在一個存在碳青霉烯酶時代如何應用碳青霉烯類藥物

抗菌藥物耐藥導致美國及歐洲5萬死亡/年O’NeillJ.December2014第一頁，共33頁。CHINET2005～2012CRE的比例逐年上升中國感染與化療雜志.2008;8:1-9;2008;8:325-333;2009;9:321-329;329*。2010;10:325-334;2011;11:321-中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）第二頁，共33頁。CRE-發(fā)生率和藥敏現(xiàn)狀目前國內CRE發(fā)生率總體不高近年來有上升趨勢中國碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌的流行病學和防控策略2012年chinet數(shù)據(jù)第三頁，共33頁。MDR、XDR、PDR的定義MDR--Multiple-drugresistant,多重耐藥：對3類或以上在抗菌譜范圍內的抗菌藥耐藥XDR--Extensivelydrugresistant,廣泛耐藥：除1-2種抗菌藥（主要指多粘、替加）敏感外，均耐藥PDR--Pan-drugresistant，全耐藥：對當前臨床應用的所有抗菌藥耐藥CRE=carbapenem-resistantenterobacteriacaeMagiorakosAP,ClinMicrobiolInfect2012,18:2684CRE是因為使用碳青酶烯類抗生素而導致？第四頁，共33頁?？股刈鳛楫a(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染的

危險因素危險因素碳青霉烯耐藥

(n=53)n(%)碳青霉烯敏感

(n=53)n(%)P抗生素使用史24/53(45.2)10/53(18.8)0.07抗假單胞菌抗生素25/44(56.8)12/44(27.2)0.004二代頭孢菌素6/44(13.6)4/44(9.0)0.72三代頭孢菌素12/44(27.2)5/44(11.3)0.06氨基糖甙類9/44(20.4)3/44(6.8)0.28喹諾酮類29/44(65.9)12/44(27.2)<0.001甲硝唑11/44(25.0)12/44(27.2)1.00克林霉素6/44(13.6)1/44(2.2)0.12糖肽類27/44(61.3)11/44(25.0)<0.001碳青霉烯類22/44(50.0)10/44(22.7)0.01FalagasME,etal.JAntimicrobChemother.2007;60:1124第五頁，共33頁。先期碳青霉烯類藥物治療并非獲得碳青霉烯耐藥的先決條件以色列一項對298例住院患者篩查發(fā)現(xiàn)，KPC*攜帶者中僅18%使用過碳青霉烯類藥物Wiener-WellY,etal.JHospInfect.2010Apr;74(4):344-9.18%

曾使用過*KPC，產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌82%

未使用過碳青霉烯類藥物使用情況第六頁，共33頁。碳青霉烯類應用所致耐藥問題

遠低于其它藥物一項對產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)株進行的研究，結果提示：多數(shù)產(chǎn)KPC感染患者既往多接受喹諾酮或酶抑制劑復合制劑治療；而使用碳青霉烯類的百分比僅為20%，遠低于其它藥物百分比BratuArchInternMed2005；165：1430－1435第七頁，共33頁。暴露于不同抗生素抑制濃度后的

blaKPCRNA表達沒有明顯差異暴露于亞抑制濃度、MIC和高抑制濃度抗生素后blaKPCRNA的表達情況暴露于抗生素后，blakpcRNA的表達僅有細微改變，特別是國內耐藥常見的銅綠和肺克。橫向看，與其他類型的抗生素對這些菌株耐藥表達沒有明顯差異注：與未處理的對照組相比（值設為1），blaKPCRNA的表達量增加了數(shù)倍。IPM,亞胺培南;MEM,美羅培南;ETP,厄他培南;DOR,多利培南;TZP,哌拉西林/他唑巴坦;CAZ,頭孢他啶;FEP,頭孢吡肟;CIP,環(huán)丙沙星;GEN,慶大霉素;TGC替加環(huán)素;AZM,阿奇霉素。ND,未測定；—：表示與對照組相比無改變RothAL,etal.

JAntimicrobChemother.2013Dec;68(12):2779-85.碳青酶烯的暴露導致KPC流行的說法沒有依據(jù)第八頁，共33頁。氟喹諾酮類和頭孢類抗生素應用是

對碳青霉烯類抗生素不敏感的重要因素對37株從未使用過碳青霉烯治療的住院患者分離出的碳青霉烯類不敏感銅綠假單胞菌的分析顯示：12例患者僅接受過β內酰胺類抗生素類治療10例患者僅只接受過氟喹諾酮類治療11例患者既接受過氟喹諾酮類治療又接受過β內酰胺類抗生素治療辜依海.中華檢驗醫(yī)學雜志.2012;35(8):716-721第九頁，共33頁。頭孢菌素類藥物的用量

與G-菌的耐藥率相關年度頭孢菌素類DDDs/萬日肺炎克雷伯菌耐藥率(%)G-菌平均耐藥率(%)2006年35.1715.9821.132007年45.9317.0821.142008年46.7621.9027.682009年47.6222.1527.882010年66.6928.2034.97r0.92740.9004P＜0.05＜0.05DDDs=藥物總用量/限定日劑量，作為用藥頻度分析的單位對天津市第一中心醫(yī)院2006－2010年抗菌藥物消耗量與全院同期細菌耐藥性進行分析孫源等.中國藥房.2012;23(6):501-504第十頁，共33頁。哌拉西林/他唑巴坦的用量

與G-菌耐藥率相關研究結論周慶濤等銅綠假單胞菌對哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率與其DDDs顯著相關(r=0.9，P=0.037)頭孢他啶的耐藥率與哌拉西林/他唑巴坦的DDDs呈顯著正相關(r=1.0，P<0.001)馬曉鵬等銅綠假單胞菌對對頭孢他啶、頭孢曲松的耐藥率與哌拉西林/他唑巴坦用量的相關性有統(tǒng)計學意義楊華等大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及鮑曼不動桿菌對哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率與DDDs(r=0.851、0.897、0.816)腸桿菌及非發(fā)酵菌對頭孢呋辛的耐藥率與哌拉西林/他唑巴坦的DDDs相關張蕪等銅綠假單胞菌哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率與DDDs正相關(r=0.673)1.周慶濤等.國際呼吸雜志.2009;29(14):850-8532.馬曉鵬等.中國藥房.2008;19(26):2026-20283.楊華等.中國當代醫(yī)藥.2012;19(21):199-201.4.張蕪等.中國藥房.2012;23(6):546-549第十一頁，共33頁。頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥性也逐漸增加百分比(%)王瑤,等.中國感染與化療雜志.2007;7(4):279-282習慧明,等.中國感染與化療雜志.2012;12(2):98-104張輝,等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):342-348張輝,等.中國感染與化療雜志.2014;14(5):392-3972004-2012年中國CHINET鮑曼不動桿菌耐藥性分析第十二頁，共33頁。頭孢哌酮/舒巴坦的用量

與G-菌的耐藥率顯著相關研究結論胡楊敏等頭孢哌酮/舒巴坦的DDDs增長18.2%，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及鮑曼不動桿菌對其耐藥率分別增長24.6%、44.3%、210.0%和13.1%頭孢他啶和頭孢曲松的耐藥率也明顯增長張蕪等銅綠假單胞菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率與DDDs正相關(r=0.714)1.胡楊敏等.中國抗生素雜志.2008;33(5):307-310.2.張蕪等.中國藥房.2012;23(6):546-549耐藥率增加值(%)第十三頁，共33頁。碳青霉烯類的用量

與銅綠假單胞菌對其耐藥率呈負相關武漢地區(qū)7家醫(yī)院碳青霉烯類抗生素連續(xù)5年(2005年1月1日~2009年12月31日)碳青霉烯類藥物用藥頻度與監(jiān)測菌耐藥性的相關分析：銅綠假單胞對碳青霉烯類的耐藥率逐年下降，與碳青霉烯類的用量負相關監(jiān)測菌亞胺培南美羅培南厄他培南碳青霉烯類銅綠假單胞菌-0.8194-0.81906-0.7859-0.8660汪震,等.中國醫(yī)院藥學雜志.2012;32(11):897-899.

第十四頁，共33頁。

細菌耐藥情況比較嚴峻，但給藥方式對耐藥產(chǎn)生的影響我們卻關注甚少；優(yōu)化給藥方式，可以減少耐藥產(chǎn)生！新常態(tài)下，如何阻止細菌耐藥的進展？ClinicalInfectiousDiseases2003;36(Suppl1):S42–50第十五頁，共33頁。根據(jù)PK/PD原理，制定給藥方案的意義更有效地清除病原菌，提高臨床治療效果在治療過程中出現(xiàn)防止細菌產(chǎn)生耐藥性優(yōu)化抗生素的使用是防止細菌耐藥的有效策略PK:藥代動力學PD:藥效動力學2007美國感染性疾病學會IDSA2005《新英格蘭雜志》短期：MIC長期：MPC第十六頁，共33頁。優(yōu)化給藥方式帶來的獲益增加給藥劑量增加給藥頻率延長輸注時間優(yōu)化給藥方式獲益提高臨床治愈減少耐藥發(fā)生降低不良反應第十七頁，共33頁。美平給藥研究結果顯示：當點滴時間由30分鐘延長至3小時，%T>MIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小時點滴％T>MIC增加30％延長點滴時間或持續(xù)給藥濃度Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

時間(h)第十八頁，共33頁。美平1000mg每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%T>MIC達標概率%（TA%）達到T>MIC的概率%（TA%）點滴時間（小時）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質沙雷菌97.398.098.599.3鮑曼不動桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]第十九頁，共33頁?！稛岵　吠扑]美平延長輸注時間第二十頁，共33頁。如何治療“耐藥”病原菌?當一種抗生素MIC為4,8,16,或32mg/L時，可以使用嗎?可能的答案–可用于治療,但難以保證劑量的準確。MIC越高,越需要劑量的精確。較高MIC的情況下可能需要TDM。有病例報道使用美羅培南2gq8h聯(lián)合治療cIAIMIC>32mg/L(EurJClinMicrobiolInfectDis(2006)25:257–260)第二十一頁，共33頁。碳青霉烯類顯著降低患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332.Paterson

DLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.使用碳青霉烯類治療的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者病死率最低，僅為3.7%病死率4/11碳青霉烯類單藥治療1/27喹諾酮單藥治療(環(huán)丙沙星)β-內酰胺酶抑制劑復合制劑2/4頭孢菌素單藥治療2/5未使用適當抗菌藥物治療7/11第二十二頁，共33頁。產(chǎn)ESBL細菌感染專家共識

推薦首選碳青霉烯治療1.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)2010年5月第4卷第2期2.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332010年在Drugs發(fā)表的一篇關于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：院內產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的肺炎、菌血癥、腹腔感染及復雜尿路感染，推薦碳青霉烯為首選藥物類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星院內感染美羅培南亞胺培南阿米卡星第二十三頁，共33頁。MDR(多重耐藥)銅綠假單胞菌感染聯(lián)合治療推薦抗假單胞菌頭孢菌素或碳青霉烯類(美羅培南或亞胺培南)或β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑＋抗假單胞菌氟喹諾酮類或氨基糖甙類1.MOORENMetal.ClinLabSci2011;24(1):522.AmJRespirCritCareMed,2005;171:388–416.第二十四頁，共33頁。39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南HAP培養(yǎng)結果回報后的特異性治療若鮑曼不動桿菌對碳青霉烯敏感，首選碳青霉烯；若碳青霉烯耐藥，可用多粘菌素E(一線)，或替加環(huán)素(二線)熱病/桑福德抗微生物指南一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.43版熱病/桑福德抗微生物治療指南5.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23(4):332–33943版最新熱病對于多耐菌首選多粘菌素E+碳青霉烯聯(lián)用《熱病》鮑曼不動桿菌感染：

如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯第二十五頁，共33頁。MDR鮑曼不動桿菌聯(lián)合治療方案推薦碳青霉烯類抗生素+含舒巴坦的復合制劑(或舒巴坦)+多西環(huán)素碳青霉烯+利福平+多黏菌素或妥布霉素等碳青霉烯聯(lián)合舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑、多黏菌素、替加環(huán)素等舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑聯(lián)合米諾環(huán)素(或多西環(huán)素)、多黏菌素E、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素等多黏菌素E聯(lián)合含舒巴坦的復合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類抗生素替加環(huán)素聯(lián)合含舒巴坦的復合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類抗生素、多黏菌素E、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識.中華醫(yī)學雜志.2012;92(2):76-86.第二十六頁，共33頁。單藥vs聯(lián)合治療的患者死亡率共7項研究對比了單藥Vs聯(lián)合的死亡率情況3項研究顯示聯(lián)合治療顯著降低患者死亡率研究聯(lián)合方案聯(lián)合治療死亡率P值(vs.單藥治療)Shields,2012碳青霉烯+多粘菌素19%(4/21)P=0.009Kuo2007碳青霉烯+氨芐西林/舒巴坦30.8%(8/26)P=0.012Hernández-Torres2012多粘菌素+利福平；舒巴坦+氨基糖苷類；替加環(huán)素+利福平+多粘菌素/阿米卡星27%(10/27)P<0.054項研究顯示聯(lián)合治療與單藥治療無顯著差異其中兩項為替加環(huán)素單藥治療vs替加環(huán)素聯(lián)合其他藥物(死亡率43.1%-57.1%)兩項為多粘菌素單藥vs多粘菌素聯(lián)合其他藥物PoulikakosPetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2014;16.DOI10.1007/s10096-014-2124-9第二十七頁，共33頁。KPC感染聯(lián)合方案推薦具體的藥物聯(lián)合方案推薦以氨基糖苷類抗生素為基礎的聯(lián)合方案：首選聯(lián)合方案：阿米卡星+多粘菌素；其次是：氨基糖苷類抗生素+碳青霉烯類抗生素、氨基糖苷類抗生素+氟喹諾酮類抗生素、氨基糖苷類抗生素+替加環(huán)素、慶大霉素+氨曲南、阿米卡星+四環(huán)素類抗生素以碳青霉烯類抗生素為基礎的聯(lián)合方案：碳青霉烯類抗生素+多粘菌素、碳青霉烯類抗生素+氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素+替加環(huán)素、碳青霉烯類抗生素+氟喹諾酮類抗生素以替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合方案：替加環(huán)素+碳青霉烯類抗生素、替加環(huán)素+氨基糖苷類抗生素以多粘菌素為基礎的聯(lián)合方案：多粘菌素+碳青霉烯類抗生素、多粘菌素+替加環(huán)素、多粘菌素+氟喹諾酮類抗生素1.LeeGC,etal.AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012Dec13;11:32.2.QureshiZA,etal.

AntimicrobAgentsChemother.2012Apr;56(4):2108-13.

3..43版熱病/桑福德抗微生物治療指南43版最新熱病/桑福德抗微生物治療指南對于產(chǎn)碳青霉烯酶革蘭陰性菌首選多粘菌素E+碳青霉烯聯(lián)用第二十八頁，共33頁。產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結局按治療方案組分類TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2012;25(4):682-707治療失敗率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：含碳青霉烯的≥2種有效藥物B：氨基糖苷類單藥C：碳青霉烯類單藥D：≥2種有效藥物，不含碳青霉烯類E：替加環(huán)素單藥F：黏菌素單藥G：治療不當A組優(yōu)于D、E、F和G