完整版鎮(zhèn)痛藥教案

（完整word鎮(zhèn)痛藥【目的要求】.掌握嗎啡、哌替定的藥理作用，用途及不良反應(yīng)。.掌握噴他佐辛的作用特點(diǎn)及臨床用途。熟悉其他鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用。.理解阿片受體拮抗藥的臨床意義。.了解阿片受體分型及意義。【講授重點(diǎn)】.嗎啡的作用及原理，阿片受體分型及意義，臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，中毒搶救及禁忌證。.人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、噴他佐辛。的作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及成癮性。.曲馬朵、布桂嗪、二氫埃托啡、布托啡諾的特點(diǎn)及應(yīng)用。.阿片受體拮抗藥：納洛酮、納屈酮的作用?！局v授難點(diǎn)】.阿片受體分型及意義，嗎啡的作用、原理，臨床應(yīng)用。(完整word.嗎啡成癮性原理及治療。.人工合成鎮(zhèn)痛藥的作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及成癮性。4啊片受體拮抗藥：納洛酮、納屈酮的作用教材】藥理學(xué)周宏瀕主編藥理學(xué)金有豫主編心血管藥理學(xué)陳修、陳維洲曾貴云主編【教案】鎮(zhèn)痛藥(analgesics)鎮(zhèn)痛藥定義：是一類選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位，能消除或減輕疼痛的藥物。（完整wordInthecentralnervoussystemtherearep,8andKopioidreceptors.Mostoftheactionsofnarcoticanalgesicsaremediatedbytheopioidpreceptor.Someactionsaremediatedthroughthe8andkreceptors.Morphinehasactionsinmanysystems,suchasCNS,eye,respiratory,cardiovascular,gastrointestinalandgenitourinarysystem.Theseactionsaresometimesusedfortherapeuticpurposesandsometimesconsideredassideeffects.Codeineisusedforsuppressingofcoughandpain.Itismuchlesspotentthanmorphine.Heroinismorelipidsolublethanmorphine,and,therefore,crossestheblood-brainbarrierrapidly,whereitishydrolyzedintomorphineinthebrain;thusitisapredrug.Fentanylis80timesmorepotentthanmorphinebuthasashortdurationofaction.Itisusedbyanesthesiologists.Methadoneisahighlyeffectiveanalgesicafteroraladministrationandhasamuchlongerdurationofactionthanmorphine.（完整wordOpiateshavetherapeuticrolesinpainrelief,andtheyhaveantitussiveandantidiarrhealactivity.Opiatesareimportantaddictivedrugs.疼痛分類快痛（劇痛）：尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時(shí)立即發(fā)生，刺激消除后立即消失。慢痛（鈍痛）：定位不明確的“燒灼痛"，發(fā)生較慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。鎮(zhèn)痛藥一主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)。選擇性的消除或緩解痛覺(jué)，減輕由疼痛引起的緊張、焦慮等情緒。不影響意識(shí)。解熱鎮(zhèn)痛藥一抑制體內(nèi)前列腺素的生物合成，鎮(zhèn)痛作用較弱，同時(shí)兼有解熱、抗炎作用。來(lái)源及構(gòu)效關(guān)系根據(jù)來(lái)源及構(gòu)效關(guān)系分類:（完整word阿片一一罌粟漿汁的干燥物人工合成——哌替啶、美沙酮阿片（opium）:罌粟Papaversomniferum用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉、抗焦慮和催眠。1806年，首次提純嗎啡。阿片生物堿分類：菲類：?jiǎn)岱群涂纱?，是主要?zhèn)痛成分。異喹琳類：罌粟堿，無(wú)鎮(zhèn)痛作用，有松弛平滑肌、舒張血管的作用嗎啡的基本的化學(xué)結(jié)構(gòu)嗎啡（morphine）A、B、C環(huán)構(gòu)成基本骨架，-N-甲基哌啶環(huán)與環(huán)B稠合,（完整word環(huán)A上的酚羥基被甲基取代，成為可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成為拮抗藥-納絡(luò)酮體內(nèi)過(guò)程口服給藥，首關(guān)消除大，生物利用度低，皮下和肌肉注射吸收較好。肝臟代謝：主要代謝物嗎啡-6-葡萄糖苷酸的生物活性比嗎啡強(qiáng)?？赏ㄟ^(guò)胎盤屏障，血腦屏障通過(guò)率較低經(jīng)腎臟、乳汁及膽汁排出。藥理作用.中樞作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快抑制呼吸其他：縮瞳、鎮(zhèn)咳、嘔吐等(完整word.外周作用消化系統(tǒng)心血管系統(tǒng)其他免疫作用作用機(jī)制阿片受體分布廣泛，與情緒和精神活動(dòng)有關(guān)的邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核阿片受體密度最高。與痛覺(jué)的整合和感受有關(guān)的丘腦內(nèi)側(cè)、腦室和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體密度高。鎮(zhèn)痛作用與(J、b、K3種阿片受體有關(guān).阿片受體激動(dòng)劑：?jiǎn)岱?morphine)(完整word阿片樣物質(zhì)與受體結(jié)合，抑制腺苷酸環(huán)化酶，神經(jīng)末梢遞質(zhì)釋放減少(如P物質(zhì)) 阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳遞 鎮(zhèn)痛等效應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛皮下注射5-10mg顯著減輕疼痛，作用持續(xù)6小時(shí)。用于各種疼痛。對(duì)慢性鈍痛＞急性銳痛。作用強(qiáng)，選擇性高。作用在腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和脊髓膠質(zhì)區(qū)的阿片受體意識(shí)清楚。有鎮(zhèn)靜和欣快癥狀(2)鎮(zhèn)靜和欣快—激動(dòng)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體消除疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼，提高對(duì)疼痛的耐受力。出現(xiàn)嗜睡、精神朦朧、理智障礙等。安靜時(shí)易誘導(dǎo)入睡，但易喚醒。（完整word（3）抑制呼吸降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞。治療量：呼吸頻率減慢，潮氣量降低，通氣量減少。急性中毒：呼吸頻率可降至3?4次/分?？捎弥袠信d奮劑拮抗。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。（4）鎮(zhèn)咳：作用延腦孤束核的阿片受體一抑制咳嗽中樞（5）其他：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)一縮瞳針尖樣瞳孔（中毒表現(xiàn)）（6）興奮腦干催吐化學(xué)感受區(qū)一惡心、嘔吐(完整word(7)抑制促性腺釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)釋放激素的釋放。抑制抗利尿激素釋放。外周作用(1)消化系統(tǒng)：A.便秘延緩腸內(nèi)容物通過(guò)胃竇張力增加一一胃排空速度減慢小腸靜息張力增加——推進(jìn)性蠕動(dòng)減慢結(jié)腸張力增加一一推進(jìn)性蠕動(dòng)減慢或消失中樞抑制一便意遲鈍B.抑制膽汁、胰液和腸液的分泌。C.興奮膽道Oddi括約肌(完整word膽道和膽囊內(nèi)壓增加一一膽絞痛(2)心血管系統(tǒng)A4本位性低血壓擴(kuò)張血管，外周阻力I，抑制壓力感受器反射促進(jìn)組胺釋放B.抑制呼吸：CO2積蓄一腦血管擴(kuò)張一顱內(nèi)壓增高。(3)其他A.排尿困難、尿潴留輸尿管張力和收縮幅度T（完整word抑制膀胱排空反射膀胱外括約肌張力和膀胱容積TB.哮喘：支氣管平滑肌興奮性TC.降低分娩子宮張力一產(chǎn)程延長(zhǎng)免疫系統(tǒng)。免疫抑制一次給藥后早期出現(xiàn)短暫的IL-1、IL-2、TNF-a、TNFR和IL-10增加，隨后出現(xiàn)持久下降，直到給藥后48小時(shí)才恢復(fù)。抑制NK細(xì)胞活性、抑制刀豆素A刺激T細(xì)胞增殖、抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能。臨床應(yīng)用L鎮(zhèn)痛（完整word用于各種原因的疼痛，特別是對(duì)其他鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的疼痛。膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品。心肌梗死性心前區(qū)劇痛一鎮(zhèn)靜和擴(kuò)血管心源性哮喘輔助治療.心源性哮喘急性左心衰竭引起肺水腫，導(dǎo)致呼吸困難。需強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等綜合治療。應(yīng)用嗎啡：鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼抑制中樞對(duì)CO2敏感性 呼吸由淺快變深慢擴(kuò)血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)荷.止咳止咳作用強(qiáng)大，但因成癮性強(qiáng)，一般不用。（完整word.止瀉使推進(jìn)性胃腸蠕動(dòng)減慢用于嚴(yán)重單純性腹瀉，對(duì)急、慢性腹瀉均有效。不良反應(yīng)治療量一惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難、膽絞痛、體位性低血壓和免疫抑制等。連續(xù)多次給藥機(jī)體易產(chǎn)生耐受性和成癮性。耐受性：藥物反復(fù)使用后，機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)強(qiáng)度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時(shí)間縮短?？赡茉颍?.受體下調(diào)2.受體磷酸化3.受體下陷4.G蛋白脫偶聯(lián)（完整word.激活腺苷酸環(huán)化酶上調(diào).孤啡肽生成增加 對(duì)抗阿片類藥物作用。成癮性：表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至意識(shí)喪失，病人精神出現(xiàn)變態(tài)，有明顯強(qiáng)迫性覓藥行為等。戒斷癥狀：停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等，造成很大痛苦。成癮的治療：替代療法美沙酮或二氫埃托啡單獨(dú)或聯(lián)合治療，6-7天可基本脫癮。聯(lián)合應(yīng)用，治療期間情緒穩(wěn)定，不出現(xiàn)戒斷癥狀，且不易出現(xiàn)美沙酮或二氫埃托啡的依賴性。急性中毒原因：用量過(guò)大。（完整word表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至呼吸麻痹。搶救：人工呼吸，給氧。呼吸抑制一用納洛酮治療禁忌證：禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛，支氣管哮喘及肺心病患者，顱高壓患者?？纱颍谆鶈岱龋w內(nèi)過(guò)程：口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率70%。脂溶性高。肝臟代謝，10%脫甲基成嗎啡，鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4。無(wú)明顯鎮(zhèn)靜作用?？纱颍河糜谥袠行枣?zhèn)咳和中度疼痛鎮(zhèn)痛。(完整word哌替啶(pethidine)，度;令丁(dolantin)體內(nèi)過(guò)程口服生物利用度40-60%，一般注射給藥。血漿蛋白結(jié)合率40%，半衰期3小時(shí)。經(jīng)肝代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明顯中樞興奮作用。藥理作用.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛效力約為嗎啡的1/7—1/10。成癮較慢，戒斷癥狀持續(xù)時(shí)間較短。(2)消除緊張、焦慮、煩躁不安等反應(yīng)。⑶抑制呼吸：較弱。降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性。(4)興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)一惡心嘔吐⑸增加前庭器官的敏感性一眩暈(完整word.平滑肌(1)提高胃腸道平滑肌、括約肌張力，減少推進(jìn)性蠕動(dòng)。因作用時(shí)間短一不引起便秘(2)引起膽道括約肌痙攣，作用弱于嗎啡⑶大劑量收縮支氣管平滑肌.心血管系統(tǒng)(1)體位性低血壓擴(kuò)張血管，外周阻力I，抑制壓力感受器反射促進(jìn)組胺釋放(2)抑制呼吸一一CO2積蓄一一腦血管擴(kuò)張 顱內(nèi)壓增高。臨床應(yīng)用L鎮(zhèn)痛對(duì)各種疼痛有效。（完整word絞痛患者需合用解痙藥（阿托品）鎮(zhèn)痛作用、成癮性弱于嗎啡能通過(guò)胎盤。產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2-4小時(shí)內(nèi)不宜使用。.麻醉前給藥及人工冬眠鎮(zhèn)靜，消除術(shù)前緊張，減少麻醉藥用量。與氯丙嗪、異丙嗪合用一冬眠合劑.心源性哮喘鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼抑制中樞對(duì)CO2敏感性 呼吸由淺快變深慢擴(kuò)血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)荷不良反應(yīng)惡心、嘔吐、眩暈、心悸、體位性低血壓等。大劑量可明顯抑制呼吸。偶可致震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)甚至驚厥。(完整word久用可成癮禁忌證禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛，支氣管哮喘及肺心病患者，顱腦外傷和顱高壓患者。藥物相互作用曾用單胺氧化酶抑制劑病人，用哌替啶可致嚴(yán)重呼吸抑制、中樞興奮、譫妄、高熱和驚厥。氯丙嗪和三環(huán)類抗抑郁藥可增強(qiáng)本藥的呼吸抑制作用。美沙酮(methadone)鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)。口服生物利用度92%，血漿蛋白結(jié)合率90%，半衰期15-40小時(shí)。反復(fù)使用有一定蓄積性。（完整word鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、胃腸和膽道壓力影響與嗎啡相似。欣快癥狀弱于嗎啡，成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕。臨床用于各種劇痛，及嗎啡和海洛因的脫毒治療。噴他佐辛（pentazocine,鎮(zhèn)痛新）為k受體激動(dòng)劑和p受體阻斷劑。用于各種慢性劇痛，為非限制性鎮(zhèn)痛藥。體內(nèi)過(guò)程：口服給藥吸收良好。口服首過(guò)消除顯著，半衰期4-5小時(shí)。肌注0.25-1小時(shí)達(dá)峰值。（完整word肝代腎排，代謝速率個(gè)體差異較大 鎮(zhèn)痛效果個(gè)體差異明顯。藥理作用：噴他佐辛鎮(zhèn)痛的效價(jià)強(qiáng)度為嗎啡的1/3，呼吸抑制的效價(jià)強(qiáng)度為嗎啡的1/2，且抑制程度不隨劑量增加而增強(qiáng)。大劑量60-90mg，可產(chǎn)生煩躁、焦慮、幻覺(jué)等精神癥狀，大劑量納洛酮可對(duì)抗。心血管系統(tǒng)作用不同于嗎啡。大劑量或靜脈給藥使心率加快，血壓升高。冠心病患者靜脈注射，升高平均動(dòng)脈壓、左室舒張末壓，使心臟做功量增加。提高血漿中去甲腎上腺素水平。拮抗M受體——成癮性小。（完整word不良反應(yīng)鎮(zhèn)靜、眩暈、惡心、出汗。大劑量可引起呼吸抑制、血壓升高、心率增快，還可引起焦慮、幻覺(jué)等。納洛酮可對(duì)抗其呼吸抑制的毒性。芬太尼（fentanyl）激動(dòng)M受體，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的80倍，15分鐘起效，維持2小時(shí)?？僧a(chǎn)生欣快、呼吸抑制和成癮性，大劑量產(chǎn)生肌肉僵直（納洛酮對(duì)抗）。用于各種疼痛。與氟哌利多合用，有安定鎮(zhèn)痛作用。用于幫助完成一些小手術(shù)或醫(yī)療檢查，如燒傷換藥、內(nèi)窺鏡檢查等。靜脈注射過(guò)速易呼吸抑制。（完整word禁用于支氣管哮喘、顱腦腫瘤或顱腦外傷引起昏迷的患者及二歲以下小兒。二氫埃托啡（dihydroetorphine）我國(guó)生產(chǎn)的強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡。用量小，鎮(zhèn)痛作用短暫（2小時(shí)左右）。小劑量間斷用藥不易產(chǎn)生耐藥性。用于哌替啶、嗎啡鎮(zhèn)痛無(wú)效時(shí)。曲馬朵（tramadol）阿片受體激動(dòng)藥，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度和噴他佐辛相似?？诜孜?，生物利用度90%，半衰期6小時(shí)。用于中重度急慢性疼痛及外科手術(shù)。（完整word不良反應(yīng)：多汗、頭暈、惡心、嘔吐、口干等?？沙砂a。布桂嗪（bucinnazine,強(qiáng)痛定fortanodyn,AP-273）鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3。多用于偏頭疼、三叉神經(jīng)痛、炎癥性及外傷性疼痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及癌癥引起的疼痛。不良反應(yīng)：偶有惡心、頭暈、困倦等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，停藥后即消失?？沙砂a。阿片受體拮抗劑納洛酮（naloxone）叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羥基變酮基?？诜锢枚鹊陀?%，一般注射給藥。(完整word本身無(wú)明顯藥理效應(yīng)及毒性。對(duì)各型阿片受體有拮抗作用。嗎啡中毒：能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡的作用，消除呼吸抑制和血壓下降等。嗎啡