靜脈鐵劑應(yīng)用新進(jìn)展

1靜脈鐵劑治療新進(jìn)展

12內(nèi)容靜脈鐵劑治療1234CKD患者伴IDA的概述腎性貧血患者缺鐵指標(biāo)的檢測(cè)選擇何種靜脈鐵劑蔗糖鐵的用法2CKD患者伴IDA的概述：貧血的發(fā)生率CKD患者伴IDA的概述CKD患者貧血對(duì)各器官的影響CKD患者補(bǔ)鐵的重要性CKD患者貧血達(dá)標(biāo)率3VEN-PM010/01-11/2008Kazmi,AmJKidDis,2001,38:803-8124

貧血是CKD常見(jiàn)的早期表現(xiàn)并且隨CKD的進(jìn)展發(fā)生率增加HCT貧血的發(fā)生率42001年WHO數(shù)據(jù)：全世界超過(guò)20億人貧血，其中50％為缺鐵引起的，是所有貧血中最常見(jiàn)的一種貧血。2002年中國(guó)居民貧血患病率為20.1%，男性為15.8%，女性為23.3%，大約有40－50％的育齡期婦女患有缺鐵性貧血，而在嬰幼兒和中小學(xué)生中的發(fā)病率則更是高達(dá)64.4％。營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)2005;27(4);268-72中國(guó)居民貧血狀況研究缺鐵性貧血的發(fā)病率5中國(guó)CKD患者缺鐵發(fā)生率根據(jù)瑞金醫(yī)院、華山醫(yī)院等7家醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)報(bào)告：460例CKD患者，缺鐵的發(fā)生率為77.6％絕對(duì)性缺鐵發(fā)生率為12.17％功能性缺鐵發(fā)生率為65.43％中華內(nèi)科雜志2000年(39)6:380-3836VEN-PM010/01-11/2008CKD患者中發(fā)生IDA的估算1NDD-CKD:CoreshJ,etal.

JAMA,November2007.DD-CKD:USRDS2009AnnualDataReport.Projectedcountsofprevalentdialysispatientsin2009,Figure2.2;2USRDS2008AnnualDataReport.Projectedcountsofprevalentdialysispatientsin2009,Figure2.2;3USRDS2007AnnualDataReport.Figure11.28;4USRDS2004AnnualDataReport.Percentageofparticipantswithanemia,(WHOcriteria)ineachage,gender,race/ethnicitygroups,andCKDstage,Figurep.28(13.7%Stage3,and51.5%Stage4-5);5Fishbane,S.etal.IronIndiciesinCKDintheNHANES1988-2004.ClinJAmSocNephrol.Jan2009;Vol4No.129MillionUSAdultsWithCKD1393,000DialysisPatients218MillionAdultsWith

Stage3&4CKD1354,000(90%)TreatedWithIVIronForIronDeficiencyAnemia3

3MillionAreAnemic(15%)4>1.6MillionHaveIronDeficiencyAnemia(>50%)577VEN-PM010/01-11/2008LudwigH,StrasserK.SeminOncol2001;28(Suppl8):7-14人體各個(gè)器官均受到貧血的影響心血管系統(tǒng)心動(dòng)過(guò)速乏力左室肥厚中樞神經(jīng)系統(tǒng)情緒變化認(rèn)知功能變化消化道不規(guī)律的腸道運(yùn)動(dòng)免疫系統(tǒng)免疫缺陷腎臟功能灌注減低液體潴留肌肉骨骼系統(tǒng)肌肉無(wú)力生殖系統(tǒng)月經(jīng)不調(diào)性欲缺乏88VEN-PM010/01-11/2008Hb達(dá)標(biāo)，任務(wù)艱巨-BJHDQC數(shù)據(jù)北京市血液透析質(zhì)量控制和改進(jìn)中心腎臟病數(shù)據(jù)CKD患者貧血達(dá)標(biāo)率9CKD透析患者的Hb達(dá)標(biāo)率低上海市透析登記報(bào)告2010版CKD患者貧血達(dá)標(biāo)率10部分腎科醫(yī)生治療腎勝貧血的概況調(diào)查

目的

調(diào)查了解國(guó)內(nèi)部分腎科醫(yī)生治療腎性貧血的概況。

蔡礪左力CKD患者補(bǔ)鐵的重要性中國(guó)血液凈化雜志2008，7（10）：569-5741112ModuleundVariations_ECKD患者補(bǔ)鐵的重要性12靜脈鐵劑：糾正貧血的重要藥物1要保持Hb在11-12g/dL，大多數(shù)患者需要靜脈注射鐵劑，

（K/DOQI補(bǔ)鐵指南第1條5）2靜脈鐵劑優(yōu)于口服鐵劑，首先可節(jié)省EPO用量及或許有獨(dú)立的增加EPO效應(yīng)。對(duì)大多數(shù)患者，只有靜脈鐵劑才能滿足達(dá)到及保持目標(biāo)Hb值。（K/DOQI補(bǔ)鐵指南第10條3）3成人CKD患者在三個(gè)月內(nèi)HCT由25%提升到35%所需要鐵總量1000mg，其中600mg用于RBC介質(zhì)，另外400mg補(bǔ)充持續(xù)性失鐵。（K/DOQI補(bǔ)鐵指南第10條3）13、13

靜脈鐵劑：應(yīng)用愈來(lái)愈廣泛1996年來(lái)，美國(guó)靜脈鐵劑的應(yīng)用逐年增長(zhǎng)2002年，美國(guó)部分地區(qū)接受靜脈鐵劑治療的患者比例達(dá)65%美國(guó)血透患者的年平均靜脈鐵劑劑量超過(guò)2300mg接受靜脈鐵劑治療的患者比例%

靜脈鐵劑：糾正貧血的重要藥物鐵缺乏是CKD貧血常見(jiàn)原因，三個(gè)因素使靜脈鐵劑成為糾正貧血的一線用藥EPO治療揭開(kāi)血透患者鐵動(dòng)態(tài)平衡的真面目：鐵缺乏，而不是鐵過(guò)?？诜F不能滿足補(bǔ)鐵需求將靜脈鐵劑推至補(bǔ)鐵治療前線循證醫(yī)學(xué)證據(jù)規(guī)律、持續(xù)、預(yù)防性補(bǔ)鐵較間斷性治療鐵缺乏，更有效達(dá)到Hb目標(biāo)值，降低ESA劑量貧血治療指南的實(shí)施和認(rèn)可美國(guó)腎臟病基金會(huì)(K/DOQI)指南（1997,2000,2006,2007)歐洲最佳實(shí)踐指南(EBPG)（1999,2004)KDIGO2008指南

1516內(nèi)容靜脈鐵劑治療1234腎性貧血患者補(bǔ)鐵的重要性缺鐵指標(biāo)的檢測(cè)選擇何種靜脈鐵劑蔗糖鐵的用法1617貧血及鐵狀態(tài)評(píng)估鐵缺乏的種類缺鐵指標(biāo)的檢測(cè)補(bǔ)鐵目標(biāo)值17在應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素刺激劑對(duì)CKD患者治療前，應(yīng)對(duì)下列指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)：

18ModuleundVariations_ECRP炎癥評(píng)價(jià)貧血及鐵狀態(tài)評(píng)估18

反映紅細(xì)胞生成所需鐵充足性的指標(biāo)：TSAT,MCV,MCH,CHr,PHRCPHRC:低色素紅細(xì)胞百分比>

5%-10%,

標(biāo)本在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存和運(yùn)送中，出現(xiàn)假性升高。MCV,MCH,平均紅細(xì)胞體積，平均血紅蛋白量在長(zhǎng)期鐵缺乏時(shí)，才低于正常。TSAT,CHr,可以及時(shí)可靠的評(píng)估鐵狀態(tài)建議：同時(shí)檢測(cè)Hb,鐵蛋白，TSAT或TSAT,CHr貧血及鐵狀態(tài)評(píng)估19血清鐵蛋白(SerumFerritinSF)代表體內(nèi)貯存鐵狀況，如儲(chǔ)存于肝、脾、骨髓、網(wǎng)織內(nèi)皮細(xì)胞中的鐵，是判斷缺鐵的重要指標(biāo)。急性期反應(yīng)蛋白，急性炎癥時(shí)升高。正常值：20～180ng/mL

血清鐵蛋白

TSAT(TransferrinSaturation)反映體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的數(shù)量、骨髓可利用鐵的數(shù)量循環(huán)中唯一能將鐵從儲(chǔ)存庫(kù)轉(zhuǎn)運(yùn)到骨髓的蛋白質(zhì)TSAT=血清鐵/總鐵結(jié)合力正常值:20-50%轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）TSATSF貧血及鐵狀態(tài)評(píng)估20

1.K/DOQI.AmJKidneyDis.2001;37(Suppl1):S182-2382.Fishbane.AmJKidneyDis.1997;29:319-333血透病人鐵缺乏的種類RolandBergerStrategyConsultants21開(kāi)始ESA治療起，每月一次。穩(wěn)定使用ESA治療或未使用ESA治療HD-CKD患者，至少應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)一次。

鐵狀態(tài)檢測(cè)的頻率K/DOQI-2006，腎性貧血治療指南22

對(duì)于HD-CKD患者“最佳鐵劑給藥途徑為靜脈”對(duì)于ND-CKD、PD-CKD患者“靜脈或者口服鐵劑均可”

鐵狀態(tài)檢測(cè)的頻率歐洲促紅細(xì)胞生成素研討會(huì)23VEN-PM010/01-11/2008HD-CKD患者：SF>200ng/dl;

TSAT>20％，CHr（網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白量）>29pg/cell。ND-CKD和PD-CKD患者：SF>100ng/dl;和TSAT>20%。

不同腎病患者補(bǔ)鐵目標(biāo)值K/DOQI-2006，腎性貧血治療指南24

鐵蛋白水平的上限如果SF高于500ng/ml，無(wú)充分證據(jù)推薦需常規(guī)使用靜脈鐵劑。當(dāng)SF高于500ng/ml，應(yīng)評(píng)價(jià)ESA反應(yīng)性、Hb和TSAT水平、患者的臨床狀態(tài)，從而決定是否使用靜脈鐵劑治療。K/DOQI-2006，腎性貧血治療指南25

鐵蛋白水平的上限

如果低色素性紅細(xì)胞減少至2.5%以下或TSAT>50%）及/

或血清鐵蛋白>800ng/l，

則CRF患者應(yīng)用鐵劑后不太可能出現(xiàn)Hb水平的進(jìn)一步升高及/或用于維持某一Hb水平的促紅細(xì)胞生成素所需用量的進(jìn)一步減少。2627內(nèi)容靜脈鐵劑治療1234腎性貧血患者補(bǔ)鐵的重要性腎性貧血缺鐵指標(biāo)的檢測(cè)選擇何種靜脈鐵劑蔗糖鐵的用法27VEN-PM010/01-11/2008經(jīng)證實(shí)，氫氧化三鐵蔗糖復(fù)合物有效1安全2是治療血液透析患者鐵缺乏的補(bǔ)充療法

選擇哪一種鐵劑？

MacdougallReviewNDTNov200028VEN-PM010/01-11/2008

臨床應(yīng)用的靜脈鐵劑右旋糖酐鐵非右旋糖酐鐵葡萄糖酸鐵蔗糖鐵29VEN-PM010/01-11/2008靜脈鐵劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)全部靜脈鐵劑均為環(huán)形的鐵－碳水化合物納米顆粒組成的膠體氫氧化鐵核心碳水化合物外殼穩(wěn)定氫氧化鐵核心延緩生物活性鐵的釋放保持納米顆粒的懸浮性30

靜脈鐵劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)異同相同之處鐵核心的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同不同之處核心的大小納米顆粒的大小碳水化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)不同導(dǎo)致藥理/生物學(xué)特性差異注射后清除率鐵釋放率鐵生物利用率31VEN-PM010/01-11/2008靜脈鐵劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)比*長(zhǎng)軸X短軸；++++++：非常穩(wěn)定；+：不穩(wěn)定右旋糖酐鐵蔗糖鐵葡萄糖酸鐵2321

分子量vs.血漿清除速度0204060010020030044分子量（道爾頓）血漿半衰期（小時(shí)）藥物1/2/3：右旋糖酐鐵4：蔗糖鐵Kudasheva(formulaweight)2004Geisser1992Lawrence1998分子量越小，血漿半衰期越短，血漿清除速度越快JAmSocNephrol15:S93–S98,200433VEN-PM010/01-11/2008

分子量vs.血漿清除速度右旋糖酐鐵?蔗糖鐵小時(shí)020406080血漿鐵清除比率5010100%初始值蔗糖鐵血漿清除速度快于右旋糖酐鐵，無(wú)蓄積危險(xiǎn)34VEN-PM010/01-11/2008

分子量vs.鐵生物利用率分子量越小，釋放至轉(zhuǎn)鐵蛋白的鐵比例越高，鐵生物利用率越高蔗糖鐵的鐵核心<右旋糖酐鐵，分子量<右旋糖酐鐵，鐵生物利用率更高釋放至轉(zhuǎn)鐵蛋白的鐵%VEN-PM010/01-11/2008

鐵-碳水化合物沉積部位vs.組織毒性右旋糖酐鐵蔗糖鐵葡萄糖酸鐵肝實(shí)質(zhì)組織網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)10m4h4d14d10m4h4d14d10m4h4d14d用藥10分鐘，4小時(shí)、4天與14天后肝臟組織切片中鐵沉積物的分布安全的補(bǔ)鐵制劑，應(yīng)主要沉積于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）蔗糖鐵大部分沉積于RES，不導(dǎo)致組織損傷葡萄糖酸鐵大部分沉積于肝臟實(shí)質(zhì)，引起肝臟損傷葡萄糖酸鐵蔗糖鐵通常發(fā)生中等及大面積的壞死沒(méi)有發(fā)生壞死肝臟的組織毒性：注射后4小時(shí)顯微鏡下觀察到的小鼠肝臟鐵-碳水化合物沉積部位vs.組織毒性鐵-碳水化合物沉積部位vs.組織毒性37靜脈鐵劑藥理特性比較總結(jié)：蔗糖鐵是理想的選擇與強(qiáng)結(jié)合型鐵復(fù)合物（右旋糖酐鐵）比較，蔗糖鐵的優(yōu)勢(shì)鐵釋放速度更快鐵生物利用度更高血漿清除速度更快，無(wú)蓄積危險(xiǎn)不包含緩慢降解的生物多聚體不產(chǎn)生致過(guò)敏反應(yīng)的特異性抗體與弱結(jié)合型鐵復(fù)合物（葡萄糖酸鐵）比較，蔗糖鐵的優(yōu)勢(shì)沉積于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，而非肝實(shí)質(zhì)，不引起肝損傷極易被紅細(xì)胞生成所利用38VE

蔗糖鐵：滿足理想靜脈鐵劑的要求39右旋糖酐鐵蔗糖鐵葡萄糖酸鐵分子量>100KDa穩(wěn)定性高

毒性低 毒性低 毒性高

- 無(wú)肝實(shí)質(zhì)沉積 有肝實(shí)質(zhì)沉積

- 無(wú)游離鐵釋放 有游離鐵釋放

DIAR 無(wú)DIAR或類過(guò)敏反應(yīng) -

FDA妊娠分級(jí):C

B BDIAR：右旋糖酐過(guò)敏反應(yīng)

小結(jié)：不同的靜脈鐵制劑分子量43KDa穩(wěn)定性中分子量<50KDa穩(wěn)定性低40VEN-PM010/01-11/2008

蔗糖鐵總過(guò)敏[樣]反應(yīng)發(fā)生率低，死亡率為0100萬(wàn)100mg等效劑量報(bào)告率41VEN-PM010/01-11/2008

蔗糖鐵各類過(guò)敏[樣]反應(yīng)發(fā)生率均低100萬(wàn)100mg等效劑量報(bào)告率42VEN-PM010/01-11/2008右旋糖酐鐵：過(guò)敏反應(yīng)影響其使用－KDOQI指南美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)慢性腎病貧血治療指南：右旋糖酐鐵過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率更高,而且更嚴(yán)重既往成功接受右旋糖酐鐵試敏或者治療的患者仍然可以出現(xiàn)不良反應(yīng)建議:在應(yīng)用右旋糖酐鐵時(shí),需要準(zhǔn)備復(fù)蘇藥品以及專業(yè)人員對(duì)過(guò)敏反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估和救治蔗糖鐵的安全性更好44內(nèi)容靜脈鐵劑治療1234腎性貧血患者補(bǔ)鐵的重要性腎性貧血缺鐵指標(biāo)的檢測(cè)選擇何種靜脈鐵劑蔗糖鐵的用法44蔗糖鐵給藥總劑量45用藥途徑靜脈給藥：靜脈滴注靜脈推注直接注射到透析器的靜脈端，該藥不適合肌肉注射該藥不適合按照病人需要鐵的總量一次全劑量給藥。

46給藥頻率及維持期用藥小劑量進(jìn)行測(cè)試：1ml蔗糖鐵+20ml生理鹽水靜推5分鐘內(nèi)給藥頻率：每次2支（即200mg