早期乳腺癌術(shù)后輔助化療

2013早期乳腺癌與化療目錄乳腺癌TNM分期與分子分型2013NCCN術(shù)后輔助化療更新及相關(guān)理論乳腺癌化療藥物發(fā)展史及其毒副反應(yīng)乳腺癌治療流程圖.乳腺癌疾病分類(lèi)（根據(jù)NCCN指南）

非浸潤(rùn)性癌乳腺癌

1.小葉原位癌

2.導(dǎo)管原位癌

3.伴導(dǎo)管原位癌的Page’s病浸潤(rùn)癌乳腺癌

1．浸潤(rùn)小葉癌

2．浸潤(rùn)導(dǎo)管癌……特殊型：分葉狀腫瘤；Paget’s??；炎性乳腺癌NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTM乳腺癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）2011年第一版（源自英文版V.2.2011）.ER+和/或PR+ER-/PR-LuminalB：-55%ER+和/或PR+&HER2+ER+和/或PR+&

HER2-&Ki67>14%化療±靶向藥物±內(nèi)分泌治療預(yù)后較好HER2過(guò)表達(dá)：-15%ER-/PR-&HER2+主張化療+靶向藥物聯(lián)合預(yù)后較差HER2+LuminalA：~15%ER+和/或PR+&HER2-&Ki67≤14%沒(méi)有高危因素倡導(dǎo)直接內(nèi)分泌治療對(duì)化療的敏感性低，但預(yù)后好三陰性：~15%ER-/PR-&HER2-對(duì)化療敏感性高，容易達(dá)到pCR但預(yù)后差，容易復(fù)發(fā)HER2-乳腺癌分子分型KatrinaR.etal.DescriptiveAnalysisofEstrogenReceptor(ER)-Negative,ProgesteroneReceptor(PR)-Negative,andHER2-NegativeInvasiveBreastCancer,theSocalledTriple-NegativePhenotype.APopulation-BasedStudyFromtheCaliforniaCancerRegistry.CANCERMay1,2007/Volume109/Number9.1721-8.目錄乳腺癌TNM分期與分子分型2013NCCN術(shù)后輔助化療更新及相關(guān)理論乳腺癌化療藥物發(fā)展史及其毒副反應(yīng)乳腺癌治療流程圖.早期乳腺癌的常用治療手段輔助治療新輔助內(nèi)分泌

靶向手術(shù)化療放療輔助化療被定義為在手術(shù)后給予系統(tǒng)的細(xì)胞毒化療以殺死或抑制臨床無(wú)法檢測(cè)的微轉(zhuǎn)移。S.Aebi,etal.Primarybreastcancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol.2011Sep;22Suppl6:vi12-24.HER2+ER+或PR+有放療指證有化療指證.治療決策樹(shù)手術(shù)可手術(shù)乳腺癌（I-III期）局部晚期病人：IIIA(除T3,N1,M0),IIIB-IIICI-IIIA(僅T3,N1,M0)選擇僅含蒽環(huán)類(lèi)方案選擇僅含紫杉類(lèi)方案選擇同時(shí)含紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)方案*根據(jù)分期（腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、分子分型、年齡等情況評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（2007年St.Gallen制定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分權(quán)威性和影響力很大）低?；颊逫IB以下淋巴結(jié)陰性中高危人群IIB以上淋巴結(jié)陽(yáng)性（>3個(gè)轉(zhuǎn)移）年輕（<35歲）HER2陽(yáng)性無(wú)論哪期的三陰性病人中低危人群分期早（I-IIB）淋巴結(jié)陽(yáng)性(≤3個(gè)轉(zhuǎn)移)年齡偏大有基礎(chǔ)疾?。ㄐ难埽┬枰灯趧?chuàng)造手術(shù)條件不可直接手術(shù)新輔助化療*有保乳需求、藥敏測(cè)試需要術(shù)后輔助化療淋巴結(jié)陽(yáng)性或T>1CM、有高危因素需完成剩余療程疾病診斷疾病治療類(lèi)別選擇原位癌浸潤(rùn)性癌中分期很早(I期),沒(méi)有高危因素(沒(méi)有淋巴轉(zhuǎn)移、年齡>70歲)的LuminalA不需要術(shù)后輔助化療.目錄乳腺癌TNM分期與分子分型2013NCCN術(shù)后輔助化療更新及相關(guān)理論乳腺癌化療藥物發(fā)展史及其毒副反應(yīng)乳腺癌治療流程圖.1970s1980s1990s2000s乳腺癌化療藥物的進(jìn)展非蒽環(huán)類(lèi)的聯(lián)合化療CMF蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合化療AC,FAC,A/E→CMF,FEC,CEF紫杉類(lèi)(Paclitaxel/Docetaxel)序貫:A→P→CorAC→P(T)

聯(lián)合:TC,TAC靶向藥物－與化療策略結(jié)合

AC→PH(TH)

TCH.CMF方案無(wú)化療19704.2%獲益蒽環(huán)類(lèi)方案19804.3%獲益紫杉類(lèi)方案20005.1%獲益輔助化療在過(guò)去40年對(duì)患者總生存的改善情況化療+曲妥珠單抗6%獲益2006化療持續(xù)地改善了早期乳腺癌的預(yù)后,在早期乳腺癌的治療中扮演了非常重要的角色PetoR.EBCTCGMeta-analysis2005-2006.SABCS2007.目錄乳腺癌TNM分期與分子分型2013NCCN術(shù)后輔助化療更新及相關(guān)理論乳腺癌化療藥物發(fā)展史及其毒副反應(yīng)乳腺癌治療流程圖.2012版乳腺癌NCCN指南2013版乳腺癌NCCN指南全身治療對(duì)于激素受體陽(yáng)性、HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療＋曲妥珠單抗輔助內(nèi)分泌治療或輔助化療＋曲妥珠單抗序貫內(nèi)分泌治療激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性的乳腺癌患者“輔助內(nèi)分泌治療”及“輔助化療”為“2B類(lèi)推薦”“輔助內(nèi)分泌治療”及“輔助化療”為“2A類(lèi)推薦”術(shù)前輔助化療-增加“如術(shù)前未完成全部化療，術(shù)后應(yīng)完成全部化療；如雌激素和/或孕激素受體陽(yáng)性，需加用內(nèi)分泌治療（首先進(jìn)行化療，隨后進(jìn)行內(nèi)分泌治療）輔助化療TAC方案為優(yōu)選方案TAC方案為其他方案AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）→紫杉醇周療劑量密集AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）→紫杉醇周療-增加“FAC→T（氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺→紫杉醇周療）方案2013版乳腺癌NCCN指南更新要點(diǎn).2013版乳腺癌NCCN指南更新要點(diǎn)—全身治療激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性的乳腺癌患者的全身輔助治療對(duì)于腫瘤直徑>0.5cm的低~高復(fù)發(fā)評(píng)分的患者，“輔助內(nèi)分泌治療”及“輔助化療”均由“2B類(lèi)推薦”改為“2A類(lèi)推薦”激素受體陽(yáng)性、HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者的全身輔助治療對(duì)于腫瘤直徑≤0.5cm或可行微創(chuàng)手術(shù)切除且pN1mi的患者，治療由2012版指南中的“輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療＋曲妥珠單抗”改為2013版指南的“輔助內(nèi)分泌治療或輔助化療＋曲妥珠單抗序貫內(nèi)分泌治療”.2013版乳腺癌NCCN指南更新要點(diǎn)—術(shù)前輔助化療浸潤(rùn)性乳腺癌的“術(shù)前輔助化療”部分與2012版指南相比，2013版指南“術(shù)前化療”中的“輔助治療”部分增加一點(diǎn)：“如術(shù)前未完成全部化療，術(shù)后應(yīng)完成全部化療；如雌激素和/或孕激素受體陽(yáng)性，需加用內(nèi)分泌治療（首先進(jìn)行化療，隨后進(jìn)行內(nèi)分泌治療）”.2013版乳腺癌NCCN指南更新要點(diǎn)—輔助化療浸潤(rùn)性乳腺癌的“輔助化療”部分將“TAC（多西他賽/多柔比星/環(huán)磷酰胺）”方案由2012版指南的“優(yōu)選方案”改為2013版指南的“其他方案”優(yōu)選方案中將2012版指南的“AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）→紫杉醇周療”改為2013版指南的“劑量密集AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）→紫杉醇周療”2013版指南中增加“FAC→T（氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺→紫杉醇周療）方案.同樣的藥物組合,如何達(dá)到最大效能?序貫vs.聯(lián)合，哪種給藥方式更好？劑量密集vs.傳統(tǒng)3周，哪種給藥方案更優(yōu)？.BCIRG001多西他賽

75mg/m2

多柔比星

50mg/m2環(huán)磷酰胺

500mg/m25-氟尿嘧啶

500mg/m2

多柔比星

50mg/m2環(huán)磷酰胺

500mg/m2僅在出現(xiàn)一次粒缺性發(fā)熱或感染事件后使用環(huán)丙沙星預(yù)防和治療FACTACR每周期化療前1天給予地塞米松,8mgbid,連續(xù)3天預(yù)先給予環(huán)丙沙星500mgbid,每周期的第5-14天每3周×6個(gè)周期淋巴結(jié)陽(yáng)性

乳腺癌患者

N=14801997.6-1999.6NEnglJMed.2005Jun2;352(22):2302-13主要終點(diǎn)：無(wú)病生存期(DFS)次級(jí)終點(diǎn)：總生存期(OS)、毒性治療中出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱或感染，立即給予G-CSF（來(lái)格斯亭150ug/m2.天，或菲格斯亭5ug/kg.天），

并在之后的每個(gè)周期的第4－11天預(yù)防使用激素受體陽(yáng)性患者在化療結(jié)束后使用他莫昔芬治療5年.TAC:76%FAC:69%DFSataMedian10-yearFollow-up(ITT)NumberatRiskTAC745737710678659639617596583562551541530519508491478463444418387FAC746730699659618584558541523510499484471453437429414392378351333Disease-freesurvivalprobability0.000.200.400.600.801.00Disease-freesurvivaltime(months)06121824303642485460667278849096102108114120HR=0.72

95%CI:0.59–0.88

Log-rankP=0.001HR=0.80

95%CI:0.68–0.93

Log-rankP=0.0043BCIRG001–結(jié)果LancetOncol.2013;14:72-80.OSataMedian10-yearFollow-up(ITT)429deaths:188TAC;241FAC

NumberatRiskTAC745742732718704693677661650645635622612603594584571563547524495FAC746740731724704684657642625608591581573557546532517501482460443Overallsurvivalprobability0.000.200.400.600.801.0006121824303642485460667278849096102108114120TAC:87%FAC:81%HR=0.70

95%CI:0.53–0.91

Log-rankP=0.008HR=0.74

95%CI:0.61–0.90

Log-rankP=0.002Survivaltime(months)BCIRG001–結(jié)果LancetOncol.2013;14:72-80.BCIRG001三年隨訪(fǎng)結(jié)果：對(duì)于≥4個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者，TAC方案不能提供顯著更優(yōu)的DFS獲益無(wú)病生存期(月)無(wú)病生存率(%)MartinM,etL.SABCS2003(abs43).NEnglJMed.2005Jun2;352(22):2302-13.BCIRG001亞組分析3年DFS：TAC方案對(duì)HER2+/三陰性/LuminalA型，無(wú)治療優(yōu)勢(shì)三陰性HER2+LuminalBLuminalAHughJ,etal.JClinOncol2009;27:1168-1176.BCIRG001研究十年隨訪(fǎng)結(jié)果&亞組分析報(bào)告：DFSMackeyR,MartinM,PienkowskiT,etal.Adjuvantdocetaxel,doxorubicin,andcyclophosphamideinnode-positivebreastcancer:10-yearfollow-upofthephase3randomisedBCIRG001trial.LancetOncol2013;14:72–80..BCIRG001研究十年隨訪(fǎng)結(jié)果&亞組分析報(bào)告：OS.BCIRG001：TAC方案血液學(xué)毒性發(fā)生率顯著更高毒性TAC組(n=744)FAC組(n=736)P值P值所有患者3級(jí)及以上毒性所有患者3級(jí)及以上毒性所有患者3級(jí)及以上毒性貧血所有患者91.54.371.71.6<0.0010.003需輸血治療患者4.6-1.5-<0.001-血小板減少39.42.027.71.2<0.0010.23中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱本研究定義*24.7-2.5-<0.001-NCI

CTC(2.0版)定義*28.8-4.4-<0.001-中性粒細(xì)胞減少性感染本研究定義#12.1-6.3-<0.001-NCI

CTC(2.0版)定義#20.4-10.8-<0.001-本研究中中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為2級(jí)及以上發(fā)熱并伴有需抗生素靜脈給藥和/或住院治療的4級(jí)中性粒細(xì)胞減少；NCICTC(2.0版)中定義為38°C及以

上發(fā)熱并伴有3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少。#本研究中中性粒細(xì)胞減少性感染定義為2級(jí)及以上感染并伴有3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少；

NCICTC(2.0版)中定義為任何級(jí)別感染并伴有3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)

胞減少。MartinM,PienkowskiT,MackeyJ,etal.AdjuvantDocetaxelforNode-PositiveBreastCancer.NEnglJMed2005;352:2302-13..BCIRG001研究十年隨訪(fǎng)結(jié)果：TAC方案增加遠(yuǎn)期慢性心衰發(fā)生率TAC744713679647620591566540515484437FAC7367166726215885545224904664293920.000.010.030.040.060.08時(shí)間(月)012243648607284961081200.020.050.07TACFAC充血性心力衰竭發(fā)生率TAC組(N=744)FAC組(N=736)P值(x2檢驗(yàn))P值(Fisher’s精確檢驗(yàn))充血性心衰(3-4級(jí))26(3%)17(2%)0.1750.215充血性心衰發(fā)生率(%)TAC方案10年隨訪(fǎng)時(shí)充血性心力衰竭發(fā)生率較5年隨訪(fǎng)時(shí)增加了87.5%BCIRG00110年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，兩組方案的充血性心力衰竭發(fā)生率均有所增加，但TAC方案的充血性心力衰竭發(fā)生率具有更高的趨勢(shì)1.6%3%增加87.5%BCIRG00110年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，大量患者使用TAC方案出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降TAC組(N=348)FAC組(N=269)P值(x2檢驗(yàn))P值(Fisher’s精確檢驗(yàn))LVEF降低>20%58(17%)41(15%)0.6320.660LVEF低于正常下限41(12%)27(10%)0.4920.520MartinM,PienkowskiT,MackeyJ,etal.AdjuvantDocetaxelforNode-PositiveBreastCancer.NEnglJMed2005;352:2302-13.MackeyR,MartinM,PienkowskiT,etal.Adjuvantdocetaxel,doxorubicin,andcyclophosphamideinnode-positivebreastcancer:10-yearfollow-upofthephase3randomisedBCIRG001trial.LancetOncol2013;14:72–80..BCIRG001結(jié)論TAC方案對(duì)比FAC方案有更好的生存獲益，但對(duì)4個(gè)以上淋巴結(jié)陽(yáng)性的高?；颊?，DFS和OS均無(wú)治療優(yōu)勢(shì)（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），對(duì)三陰性、HER2+、LuminalA型患者，其OS均無(wú)治療優(yōu)勢(shì)（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）TAC方案化療毒性反應(yīng)嚴(yán)重，尤以血液學(xué)毒性為甚，增加患者感染和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加治療成本

十年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，TAC方案增加遠(yuǎn)期慢性心衰的發(fā)生率，可能由于多西他賽易引起體液潴留，加重心臟負(fù)擔(dān)有關(guān)僅供內(nèi)部使用.AC-TTAC治療指數(shù)＝療效/毒副反應(yīng).BCIRG005：多西他賽序貫化療vs.聯(lián)合化療可手術(shù)切除、淋巴結(jié)陽(yáng)性的HER2陰性乳腺癌患者（N=3298）RTAC輔助化療多柔比星50mg/m2

環(huán)磷酰胺500mg/m2每3周×6個(gè)周期多西他賽75mg/m2（n=1649）AC→T輔助化療多柔比星60mg/m2環(huán)磷酰胺600mg/m2→多西他賽100mg/m2

每3周×4個(gè)周期（n=1649）每3周×4個(gè)周期分層：中心；腋窩淋巴結(jié)數(shù)目（1~3vs.≥4）；激素受體狀態(tài)（ER和/或PR陽(yáng)性vs.陰性）。主要終點(diǎn)：DFS；次要終點(diǎn)：OS、安全性EiermannW,PienkowskiT,CrownJ,PhaseIIIstudyofdoxorubicin/cyclophosphamidewithconcomitantversussequentialdocetaxelasadjuvanttreatmentinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-normal,node-positivebreastcancer:BCIRG-005trial.JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84..BCIRG005：序貫方案與聯(lián)合方案的DFS獲益相當(dāng)無(wú)病生存期(月)無(wú)病生存率EiermannW,PienkowskiT,CrownJ,PhaseIIIstudyofdoxorubicin/cyclophosphamidewithconcomitantversussequentialdocetaxelasadjuvanttreatmentinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-normal,node-positivebreastcancer:BCIRG-005trial.JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84..BCIRG005：序貫方案與聯(lián)合方案的OS獲益相當(dāng)總生存率總生存期(月)EiermannW,PienkowskiT,CrownJ,PhaseIIIstudyofdoxorubicin/cyclophosphamidewithconcomitantversussequentialdocetaxelasadjuvanttreatmentinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-normal,node-positivebreastcancer:BCIRG-005trial.JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84..BCIRG005：序貫方案與聯(lián)合方案相比,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱等血液學(xué)毒性發(fā)生率更低7.717.42.0P<0.0001P=0.07P=0.01AC→TTAC發(fā)生率(%)EiermannW,PienkowskiT,CrownJ,PhaseIIIstudyofdoxorubicin/cyclophosphamidewithconcomitantversussequentialdocetaxelasadjuvanttreatmentinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-normal,node-positivebreastcancer:BCIRG-005trial.JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84..AC-TTAC治療指數(shù)＝療效/毒副反應(yīng)序貫方案的治療指數(shù)優(yōu)于聯(lián)合方案.同樣的藥物組合,如何達(dá)到最大效能?劑量密集vs.傳統(tǒng)3周，哪種給藥方案更優(yōu)？.Norton-simon劑量密集學(xué)說(shuō)：與“正常”給藥周期相比，劑量密集化療能殺死更多的腫瘤細(xì)胞11021041061081010101210765432時(shí)間(月)腫瘤細(xì)胞數(shù)劑量密集假說(shuō)：通過(guò)縮短傳統(tǒng)化療間隔時(shí)間，給藥的時(shí)間更頻繁，而給藥的劑量不變，以達(dá)到更大程度的細(xì)胞殺傷作用。利用這種方法有兩個(gè)好處：由于縮短化療間隔時(shí)間，這樣在化療間歇期可使更少的腫瘤細(xì)胞重新進(jìn)入再生長(zhǎng)，也可減少對(duì)化療藥耐藥的惡性細(xì)胞的出現(xiàn)。通過(guò)縮短給藥間隔時(shí)間，可以使腫瘤細(xì)胞更頻繁地曝露在細(xì)胞毒藥物中，使細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)信號(hào)受到更大程度的影響，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抗血管生成，從而達(dá)到最大程度的細(xì)胞殺傷作用。陳強(qiáng),楊建偉.劑量密集療法及其在乳腺癌治療中的應(yīng)用.藥品評(píng)價(jià).2005;2(4):251-254.MonicaFornierandLarryNorton.Dose-denseadjuvantchemotherapyforprimarybreastcancer.BreastCancerResearch.2005;7(@):64-69..INTC9741/CALGB9741：研究設(shè)計(jì)CitronML,BerryDA,Cirrincione.C,etal.RandomizedTrialofDose-DenseVersusConventionallyScheduledandSequentialVersusConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancer:FirstReportofIntergroupTrialC9741/CancerandLeukemiaGroupBTrial9741.JClinOncol.2003;21:1431-1439淋巴結(jié)陽(yáng)性的原發(fā)性乳腺癌患者（N=2005）R方案I：Aq3w×4→Pq3w×4→Cq3w×4多柔比星60mg/m2

紫杉醇175mg/m2

環(huán)磷酰胺600mg/m2

劑量密集化療組加用非格司亭5ug/kg，d3~d10。主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS方案II：Aq2w×4→Pq2w×4→Cq2w×4方案III：ACq3w×4→Pq3w×4方案IV：ACq2w×4→Pq2w×4.INTC9741/CALGB9741：紫杉醇劑量密集化療方案

較常規(guī)3周方案顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%CitronML,BerryDA,Cirrincione.C,etal.RandomizedTrialofDose-DenseVersusConventionallyScheduledandSequentialVersusConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancer:FirstReportofIntergroupTrialC9741/CancerandLeukemiaGroupBTrial9741.JClinOncol.2003;21:1431-143900.8101234無(wú)病生存期(年)無(wú)病生存率q2wks（n=988）q3wks（n=985）RR：0.74;P=0.010中位隨訪(fǎng)36個(gè)月紫杉醇劑量密集方案的獲益不受腫瘤大小、累及的淋巴結(jié)數(shù)量、患者的激素受體以及絕經(jīng)狀態(tài)影響.INTC9741/CALGB9741：紫杉醇劑量密集化療方案

較常規(guī)3周方案顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)31%CitronML,BerryDA,Cirrincione.C,etal.RandomizedTrialofDose-DenseVersusConventionallyScheduledandSequentialVersusConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancer:FirstReportofIntergroupTrialC9741/CancerandLeukemiaGroupBTrial9741.JClinOncol.2003;21:1431-1439q2wks（n=988）q3wks（n=985）RR：0.69;P=0.01300.8101234總生存期(年)總生存率中位隨訪(fǎng)36個(gè)月紫杉醇劑量密集方案的獲益不受腫瘤大小、累及的淋巴結(jié)數(shù)量、患者的激素受體以及絕經(jīng)狀態(tài)影響.INTC9741/CALGB9741：G-CSF支持下，紫杉醇劑量密集方案的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更低CitronML,BerryDA,Cirrincione.C,etal.RandomizedTrialofDose-DenseVersusConventionallyScheduledandSequentialVersusConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancer:FirstReportofIntergroupTrialC9741/CancerandLeukemiaGroupBTrial9741.JClinOncol.2003;21:1431-14396%33%發(fā)生率(%)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少P<0.0001.紫杉醇密集和TAC方案哪個(gè)更好呢？.NSABPB-38：研究設(shè)計(jì)可手術(shù)的腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者（N=4894)RDDAC→P輔助化療多柔比星60mg/m2環(huán)磷酰胺600mg/m2→紫杉醇175mg/m2每2周×4（n=1634）每2周×4DDAC→PG輔助化療多柔比星60mg/m2環(huán)磷酰胺600mg/m2→紫杉醇175mg/m2

吉西他濱2000mg/m2

（n=1630）每2周×4每2周×4TAC輔助化療多西他賽75mg/m2多柔比星50mg/m2

每3周×6環(huán)磷酰胺500mg/m2（n=1630）SwainSM,TangG,GeyerCE,etal.NSABPB-38:Definitiveanalysisofarandomizedadjuvanttrialcomparingdose-dense(DD)AC→paclitaxel(P)plusgemcitabine(G)withDDAC→Pandwithdocetaxel,doxorubicin,andcyclophosphamide(TAC)inwomenwithoperable,node-positivebreastcancer.JClinOncol30,2012(suppl;abstrLBA1000).主要終點(diǎn)：DFS；次要終點(diǎn)：OS、毒性.[TITLE].[TITLE].NSABPB-38：TAC方案的中性粒細(xì)胞減少性

發(fā)熱等嚴(yán)重毒性和治療相關(guān)性死亡發(fā)生率更高發(fā)生率(%)0.8%0.3%0.4%P=0.2發(fā)生率(%)9%4%4%8%2%2%P<0.001P<0.001TAC方案的3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、腹瀉發(fā)生率顯著更高TAC方案的治療相關(guān)性死亡發(fā)生率有更高的趨勢(shì)SwainSM,TangG,GeyerCE,etal.NSABPB-38:Definitiveanalysisofarandomizedadjuvanttrialcomparingdose-dense(DD)AC→paclitaxel(P)plusgemcitabine(G)withDDAC→Pandwithdocetaxel,doxorubicin,andcyclophosphamide(TAC)inwomenwithoperable,node-positivebreastcancer.JClinOncol30,2012(suppl;abstrLBA1000).TACddAC→PAC→PGTACddAC→PAC→PG.ddAC-ddPTAC治療指數(shù)＝療效/毒副反應(yīng)紫杉醇劑量密集方案的治療指數(shù)優(yōu)于TAC方案.常規(guī)3周間隙縮為1周.ECOG1199：研究設(shè)計(jì)SparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71.接受手術(shù)后的腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性或高危的腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者(n=4950)AC方案多柔比星：60mg/m2環(huán)磷酰胺：600mg/m2q3w×4紫杉醇175mg/m2i.v3hq3w×4紫杉醇80mg/m2i.v1hqw×12多西他賽100mg/m2i.v1hq3w×4多西他賽35mg/m2i.v1h;qw×12R主要終點(diǎn)：DFS.ECOG1199：紫杉醇單周方案的DFS獲益更優(yōu)SparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71.無(wú)病生存率(%)無(wú)病生存期(月)多西他賽每周方案多西他賽每3周方案紫杉醇每周方案紫杉醇每3周方案5年無(wú)病生存率.ECOG1199：紫杉醇單周方案較3周方案

顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)27%SparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71..ECOG1199：紫杉醇單周方案的OS獲益更優(yōu)SparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71.總生存率(%)總生存期(月)5年總生存率多西他賽每周方案多西他賽每3周方案紫杉醇每周方案紫杉醇每3周方案.ECOG1199：紫杉醇單周方案較3周方案

顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)32%SparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71..ECOG1199：紫杉類(lèi)4組方案中，

紫杉醇單周方案的嚴(yán)重毒性發(fā)生率最低SparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71..紫杉醇單周方案vs.多西他賽/卡培他濱聯(lián)合方案用于可手術(shù)乳腺癌患者的III期研究KellyCM,GreenMC,BroglioK,etal.PhaseIIITrialEvaluatingWeeklyPaclitaxelVersusDocetaxelinCombinationWithCapecitabineinOperableBreastCancer.JClinOncol.2012;30:1-7.可手術(shù)的I~III期乳腺癌患者（N=603）R1:1分層：輔助化療vs.新輔助化療wP紫杉醇80mg/m2

每周×12周（n=302）XT多西他賽75mg/m2D1卡培他濱1500mg/m2D1~14每3周×4個(gè)周期（n=301）FEC氟尿嘧啶500mg/m2表柔比星100mg/m2環(huán)磷酰胺500mg/m2每3周×4個(gè)周期主要終點(diǎn)：RFS；次要終點(diǎn)：OS、pCR率、新輔助化療后行

保乳手術(shù)的患者比例.與多西他賽每3周方案相比，

紫杉醇單周方案的RFS獲益具有更優(yōu)的趨勢(shì)無(wú)復(fù)發(fā)生存期(月)無(wú)復(fù)發(fā)生存率wP→FECXT→FECRFS率：90.7%(95%CI86.4%~93.7%)RFS率：87.5%(95%CI82.7%~91.1%)中位隨訪(fǎng)50個(gè)月KellyCM,GreenMC,BroglioK,etal.PhaseIIITrialEvaluatingWeeklyPaclitaxelVersusDocetaxelinCombinationWithCapecitabineinOperableBreastCancer.JClinOncol.2012;30:1-7..與多西他賽每3周方案相比，

紫杉醇單周方案的OS獲益具有更優(yōu)的趨勢(shì)總生存期(月)總生存率wP→FECXT→FEC中位隨訪(fǎng)50個(gè)月OS率：95.0%(95%CI91.3%~97.2%)OS率：92.2%(95%CI88.0%~95.0%)KellyCM,GreenMC,BroglioK,etal.PhaseIIITrialEvaluatingWeeklyPaclitaxelVersusDocetaxelinCombinationWithCapecitabineinOperableBreastCancer.JClinOncol.2012;30:1-7..與多西他賽每3周方案相比，

紫杉醇單周方案的2-3級(jí)毒性發(fā)生率顯著更低2-3級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率(%)0XT→FECwP→FECP<0.001P<0.0012-3級(jí)非血液學(xué)毒性發(fā)生率(%)P<0.001P<0.001P<0.001P<0.00148.823.242.010.478.556.643.22.0XT→FECwP→FECKellyCM,GreenMC,BroglioK,etal.PhaseIIITrialEvaluatingWeeklyPaclitaxelVersusDocetaxelinCombinationWithCapecitabineinOperableBreastCancer.JClinOncol.2012;30:1-7..2012版指南vs.2013版指南乳腺癌的輔助化療方案中，

乳腺癌NCCN2013版指南仍1類(lèi)推薦劑量密集AC→紫杉醇(單周或雙周)兩種方案作為乳腺癌輔助化療的優(yōu)選方案；TAC方案從2012版NCCN指南推薦的優(yōu)選方案降至2013版NCCN指南中的其他可選方案。乳腺癌NCCN2012版指南不含曲妥珠單抗的優(yōu)選輔助化療方案：TAC(多西他賽/多柔比星/環(huán)磷酰胺)AC→紫杉醇劑量密集雙周方案AC→紫杉醇每周方案TC(多西他賽/環(huán)磷酰胺)乳腺癌NCCN2013版指南不含曲妥珠單抗的優(yōu)