第四篇-第十六章-肝性腦病

第四篇消化系統(tǒng)疾病

第十六章肝性腦?。℉epaticEncephalopathy）學(xué)時數(shù)：2學(xué)時講授目的和要求1.掌握肝性腦病的臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷和治療原則2.熟悉肝性腦病的病因、實驗室檢查3.了解肝性腦病的發(fā)病機制（氨中毒、氨、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用、假神經(jīng)遞質(zhì)及氨基酸不平衡學(xué)說等）講授主要內(nèi)容定義病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療定義肝性腦病（hepaticencephalopathyHE）：是嚴(yán)重肝病或門-體分流引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是輕者可僅有輕微的智力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)意識障礙、行為失常和昏迷,過去又稱肝性昏迷（hepaticcoma）。病因和發(fā)病機制各型肝硬化門體分流手術(shù)暴發(fā)性肝衰竭：重癥病毒性肝炎中毒性肝炎藥物性肝病原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌妊娠期急性脂肪肝嚴(yán)重膽系感染

病因誘

因藥物抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧苯二氮卓麻醉劑酒精增加氨的產(chǎn)生、吸收及進入大腦蛋白食物攝入過多消化道出血感染便秘低鉀導(dǎo)致代謝性堿中毒低血容量導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥，使血氨升高利尿、腹瀉、嘔吐、出血大量放腹水門體分流腸原性氨進入體循環(huán)手術(shù)或自然分流血管阻塞腸原性氨進入體循環(huán)門靜脈血栓肝靜脈血栓原發(fā)性肝癌肝臟對氨的代謝能力明顯減退病理生理基礎(chǔ)：肝細胞功能衰竭和門體分流存在（一）神經(jīng)毒素氨中毒學(xué)說氨是促發(fā)HE最主要的神經(jīng)毒素。（二）神經(jīng)遞質(zhì)的變化-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）復(fù)合體學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說色氨酸胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用氨基酸代謝不平衡學(xué)說發(fā)病機制氨中毒學(xué)說一、氨的形成和代謝1、氨的形成胃腸道：①谷氨酰胺在腸上皮細胞代謝后產(chǎn)生，②血循環(huán)彌散至胃腸道尿素經(jīng)尿素酶分解（正常每日4g)，③食物中的蛋白質(zhì)被細菌的氨基酸氧化酶分解腸腔內(nèi)PH>6時，NH3→血

PH<6時，NH3→腸腎臟：腎小管上皮細胞、谷胺酰胺酶分解谷胺酰胺為氨骨骼肌和心肌NH4NH3H+OH－+2、氨的清除肝臟：鳥氨酸代謝環(huán)形成尿素腦、肝、腎：-酮戊二酸+NH3→谷氨酸谷氨酸+NH3→谷氨酰胺腎臟排氨：排尿素、排酸的同時也以NH4+形式大量排氨肺：血氨過高時，肺部呼出少量

肝臟內(nèi)尿素的合成：機體主要清除形式鳥氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2NH3尿素鳥氨酸循環(huán)二、肝性腦病時血氨增加的原因生成過多清除減少：肝功能衰竭時清除能力降低門體分流氨繞過肝臟進入體循環(huán)相關(guān)誘因?qū)ρ钡挠绊憯z入過多的含氮食物低鉀性堿中毒：促使NH3透過血腦屏障低血容量與缺氧：致腎前性氮質(zhì)血癥，血氨增高，降低腦對氨毒的耐受性消化道出血：腸腔內(nèi)血液分解成氨便秘：有利于毒性產(chǎn)物吸收感染：增加組織分解產(chǎn)氨，加重氮質(zhì)血癥，缺氧和高熱增加氨的毒性。肝病患者腸道細菌生長活躍、產(chǎn)氨增多低血糖：腦內(nèi)去氨活性降低、氨毒性增加其他：鎮(zhèn)靜、催眠藥抑制大腦呼吸中樞造成缺氧。麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎的負擔(dān)三、氨對中樞神經(jīng)的毒性作用干擾腦細胞三羧酸循環(huán)，使大腦細胞的能量供應(yīng)不足。增加了腦對中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的攝取，這些物質(zhì)對腦功能有抑制作用。NH3+-酮戊二酸→谷氨酸、谷氨酸+NH3谷胺酰胺合成酶谷胺酰胺，消耗大量ATP、-酮戊二酸，生成大量谷胺酰胺。谷胺酰胺可導(dǎo)致星形細胞腫脹、神經(jīng)元細胞腫脹。-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中重要的中間產(chǎn)物，缺少則腦細胞能量供應(yīng)不足谷氨酸是大腦重要的興奮性神經(jīng)介質(zhì)。氨還直接干擾神經(jīng)的電活動而影響大腦的功能-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)復(fù)合體學(xué)說GABA/BZ復(fù)合體GABA受體BZ受體巴比妥類受體氯離子進入突觸后神經(jīng)元神經(jīng)傳導(dǎo)抑制胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用肝臭長鏈脂肪蛋氨酸意識障礙肝性腦病細菌甲基硫醇三甲基亞砜短鏈脂肪酸胺細菌假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說興奮性神經(jīng)遞質(zhì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸-羥酪胺、苯乙醇胺酪氨酸、苯丙氨酸

酪胺苯乙胺-羥化酶脫氫酶氨基酸代謝不平衡學(xué)說芳香族氨基酸（AAA）：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支鏈氨基酸（BCAA）：纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸BCAA/AAA：正常>3HE<1胰島素↑→肌肉分解BCAA↑BCAA與AAA競爭通過血腦屏障，AAA↑→腦內(nèi)5-HT↑→大腦抑制氨基酸失衡的機制

肝胰島素↑胰高血糖素↑組織攝取、利用BCAA↑肌肉、肝蛋白分解↑AAA↑糖異生↓血氨↑滅活↓

氨基酸失衡引起腦病的機制

苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa***色氨酸與腦病腦內(nèi)色氨酸機制（1）色aa分解（2）白蛋白游離型色氨酸的后果(1)5-HT生成↑

(2)干擾正常遞質(zhì)色氨酸代謝色氨酸血色氨酸結(jié)合型（+白蛋白）游離型腦5-HTP5-HT5HIAA吲哚腸菌

病理

急性肝功能衰竭所致的肝性腦病患者的腦部常無明顯的解剖異常，但大多有水腫，可能是本癥的繼發(fā)性改變。慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)大腦和小腦灰質(zhì)以及皮質(zhì)下組織的原漿性星形細胞肥大和增多，形成2型Alzheimer星形細胞，病程較長者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有片狀壞死，甚至小腦和基底部也可累及。臨床表現(xiàn)

發(fā)生在嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體分流的基礎(chǔ)上，臨床上主要表現(xiàn)為高級神經(jīng)中樞的功能紊亂（如性格改變、智力下降、行為失常、意識障礙等）以及運動和反射異常（如撲翼樣震顫、肌陣攣、反射亢進和病理反射）HE的臨床分期根據(jù)意識障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)及腦電圖改變，分五期

0期（潛伏期）又稱輕微肝性腦病，無行為、性格的異常，無神經(jīng)系統(tǒng)病理征，腦電圖正常，只在心理測試或智力測試時有輕微異常。HE的臨床分期I期（前驅(qū)期）：輕度性格改變和行為失常，撲翼樣震顫，EGG多數(shù)正常II（昏迷前期）：嗜睡、行為失常（衣冠不整或隨地大小便）為主，定向力和理解力均減退，對時、地、人的概念混亂，不能完成簡單的計算和智力構(gòu)圖，言語不清、書寫障礙。多有睡眠倒錯，精神癥狀。此期有明顯的神經(jīng)體征。腱反射亢進、肌張力增高、錐體束征陽性，撲翼樣震顫存在，EGG有特征性改變III期（昏睡期）：昏睡和精神錯亂為主，大部份時間呈昏睡狀態(tài)，但可喚醒。肌張力增高、四肢被動運動常有抵抗力。錐體束征陽性，撲翼樣震顫存在，EGG異常IV期（昏迷期）：神志完全喪失-昏迷，不能喚醒。撲翼樣震顫無法引出，淺昏迷：腱反射亢進、肌張力增高。深昏迷各種反射消失，肌張力降低。EGG明顯異常以上各期的分界不很清楚，前后期臨床表現(xiàn)可有重疊HE的臨床分期臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變精神錯亂行為異常昏睡昏迷急性肝性腦病-急性肝功能衰竭表現(xiàn)慢性肝性腦病-肝硬化或門體分流原發(fā)肝病表現(xiàn)HE的臨床分類急性HE：見于急性肝功能衰竭，明顯肝功能受損，誘因不明顯，無門體分流，有腦水腫，顱內(nèi)壓↑。起病數(shù)日即昏迷甚至死亡，可無前驅(qū)癥狀慢性HE：門體分流性肝性腦病，由于門體分流和慢性肝功衰所致。常見于門體分流手術(shù)后、TIPS。以慢性反復(fù)發(fā)作性木僵和昏迷為突出表現(xiàn)，常有誘因亞臨床型HE：不同程度的肝功能受損、需神經(jīng)心理測試血生化檢查血氨：慢性HE多↑，急性多正常血漿氨基酸：正常人血中支鏈氨基酸與芳香氨基酸的比值大于3，門-體分流性腦病病人的這一比值小于1。肝功能腦電圖檢查

節(jié)律變慢，4～7次/秒的波或三相波，也有1～3次/秒的波，所有代謝性腦病均可出現(xiàn)類似變化，對0期、1期肝性腦病的診斷價值較少，對肝性腦病的預(yù)后判斷有一定價值。誘發(fā)電位是大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下層接受到由各種感覺器官受刺激的信息后所產(chǎn)生的電位。根據(jù)刺激的不同，可分為視覺誘發(fā)電位(VEP)、聽覺誘發(fā)電位電位(AEP)和軀體感覺誘發(fā)電位(SEP)。誘發(fā)電位檢查可用于輕微肝性腦病的診斷和研究。目前研究指出VEP、AEP檢查在不同人、不同時期變化太大，缺乏特異性和敏感性，不如簡單的心理智能測驗，但SEP診斷輕微肝性腦病價值較大。心理智能測驗心理智能測驗心理智能測驗用來篩選輕微肝性腦病。常規(guī)使用的是數(shù)字連接試驗和符號數(shù)字試驗，木塊圖試驗聯(lián)合應(yīng)用。臨界視覺閃爍頻率臨界視覺閃爍頻率檢測(criticalfricker-fusionfrequency)

：視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞病變可作為肝性腦病時大腦星形膠質(zhì)細胞病變的標(biāo)志，用于檢測輕微肝性腦病。影像學(xué)檢查CT或MRI檢查：急性者可發(fā)現(xiàn)腦水腫；慢性者可有腦萎縮磁共振波譜分析：測定慢性肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)膽堿、谷氨酰胺、肌酸等含量變化的方法。輕微肝性腦病、肝性腦病甚至一般的肝硬化患者可有某種程度的改變。診斷和鑒別診斷主要診斷依據(jù)嚴(yán)重肝病和/或廣泛門體分流精神錯亂、昏睡或昏迷可引出撲翼樣震顫肝性腦病的誘因明顯的肝功能損害或血氨增高典型的腦電圖改變有重要參考價值。心理智能測驗、誘發(fā)電位、及臨界視覺閃爍頻率檢測異常頭部CT或MRI排除腦血管意外及顱內(nèi)腫瘤等疾病。鑒別診斷：與精神病和其他可引起昏迷的疾病相鑒別。治療一、消除誘因慎用鎮(zhèn)靜藥及損傷肝功能藥：禁用麻醉、鎮(zhèn)痛、催眠、鎮(zhèn)靜類藥物，必要時可用東莨菪堿、異丙嗪預(yù)防和控制感染止血和清除胃腸道積血糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)其他：防止便秘二、減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成和吸收飲食：開始數(shù)日禁食蛋白質(zhì)，以碳水化合物為主，加用必需氨基酸。神清后逐步增加蛋白質(zhì)至40～60g/d，以植物蛋白最好灌腸或?qū)a：清除腸內(nèi)積食、積血生理鹽水或弱酸性溶液灌腸

33%硫酸鎂30～60ml導(dǎo)瀉乳果糖灌腸：首選抑制細菌生長：抗生素應(yīng)用新霉素（2-8g/d)、甲硝唑(0.8g/d)、利福昔明(1.2g/d)。乳果糖或乳梨醇口服：乳果糖30～60g/d，分3次；乳梨醇30-40g三、促進體內(nèi)氨的代謝降氨藥物：谷氨酸鉀、谷氨酸鈉鹽酸精氨酸：10～20gL-鳥氨酸L-天冬氨酸：20g/d鳥氨酸-α-酮戊二酸四、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)GABA/BZ復(fù)合體受體拮抗藥：荷包牡丹堿氟馬西平