心血管系統(tǒng)藥物cy

心腦血管疾病就是心臟血管和腦血管的疾病統(tǒng)稱。隨著生活水平的提高和生活節(jié)奏的改變，被稱為“富貴病”的“三高癥”（即高血壓、高血糖和高血脂），隨著年齡的增長，患病率逐漸增加。心腦血管疾病具有“發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多”

—“四高一多”的特點(diǎn)，目前，我國心腦血管疾病患者已經(jīng)超過2.7億人。第十章心血管藥物4/6/2023現(xiàn)在是1頁\一共有130頁\編輯于星期二現(xiàn)在是2頁\一共有130頁\編輯于星期二

心血管病，是由于動脈血管內(nèi)壁有脂肪、膽固醇等沉積，并伴隨著纖維組織的形成與鈣化等病變，即動脈硬化。這種病變發(fā)展至心臟冠狀動脈時則形成冠心病，包括：心絞痛、心肌梗死以及急性死亡。從正常動脈到無癥狀的動脈粥樣硬化、動脈搏管狹窄，需要十余年到幾十年的時間；但從無癥狀的動脈硬化到有癥狀的動脈硬化，如冠心病或腦中風(fēng)，只需要幾分鐘。很多病人因?yàn)楹翢o思想準(zhǔn)備，也沒有預(yù)防措施，所以死亡率很高。心臟病、高血壓、高脂血癥等都屬于心血管病。現(xiàn)在是3頁\一共有130頁\編輯于星期二心血管藥物1.抗高血壓藥物2.強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物

3.抗高血脂藥

現(xiàn)在是4頁\一共有130頁\編輯于星期二血壓指血管內(nèi)的血液對于單位面積血管壁的側(cè)壓力，即壓強(qiáng)。由于血管分動脈、靜脈和毛細(xì)血管，所以也就有動脈血壓、毛細(xì)血管壓和靜脈血壓。通常所說的血壓是指動脈血壓。當(dāng)血管擴(kuò)張時，血壓下降；血管收縮時，血壓升高。收縮壓：心室收縮時，主動脈壓急劇升高，在收縮期的中期達(dá)到最高值，這時的動脈血壓值稱為收縮壓，也稱為“高壓”。舒張壓：心室舒張時，主動脈壓下降，在心舒末期動脈血壓的最低值稱為舒張壓，也稱為“低壓”。

§10.1抗高血壓藥物(AntihypertensiveAgents)現(xiàn)在是5頁\一共有130頁\編輯于星期二

血壓的高低取決于循環(huán)血量、外周血管和心排出量，主要通過交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)?？垢哐獕核幬铮耗芙档蛣用}壓，可用于治療高血壓的藥物。

高血壓的判斷標(biāo)準(zhǔn)：高血壓是指動脈血壓升高超過正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)在是6頁\一共有130頁\編輯于星期二現(xiàn)在是7頁\一共有130頁\編輯于星期二血壓水平的定義和分類（mmHg）類別

收縮壓

舒張壓

理想血壓＜120

＜80

正常血壓＜130

＜85

正常高值130～139

85～89

1級高血壓（“輕度”）140～159

90～99

亞組：臨界高血壓140～149

90～94

2級高血壓（“中度”）160～179

100～109

3級高血壓（“重度”）＞＝180

＞＝110

單純收縮性高血壓＞＝140

＜90

亞組：臨界高血壓140～90

＜90

高血壓是腦卒死、心力衰竭、腎衰竭的主要危險因素，與冠心病和糖尿病關(guān)系密切?，F(xiàn)在是8頁\一共有130頁\編輯于星期二

高血壓的癥狀因人而異。早期可能無癥狀或癥狀不明顯，僅僅會在勞累、精神緊張、情緒波動后發(fā)生血壓升高，并在休息后恢復(fù)正常。隨著病程延長，血壓明顯的持續(xù)升高，逐漸會出現(xiàn)各種癥狀。此時被稱為緩進(jìn)型高血壓病。緩進(jìn)型高血壓病常見的臨床癥狀有頭痛、頭暈、注意力不集中、記憶力減退、肢體麻木、夜尿增多、心悸、胸悶、乏力等。部分癥狀不是由高血壓直接引起的，而是高級神經(jīng)功能失調(diào)所致。頭暈和頭痛是高血壓最多見的腦部癥狀，出現(xiàn)胸悶心悸意味著患者的心臟受到了高血壓的影響。

有不少高血壓病患者不論是在早期或已有嚴(yán)重高血壓，都無自覺癥狀，直至發(fā)生中風(fēng)或因患其他疾病測血壓時才發(fā)現(xiàn)就太晚了。所以進(jìn)行定期體格檢查以早期診斷治療高血壓對維護(hù)身體健康是必不可少的。此外，癥狀與血壓升高的水平并無一致的關(guān)系。高血壓病患者不能以癥狀的輕重來估計血壓的高低和決定降壓藥物的服用劑量?，F(xiàn)在是9頁\一共有130頁\編輯于星期二高血壓的發(fā)病情況綜合起來有以下幾點(diǎn)

（1）患病率較高

從世界各地區(qū)的發(fā)病情況看，發(fā)達(dá)國家明顯高于不發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，西方國家患病率為20%左右，我國的平均患病率為11.8%。從近兩年的流行病學(xué)調(diào)查資料看有逐年上升的趨勢。

（2）發(fā)病特點(diǎn)

從資料顯示，我國的高血壓病有以下特點(diǎn)：①腦力勞動者高于體力勞動者。②北方地區(qū)高于南方地區(qū)。③城市高于農(nóng)村。④家族史明顯，有高血壓家族史者高于無高血壓家族史者。⑤高鹽飲食者高于低鹽飲食者。⑥有煙酒嗜好者高于無煙酒嗜好者。⑦身體超重者高于正常體重者。⑧長期從事精神緊張者高于其他工作者。現(xiàn)在是10頁\一共有130頁\編輯于星期二（3）并發(fā)癥嚴(yán)重

從高血壓的表現(xiàn)看，早期往往癥狀不明顯，有的甚至沒有任何感覺。一般情況，病人僅有頭痛、頸后部發(fā)緊不適，頭暈，眠睡不好，健忘，也有的出現(xiàn)胸悶，心悸等癥狀。但當(dāng)血壓急劇升高時，出現(xiàn)劇烈頭痛，惡心嘔吐，甚至發(fā)生暈厥。隨著病情的發(fā)展，逐漸出現(xiàn)以損害幾個主要臟器為主的并發(fā)癥，如冠心病、腦動脈硬化、腦血管意外、腎動脈硬化等一系列疾病，這些都是高血壓病的晚期表現(xiàn)。

（4）預(yù)防和治療周期長

高血壓病人的治療用藥和預(yù)防措施很多，而且是一種長期的治療和預(yù)防過程?？梢哉f，一個人自患上高血壓病之后，用藥和預(yù)防將伴隨終生。從專家多年的防治經(jīng)驗(yàn)看，對原發(fā)性高血壓病患者，要長期堅持降壓治療，把血壓控制在正?；蚧菊Ｋ?，才能有效地控制和減少并發(fā)癥。對繼發(fā)性高血壓首先是治療原發(fā)病，才能較好地控制高血壓。現(xiàn)在是11頁\一共有130頁\編輯于星期二高血壓的分類原發(fā)性高血壓：病因不明90%

在各種因素影響下血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致。病因一般不明，但通過合理應(yīng)用抗高血壓藥物控制，能大幅度減少腦卒死的危險性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長高血壓患者的壽命。繼發(fā)性高血壓：5-10%

部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一?，F(xiàn)在是12頁\一共有130頁\編輯于星期二現(xiàn)在是13頁\一共有130頁\編輯于星期二抗高血壓藥的分類

血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶（ACEI）抑制劑-----卡托普利血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥-----氯沙坦擴(kuò)血管藥主要影響血容量的抗高血壓藥-----利尿藥

β受體阻斷藥-----普萘洛爾鈣拮抗藥-----硝苯地平交感神經(jīng)抑制藥現(xiàn)在是14頁\一共有130頁\編輯于星期二（一）血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceptorAntagonists)影響血管緊張素Ⅱ形成的抗高血壓藥ACEI血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑現(xiàn)在是15頁\一共有130頁\編輯于星期二現(xiàn)在是16頁\一共有130頁\編輯于星期二藥物應(yīng)用機(jī)理(10肽)(8肽)()

（1）（2）（腎臟）現(xiàn)在是17頁\一共有130頁\編輯于星期二現(xiàn)在是18頁\一共有130頁\編輯于星期二

腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素I，血管緊張素I在血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素II。血管緊張素II是一種作用極強(qiáng)的肽類血管收縮劑并能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，在高血壓病中產(chǎn)生重要的作用。腎素可以催化斷開，生成十肽的血管緊張素I(一種非活性十肽)，然后，ACE催化血管緊張素I的肽鍵斷開，生成八肽的血管緊張素Ⅱ(一種活性八肽)?，F(xiàn)在是19頁\一共有130頁\編輯于星期二

醛固酮是人體內(nèi)調(diào)節(jié)血容量的激素，通過調(diào)節(jié)腎臟對鈉離子的重吸收，維持水鹽平衡。醛固酮是調(diào)節(jié)細(xì)胞外液容量和電解質(zhì)的激素，醛固酮的分泌，是通過腎素一血管緊張素系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)細(xì)胞外液容量下降時，刺激腎小球旁細(xì)胞分泌腎素，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、醛固酮分泌增加，使腎臟重吸收鈉離子增加，進(jìn)而引起水重吸收增加，細(xì)胞外液容量增多；相反細(xì)胞外液容量增多時，通過上述相反的機(jī)制，使醛固酮分泌減少，腎重吸收鈉離子和水減少，細(xì)胞外液容量下降。血鈉降低，血鉀升高同樣刺激腎上腺皮質(zhì)，使醛固酮分泌增加?，F(xiàn)在是20頁\一共有130頁\編輯于星期二1.血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑此類藥物有三類：含巰基的ACE抑制劑——卡托普利(Captopril)

(2)含二羧基的ACE抑制劑——依那普利馬來酸鹽(EnalaprilMaleate)(3)含磷酰基的ACE抑制劑——福辛普利

(Fosinpril)現(xiàn)在是21頁\一共有130頁\編輯于星期二藥物應(yīng)用機(jī)理(10肽)(8肽)()

（1）（2）現(xiàn)在是22頁\一共有130頁\編輯于星期二替普羅肽(Teprotide，SQ20881).–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯.–可抑制ACE巴西腹蛇的蛇毒脯氨酸(Proline)現(xiàn)在是23頁\一共有130頁\編輯于星期二琥珀酰-L-脯氨酸

替普羅肽的1／500

D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸

替普羅肽的1／300

3-巰基丙酰-L-脯氨酸卡托普利

抑制血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮和血管加壓的效應(yīng)是替普羅肽的10~20倍。含巰基的ACE抑制劑——卡托普利(Captopril)現(xiàn)在是24頁\一共有130頁\編輯于星期二卡托普利(Captopril)1-(3-巰基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸(1-(3-Mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl)-L-proline)?？ㄍ衅绽淖饔锰攸c(diǎn)：

具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收,降低血容量的作用。使用后無反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量，無中樞副作用，無耐受性，停藥后也無反跳現(xiàn)象?，F(xiàn)在是25頁\一共有130頁\編輯于星期二卡托普利的理化性質(zhì)：

兩種晶形，一種不穩(wěn)定，熔點(diǎn)較低，mp.87~88℃，另一種為穩(wěn)定型，熔點(diǎn)較高，mp.105.2~105.9℃。手性中心為S,S構(gòu)型，比旋度[]25D-127.8°(C2H5OH)?？ㄍ衅绽哂兴嵝?，其羧酸的pKa=13.7，其巰基也顯示一定弱酸性，pKa=29.8。本品在25℃下可溶于水、甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶。

現(xiàn)在是26頁\一共有130頁\編輯于星期二卡托普利的體內(nèi)代謝

半胱氨酸卡托普利片口服后吸收迅速，吸收率在75%以上?？诜?5分鐘起效，1—1.5小時達(dá)血藥峰濃度。持續(xù)6—12小時。血循環(huán)中卡托普利片的25%—30%與蛋白結(jié)合。半衰期短于3小時，腎功能損害時會產(chǎn)生藥物潴留。降壓作用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá)最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等?？ㄍ衅绽?jīng)腎臟排泄，約40%—50%以原形排出，其余為代謝物，可在血液透析時被清除?？ㄍ衅绽荒芡ㄟ^血腦屏障?？ㄍ衅绽赏ㄟ^乳汁分泌，可以通過胎盤?，F(xiàn)在是27頁\一共有130頁\編輯于星期二卡托普利構(gòu)效現(xiàn)在是28頁\一共有130頁\編輯于星期二卡托普利的合成

脯氨酸衍生物含兩個S型手性碳KHSO4R,S&S,S現(xiàn)在是29頁\一共有130頁\編輯于星期二其他ACEI現(xiàn)在是30頁\一共有130頁\編輯于星期二含磷酰基的ACE抑制劑：卡托普利現(xiàn)在是31頁\一共有130頁\編輯于星期二2.血管緊張素II受體拮抗劑(AngiotensinIIReceptorAntagonists)AII受體拮抗劑分為肽類和非肽類。

肽類拮抗劑——沙拉新(Saralasin)，作用時間短，不能口服，臨床應(yīng)用大受限制。

非肽類AII受體拮抗劑——作用時間長，可長期口服，近幾年發(fā)展迅速——氯沙坦(Losartan)?，F(xiàn)在是32頁\一共有130頁\編輯于星期二藥物應(yīng)用機(jī)理(10肽)(8肽)()

（1）（2）現(xiàn)在是33頁\一共有130頁\編輯于星期二影響血管緊張素Ⅱ形成的抗高血壓藥:適用于各型高血壓（特別是高腎素型），在降壓的同時，無伴有反射性心率加快長期應(yīng)用，不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙發(fā)揮直接及間接的心臟保護(hù)作用改善高血壓患者的生活質(zhì)量，降低死亡率現(xiàn)在是34頁\一共有130頁\編輯于星期二非經(jīng)典的生物電子等排可交換基團(tuán)Thestructure1wasshownbyDuPonttoinhibitthereceptorofangiotensinII,andhadpotentialasanantihypertensivedrug（降壓藥）.However,thedrughadtobeinjectedasitshowedpoorabsorptionthroughthegutwall.ReplacingthecarboxylicacidwithatetrazoleringledtoLosartan(洛沙坦),thatwasmarketedin1994.Losartan(洛沙坦)血管緊張素受體拮抗劑現(xiàn)在是35頁\一共有130頁\編輯于星期二氯沙坦(Losartan)0現(xiàn)在是36頁\一共有130頁\編輯于星期二氯沙坦構(gòu)效現(xiàn)在是37頁\一共有130頁\編輯于星期二世界醫(yī)藥公司排名

1葛蘭素史克必成GlaxoSmithKline英國

2輝瑞Pfizer美國3默克（默沙東）Merck美國

4阿斯特拉捷利康A(chǔ)straZeneca美國

5安萬特Aventis法國

6百時美施貴寶Bristol-MyersSquibb美國

7強(qiáng)生Johnson&Johnson美國

8法瑪西亞普強(qiáng)Phamacia美國

9諾華Novartis瑞士

10禮來EliLilly美國

現(xiàn)在是38頁\一共有130頁\編輯于星期二

"me-too"藥物特指具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)。

近年來隨著對生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性藥物，這些藥物不僅在醫(yī)療效果方面，而且在醫(yī)藥市場上也取得了較大的成功，這些藥物通常被稱為原型藥物（prototypedrug）。隨之出現(xiàn)了大量的"me-too"藥物。"me-too"藥物特指具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)。這種旨在避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究。研究的要點(diǎn)是找到不受專利保護(hù)的相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這種研究有時可能得到比原“突破性”藥物活性更好或有藥代動力學(xué)特色的藥物。

相似的在新藥研發(fā)中還有mebetter，mebest，mefirst等藥物。現(xiàn)在是39頁\一共有130頁\編輯于星期二不同類別藥物現(xiàn)在是40頁\一共有130頁\編輯于星期二(二)擴(kuò)血管藥直接舒張血管藥鉀通道開放藥其他擴(kuò)血管藥現(xiàn)在是41頁\一共有130頁\編輯于星期二現(xiàn)在是42頁\一共有130頁\編輯于星期二

血管擴(kuò)張藥為不通過調(diào)節(jié)血壓的交感神經(jīng)和體液系統(tǒng)而直接松馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強(qiáng)的降壓作用，并且由于不抑制交感神經(jīng)活性，所以體位性低血壓作用不明顯。鉀通道開放劑最重要，結(jié)構(gòu)類型也較多。降壓機(jī)理：苯并肽嗪類藥物的作用靶點(diǎn)：激活A(yù)TP敏感鉀通道，使細(xì)胞膜發(fā)生超極化，降低細(xì)胞內(nèi)的鉀離子濃度，血管擴(kuò)張，血壓降低?，F(xiàn)在是43頁\一共有130頁\編輯于星期二

米諾地爾又名長壓定，其本身無藥理活性，米諾地爾在胃腸道被收吸收，在肝臟中經(jīng)轉(zhuǎn)磺酶(sulfotranaferase)代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細(xì)胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。米諾地爾口服吸收后30分鐘內(nèi)起效，2~8小時其作用達(dá)最大，持續(xù)時間2~5天。

現(xiàn)在是44頁\一共有130頁\編輯于星期二吡那地爾Pinacidil(1987年丹麥)

吡那地爾的基本結(jié)構(gòu)為三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。

其構(gòu)效關(guān)系大致如下：氰基亞胺基團(tuán)被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以4位吡啶基取代活性相應(yīng)較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對位應(yīng)有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。吡那地爾結(jié)構(gòu)有一個手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻(xiàn)卻是(-)-R構(gòu)型的對映體?，F(xiàn)在是45頁\一共有130頁\編輯于星期二苯并肽嗪類衍生物

肼屈嗪雙肼屈嗪托屈嗪布屈嗪現(xiàn)在是46頁\一共有130頁\編輯于星期二（三）主要影響血容量的抗高血壓藥也即利尿藥是基礎(chǔ)降壓藥，多與其他種類藥物合用增加療效。臨床多用于輕、中度高血壓。其中中效利尿藥是治療高血壓的一線藥?，F(xiàn)在是47頁\一共有130頁\編輯于星期二現(xiàn)在是48頁\一共有130頁\編輯于星期二藥物舉例氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)噻嗪類機(jī)理：排鈉利尿現(xiàn)在是49頁\一共有130頁\編輯于星期二氫氯噻嗪構(gòu)效現(xiàn)在是50頁\一共有130頁\編輯于星期二氫氯噻嗪合成現(xiàn)在是51頁\一共有130頁\編輯于星期二其他利尿藥噻嗪類(Thiazides)喹唑啉酮類(Quinazolinones)袢利尿藥保鉀利尿藥現(xiàn)在是52頁\一共有130頁\編輯于星期二噻嗪類(Thiazides)現(xiàn)在是53頁\一共有130頁\編輯于星期二喹唑啉酮類(Quinazolinones)現(xiàn)在是54頁\一共有130頁\編輯于星期二袢利尿藥現(xiàn)在是55頁\一共有130頁\編輯于星期二保鉀利尿藥現(xiàn)在是56頁\一共有130頁\編輯于星期二鈣是體內(nèi)重要的陽離子之一，具有多項(xiàng)生理作用，鈣是心搏動、血液凝固所必需，還參與神經(jīng)細(xì)胞興奮，遞質(zhì)釋放，肌肉收縮，腺體分泌，細(xì)胞運(yùn)動等許多生理、生化反應(yīng)。

鈣通道是一類跨膜糖蛋白，形成一種近似漏斗的親水小孔，對離子起選擇性瓣膜作用。Ca2+能通透進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其他離子通透率甚低。（四）鈣拮抗藥現(xiàn)在是57頁\一共有130頁\編輯于星期二心臟的心肌細(xì)胞外液中，鈉離子濃度比鈣離子濃度高70倍。盡管鈣離子和鈉離子的直徑幾乎相同，鈣通道會讓豐度低得多的鈣離子以驚人的速度優(yōu)先通過。鈣離子可以超過100萬個離子/每秒的速度噴涌通過細(xì)胞的這一電壓門控鈣通道。華盛頓大學(xué)副教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員NingZheng博士以及離子通道研究前驅(qū)WilliamCatterall教授2013，11，24現(xiàn)在是58頁\一共有130頁\編輯于星期二

帶正電的鈣離子，穿過細(xì)胞膜，進(jìn)入心肌細(xì)胞，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)外的鈣濃度相差較大，形成較大電位差，產(chǎn)生了刺激細(xì)胞膜收縮的生理效應(yīng)。心肌細(xì)胞收縮，又將鈣離子給泵出了細(xì)胞膜外，形成反向的電位差，心肌細(xì)胞膜在這種反向電位差的作用下，開始舒張；舒張后，細(xì)胞膜的通透性增強(qiáng)，鈣離子再次穿過細(xì)胞膜進(jìn)入心肌細(xì)胞，再次引起心肌收縮，如此往復(fù)，心臟就有節(jié)律地跳動起來?，F(xiàn)在是59頁\一共有130頁\編輯于星期二在心肌和血管壁平滑肌細(xì)胞膜上都有鈣離子通道，它控制鈣離子的出入，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加，可以引起細(xì)胞的收縮，使血管阻力增加，血壓升高。

鈣離子拮抗劑與鈣離子通道結(jié)合后，阻止了鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，從而使血管松弛，阻力減小，血壓降低。

降壓時不降低重要器官的血流量?，F(xiàn)在是60頁\一共有130頁\編輯于星期二鈣拮抗藥分類選擇性鈣通道拮抗劑（苯烷胺類、二氫吡啶類、苯并硫氮卓類）非選擇性鈣通道拮抗劑（氟桂利嗪類、普尼拉明類）現(xiàn)在是61頁\一共有130頁\編輯于星期二藥物舉例硝苯地平（心痛定）(Nifedipine)二氫吡啶類對輕、中、重度高血壓患者均有效，但對正常者則無降壓效應(yīng)?，F(xiàn)在是62頁\一共有130頁\編輯于星期二硝苯地平構(gòu)效關(guān)系現(xiàn)在是63頁\一共有130頁\編輯于星期二硝苯地平合成現(xiàn)在是64頁\一共有130頁\編輯于星期二選擇性鈣通道拮抗劑現(xiàn)在是65頁\一共有130頁\編輯于星期二非選擇性鈣通道拮抗劑現(xiàn)在是66頁\一共有130頁\編輯于星期二（五）β受體阻斷藥非選擇性β受體阻斷藥選擇性β受體阻斷藥非典型β受體阻斷藥腎上腺素能受體可分為α及β兩個類型：α型受體所引起的反應(yīng)為血管收縮、瞳孔擴(kuò)散等。β受體可激動引起心率和心肌收縮力增加，支氣管擴(kuò)張、血管舒張、內(nèi)臟平滑肌松弛，脂肪分解?，F(xiàn)在是67頁\一共有130頁\編輯于星期二現(xiàn)在是68頁\一共有130頁\編輯于星期二b受體阻斷劑治療作用：高血壓病

冠心病

心力衰竭

心律失常

主動脈夾層

心肌病

遺傳性QT延長綜合癥

左房室瓣脫垂現(xiàn)在是69頁\一共有130頁\編輯于星期二藥物舉例普萘洛爾（心得安）(Propranolol)芳氧丙醇胺類S構(gòu)型，左旋體活性強(qiáng)現(xiàn)在是70頁\一共有130頁\編輯于星期二普萘洛爾構(gòu)效現(xiàn)在是71頁\一共有130頁\編輯于星期二普萘洛爾合成現(xiàn)在是72頁\一共有130頁\編輯于星期二非選擇性β受體阻斷藥現(xiàn)在是73頁\一共有130頁\編輯于星期二選擇性β受體阻斷藥（氨酰心安）現(xiàn)在是74頁\一共有130頁\編輯于星期二非典型β受體阻斷藥現(xiàn)在是75頁\一共有130頁\編輯于星期二(六)交感神經(jīng)抑制藥主要用于中樞部位的抗高血壓藥腎上腺素受體阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥抗去甲腎上腺能神經(jīng)末稍藥現(xiàn)在是76頁\一共有130頁\編輯于星期二（1）主要用于中樞部位的抗高血壓藥選擇性α2受體激動劑機(jī)理：興奮中樞突觸后膜α2受體現(xiàn)在是77頁\一共有130頁\編輯于星期二現(xiàn)在是78頁\一共有130頁\編輯于星期二藥物舉例可樂定(Clonidine)中樞α2受體激動劑特點(diǎn)：作用強(qiáng)而快，伴有心率減慢，心輸出量減少還能抑制胃腸道的分泌和運(yùn)動，適用于兼患潰瘍病的高血壓患者現(xiàn)在是79頁\一共有130頁\編輯于星期二

鑒于發(fā)現(xiàn)鹽酸可樂定和其結(jié)構(gòu)類似物所產(chǎn)生的中樞降壓作用。發(fā)展了不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用、心動過緩和精神抑郁副作用的莫索尼定。胍那芐(Guanabenz)莫索尼定(Moxonidine)利美尼定

莫索尼定為鹽酸可樂定結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)置換為嘧啶環(huán)的衍生物。莫索尼定降壓作用可靠，療效與鹽酸可樂定相當(dāng)。利美尼定為噁唑類化合物，是咪唑經(jīng)生物電子等排置換所得。不抑制心臟收縮，不改變腎功能，副作用較小?，F(xiàn)在是80頁\一共有130頁\編輯于星期二甲基多巴（methyldopa）甲基去甲腎上腺素適用于各種形式的高血壓中風(fēng)、冠心病、氮潴留的高血壓患者。適用于腎功能不全的高血壓患者現(xiàn)在是81頁\一共有130頁\編輯于星期二（2）腎上腺素受體阻斷藥非選擇性a受體拮抗劑

選擇性a

1受體拮抗劑

a、b受體阻斷藥腎上腺素能受體可分為α及β兩個類型：α受體引起的反應(yīng)為血管收縮、瞳孔擴(kuò)散等。β受體引起的反應(yīng)為支氣管擴(kuò)張、血管擴(kuò)張等?，F(xiàn)在是82頁\一共有130頁\編輯于星期二現(xiàn)在是83頁\一共有130頁\編輯于星期二非選擇性α受體拮抗劑現(xiàn)在是84頁\一共有130頁\編輯于星期二

選擇性α1受體拮抗劑機(jī)理：選擇性地阻斷突觸后膜a1受體，使血管擴(kuò)張首次給藥可致嚴(yán)重的體位性低血壓、暈厥、心悸等，稱首劑現(xiàn)象現(xiàn)在是85頁\一共有130頁\編輯于星期二代表藥物現(xiàn)在是86頁\一共有130頁\編輯于星期二α、β受體阻斷藥

拉貝洛爾

(Labetalol)阻斷腎上腺素受體，放緩實(shí)性心律，減少外周血管阻力。特別對治療妊娠高血壓綜合癥有顯著療效?，F(xiàn)在是87頁\一共有130頁\編輯于星期二（3）神經(jīng)節(jié)阻斷藥現(xiàn)在是88頁\一共有130頁\編輯于星期二（4）抗去甲腎上腺能神經(jīng)末稍藥利血平(Reserpine)廣泛用于輕度和中度高血壓的治療，降血壓及安定藥。降壓作用起效慢，但作用持久。還可與其他降壓藥合用，用于重度與晚期或急性高血壓。當(dāng)前不推薦為一線用藥。也有用于精神病性躁狂癥狀。在催吐蘿芙木中含量最高可達(dá)1%現(xiàn)在是89頁\一共有130頁\編輯于星期二降壓靈:【別名】蘿芙木全堿；降壓靈總堿【主要成分】系蘿芙木提取的總生物堿，主要成分為利血平。【適應(yīng)癥】適用于早期高血壓?，F(xiàn)在是90頁\一共有130頁\編輯于星期二§10.2強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物(CardiacGlycosides,Antianginal,andAntiarrhythmicDrugs)

心肌收縮力嚴(yán)重受損可引起慢性心力衰竭，心臟不能把血液送至全身，無法滿足機(jī)體代謝，這種心力衰竭稱為充血性心力衰竭(Congestiveheartfailure,CHF)?！獙ふ腋阎委烠HF的藥物是世界性熱門課題。一、強(qiáng)心藥現(xiàn)在是91頁\一共有130頁\編輯于星期二1.強(qiáng)心苷類

存在于許多有毒的植物體內(nèi)，臨床上應(yīng)用的強(qiáng)心苷主要有：

紫花洋地黃強(qiáng)心苷類毛花洋地黃強(qiáng)心苷類毒毛旋花子強(qiáng)心苷類羊角拗強(qiáng)心苷類夾竹桃強(qiáng)心苷類鈴蘭強(qiáng)心苷類其中主要品種有：洋地黃毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷C(LanatosideC)、鈴蘭毒(Convallatoxin)

毒毛花苷K(β-trophanthin-K)現(xiàn)在是92頁\一共有130頁\編輯于星期二洋地黃毒苷(Digitoxin)

毛花苷C(LanatosideC)O現(xiàn)在是93頁\一共有130頁\編輯于星期二毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)

鈴蘭毒苷(Convallatoxin)現(xiàn)在是94頁\一共有130頁\編輯于星期二強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

卡烯內(nèi)酯(Cardenolide)

蟾二烯羥酸內(nèi)酯(Bufadienolide)由苷元和糖兩部分組成；環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合，B-C為反式稠合；分子的形狀是以U型為特征，分子中位于C-10和C-13的兩個甲基與3位羥基均為β-構(gòu)型；3位羥基通常與糖相連接。現(xiàn)在是95頁\一共有130頁\編輯于星期二強(qiáng)心苷的糖

β-D-葡萄糖β-D-洋地黃毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖基的作用：糖基具有強(qiáng)心作用，但它卻可以改變苷元的作用，

3位羥基上的糖越少其強(qiáng)心作用越強(qiáng)。苷元與糖基相連的鍵為α-或β-對活性無影響?，F(xiàn)在是96頁\一共有130頁\編輯于星期二2.β-受體激動劑類多巴胺

多巴酚丁胺(Dobutamine)

該類還未獲得理想的強(qiáng)心藥?，F(xiàn)在是97頁\一共有130頁\編輯于星期二異波帕胺(Ibopamine)

地諾帕明(Denopamine)多培沙明(Dopexamine)

布托巴胺(Butopamine)現(xiàn)在是98頁\一共有130頁\編輯于星期二3.磷酸二酯酶抑制劑

氨力農(nóng)(Amirinone)1978年米力農(nóng)(Milrinone)

對心臟有正性肌力作用，對血管平滑肌和支氣管平滑肌有松弛作用，對血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，減輕前后負(fù)荷，緩解充血性心力衰竭癥狀。但氨力農(nóng)僅限于洋地黃等藥物治療無效的住院患者心衰時短期治療。限制其臨床應(yīng)用的原因是副作用較多，主要為血小板下降，肝酶異常，心律失常及嚴(yán)重低血壓等?；钚裕好琢r(nóng)是氨力農(nóng)的5~10倍現(xiàn)在是99頁\一共有130頁\編輯于星期二依洛昔酮(Enoximone)

匹羅昔酮(Piroximone)

4.鈣敏化藥現(xiàn)在是100頁\一共有130頁\編輯于星期二二、抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

心律失常是心動規(guī)律和頻率異常，此時心房心室正常激活和運(yùn)動順序發(fā)生障礙。心律失常分為心動過速和心動過緩型兩種。<6060-100（75）>100現(xiàn)在是101頁\一共有130頁\編輯于星期二抗心律失常藥的分類分類典型藥物作用IA奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長動作電位時間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動作電位時間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長心肌動脈電位時程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內(nèi)流現(xiàn)在是102頁\一共有130頁\編輯于星期二①IA類抗心律失常藥物

奎尼丁(Quinidine)（異奎寧）治療陣發(fā)性心動過速、心房顫動和早搏的藥物化學(xué)名為(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇(9S)-6’-Methoxycinchonan-9-ol)。

奎尼丁分子中有兩個氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強(qiáng)。可制成各種鹽類應(yīng)用，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等?，F(xiàn)在是103頁\一共有130頁\編輯于星期二

雙氫奎尼丁

（抗瘧藥）金雞納樹現(xiàn)在是104頁\一共有130頁\編輯于星期二4-氨基-N-[2-(二乙胺)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamidemonohydrochloride。普魯卡因胺(Procainamide)

普魯卡因胺源于發(fā)現(xiàn)局麻藥物普魯卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普魯卡因的中樞毒性、作用時間短以及由于在體內(nèi)迅速的水解和酶解不能口服的缺點(diǎn)，限制其在此方面的臨床價值。將酯基以其電子等排體酰胺基置換得到了普魯卡因胺。它對血漿的酯酶和化學(xué)水解都比較穩(wěn)定，因此可以口服，生物利用度可達(dá)70~80%。

普魯卡因胺用于治療陣發(fā)性心動過速、頻發(fā)早搏，心房顫動和心房撲動、快速型室性和房性心律失常。

現(xiàn)在是105頁\一共有130頁\編輯于星期二②

IB類抗心律失常藥物

利多卡因(Lidocaine)美西律(Meixletine)妥卡(Tocainide)苯妥英(Phenytoin)

現(xiàn)在是106頁\一共有130頁\編輯于星期二③

IC類抗心律失常藥物

醋酸氟卡尼(FlecainideAcetate)

(±)N-(2-哌啶基甲基)2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺(±)-N-(2-piperidinylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)

氟卡尼有兩種光學(xué)異構(gòu)體，R型為左旋[a]26D-3.30°(甲醇)，mp.102~104℃;S型為右旋[a]26D+3.4°(甲醇)，mp.104~105℃?，F(xiàn)在是107頁\一共有130頁\編輯于星期二普羅帕酮(Propafenone)1-[2-[2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮1-[2-[2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-phenyl-1-propanone

口服吸收完全，肝內(nèi)迅速代謝，代謝產(chǎn)物為5-羥基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普羅帕酮臨床上用于室性或室上性異位搏動和心動過速，預(yù)激綜合癥等。

現(xiàn)在是108頁\一共有130頁\編輯于星期二普羅帕酮的合成

現(xiàn)在是109頁\一共有130頁\編輯于星期二④鉀通道阻斷劑(Ⅲ類藥物)鹽酸胺碘酮(AmiodaroneHydrochloride)(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽((2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-(2-(diethylamino)ethoxy)-3,5diiodophenyl]methanonehydro-chloride)。主要作用是延長房室結(jié)、心房肌和心室肌的動作電位時間和有效不應(yīng)期。胺碘酮還有抗顫動作用。對其它抗心律失常藥無效的頑固性陣發(fā)性心動過速常能奏效。

現(xiàn)在是110頁\一共有130頁\編輯于星期二胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用

現(xiàn)在是111頁\一共有130頁\編輯于星期二凱林（具有解痙和擴(kuò)冠作用）腎絞痛（松弛患者輸尿管平滑?。┬慕g痛（選擇性作用于冠狀動脈）胺碘酮硝苯地平阿密芹現(xiàn)在是112頁\一共有130頁\編輯于星期二三、抗心絞痛藥物(AntianginalDrugs)

心絞痛原因多為冠狀動脈硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。其病理生理基礎(chǔ)為氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等均可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作。治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧?？剐慕g痛藥物分類：硝酸酯及亞硝酸酯類；鈣拮抗劑

β-受體阻斷劑其他類型的抗心絞痛藥物現(xiàn)在是113頁\一共有130頁\編輯于星期二心絞痛根本的預(yù)防措施是要控制引發(fā)冠心病的危險因素，如血壓，血脂，血糖，吸煙等等，這就要對患者進(jìn)行長期的綜合教育和管理，使患者明白心臟康復(fù)的重要性達(dá)到心臟康復(fù)的目的。

心臟康復(fù)的目標(biāo)是使患者恢復(fù)到最佳生理、心理和職業(yè)狀態(tài)，防止冠心病或有高度易患因素的患者動脈粥樣硬化的進(jìn)展，并且減少冠心病猝死或再梗塞的危險性，緩解心絞痛。心臟康復(fù)的最終目的是盡量延長患者的壽命，并恢復(fù)患者的活動和工作能力。心絞痛的預(yù)防，主要從以下3方面進(jìn)行：1.從根本上預(yù)防：也就是控制血壓、血脂、血糖等風(fēng)險因素，戒煙、戒酒，保護(hù)受損的血管內(nèi)皮進(jìn)一步受損。2.從發(fā)作機(jī)制上預(yù)防：心絞痛患者要常規(guī)服用阿司匹林，它對血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，同時還要服用他汀類降脂藥，防止脂質(zhì)的繼續(xù)沉積和穩(wěn)定斑塊。3.常規(guī)服藥預(yù)防：也就是冠心病預(yù)防的ABCDE，包括A就是應(yīng)用阿司匹林和抗心絞痛治療；B為控制血壓和應(yīng)用β受體阻滯劑；C是控制膽固醇和戒煙；D是控制飲食和治療糖尿病；E是運(yùn)動鍛煉和宣傳教育。因此，在專業(yè)指導(dǎo)下，通過規(guī)范的院后管理，指導(dǎo)院外患者的用藥及生活方式，進(jìn)而控制血壓、血脂、血糖等風(fēng)險因素，從而降低心絞痛發(fā)病的幾率，就顯得十分重要?，F(xiàn)在是114頁\一共有130頁\編輯于星期二硝酸甘油亞硝酸異戊酯丁四硝酯硝酸異山梨酯戊四硝酯本類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯。1.硝酸酯和亞硝酸酯類現(xiàn)在是115頁\一共有130頁\編輯于星期二阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾（－）是瑞典化學(xué)家、工程師、發(fā)明家、軍工裝備制造商和炸藥的發(fā)明者。他曾擁有Bofors軍工廠，主要生產(chǎn)軍火；還曾擁有一座鋼鐵廠。在他的遺囑中，他利用他的巨大財富創(chuàng)立了諾貝爾獎，各種諾貝爾獎項(xiàng)均以他的名字命名。人造元素锘（Nobelium）就是以諾貝爾命名的?，F(xiàn)在是116頁\一共有130頁\編輯于星期二硝酸甘油亞硝酸異戊酯丁四硝酯硝酸異山梨酯戊四硝酯本類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯。1.硝酸酯和亞硝酸酯類現(xiàn)在是117頁\一共有130頁\編輯于星期二硝酸酯類藥物的起效時間、最大有效時間和作用時程的關(guān)系藥物起效時間(min)最大有效時間(min)作用時程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330

此類口服吸收較好，經(jīng)肝臟首過效應(yīng)后大部分已被代謝，因此血藥濃度極低。其藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)是吸收快，起效快?，F(xiàn)在是118頁\一共有130頁\編輯于星期二硝酸異山梨酯(IsosorbideDinitrate)1,4:3,6-二脫水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol2,5-dinitrate又名硝異梨醇，消心痛。硝酸異山梨酯的合成現(xiàn)在是119頁\一共有130頁\編輯于星期二5-單硝酸異山梨醇酯的合成

現(xiàn)在是120頁\一共有130頁\編輯于星期二2.鈣拮抗劑(Calciumantagonist,Ca-A)

鈣離子是心肌和平滑肌興奮-收縮的關(guān)鍵物質(zhì)。

鈣拮抗劑抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，是心肌和平滑肌內(nèi)缺乏足夠的鈣離子，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少；同時血管松弛，外周血管阻力降低，血壓下降，減少心肌的作功和耗氧量。

鈣拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可主要分為三類：

(1)二氫吡啶類(Dihydropyridines,DHP)；

(2)芳烷基胺類(Aralkyiam