緩釋與控釋制劑課件

緩釋與控釋制劑簡介緩釋與控釋制劑定義緩釋制劑（sustained-releasepreparations）：指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物的制劑，與相應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率至少減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或降低藥物的副作用。一般緩釋制劑中藥物釋放屬1級速度過程?？蒯屩苿╟ontrolled-releasepreparations）：指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物的制劑，與相應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率至少減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或降低藥物的副作用。一般緩釋制劑中藥物釋放屬0級速度過程。遲釋制劑（delayed-releasepreparations）：即給藥后不立即釋放藥物而按預(yù)定時間釋藥的制劑，包括腸溶制劑（entericcoatedpreparations）、結(jié)腸定位與脈沖制劑（pulsatile-releasepreparations）等。簡介緩/控釋制劑的特點(diǎn)1.對于半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，如普通制劑服藥次數(shù)為一天3次，緩釋/控釋制劑的服藥次數(shù)為一天2次或1次。可以提高病人服藥的順應(yīng)性，使用方便。2.使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。3.可減少用藥的總劑量，因此，可用最小劑量達(dá)到最大的藥效。非經(jīng)口給藥的緩控釋制劑：經(jīng)皮給藥制劑、植入制劑、注射緩釋制劑等。國外緩控釋制劑不嚴(yán)格區(qū)分，名稱不統(tǒng)一。一、藥物的選擇2.根據(jù)藥物吸收部位如果藥物吸收部位在胃與小腸，則緩釋、控釋制劑應(yīng)設(shè)計在服藥后8~12h釋放完全，如果釋放太慢，則藥物尚未完全釋放，就離開吸收部位，影響制劑的生物利用度。如果藥物吸收部位在小腸某些特定部位如硫酸亞鐵主要吸收部位在十二指腸與空腸，故設(shè)計此類藥物緩釋制劑，應(yīng)大部分在小腸上端釋放，若緩釋制劑在通過某一區(qū)域前釋藥不完全，則不利于吸收。對于胃腸吸收范圍有限的藥物可以制成胃內(nèi)漂浮制劑，增加藥物在胃內(nèi)的滯留時間。此外，在胃腸道中不穩(wěn)定的藥物，如丙胺太林和普魯本辛，若制成緩釋制劑，其生物利用度會降低，因為藥物在小腸釋放后就被分解。一、藥物的選擇3.根據(jù)藥物的溶解度

溶解度很低（＜0.01mg/ml）的藥物，其本身就有延效作用，因為藥物在胃腸的釋放過程受藥物溶出的限制。受溶出速度限制吸收的藥物有地高辛、灰黃霉素和水楊酰胺。對于制備緩釋制劑溶解度的低限為0.1mg/ml。即大于該限度的藥物，才考慮設(shè)計為緩釋、控釋制劑。因為藥物釋放取決于藥物在水性介質(zhì)中的溶解度，若藥物不易釋放，則難以吸收。特別對擴(kuò)散機(jī)制釋放的緩釋制劑，若溶解度低，則擴(kuò)散驅(qū)動力就不足，故影響藥物的釋放。一、藥物的選擇3.根據(jù)藥物的劑量、藥效強(qiáng)度及給藥特性劑量很大、藥效甚劇、劑量需精確調(diào)節(jié)的藥物，如地高辛等不宜制成口服緩釋控釋制劑，因為劑量太大（如＞1g），劑型容量受到限制，不便口服。通常緩釋制劑劑量比普通制劑為大，劇毒藥制成緩釋劑型，一旦出現(xiàn)突釋，將造成嚴(yán)重效果。有些藥物臨床用量需隨時根據(jù)病情調(diào)節(jié)，如抗凝血藥與強(qiáng)心甙，此種情況，不宜制成大劑量的緩釋制劑。有積蓄作用且副反應(yīng)大的藥物，也不宜制成緩控釋制劑。下列類型藥物適于制備緩釋、控釋制劑：抗心律失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組織胺藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、鐵鹽、KCl等。濃度依賴型抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，原則上不宜制成緩釋制劑。個別藥物制成緩釋、控釋制劑，嚴(yán)格控制適應(yīng)癥，屬特殊情況。二、實現(xiàn)緩釋的方法2.控制擴(kuò)散速度擴(kuò)散系統(tǒng)是藥物擴(kuò)散速度依賴通過惰性膜的擴(kuò)散作用。擴(kuò)散系統(tǒng)又可分為通過包衣膜擴(kuò)散（貯庫型）（reservoirdevices）與通過骨架擴(kuò)散（骨架型）（matrixdevices）。（1）通過包衣膜擴(kuò)散（貯庫型）藥物組成的芯即貯庫，周圍由聚合物膜包圍，膜的性質(zhì)決定藥物從系統(tǒng)中的釋放速度。擴(kuò)散過程，可用Fick’s第一定律來描述：

式中，dM/dt為釋放速度，A為面積，D為擴(kuò)散系數(shù)，k為藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)，L為包衣層厚度，為膜內(nèi)外藥物的濃度差。此種系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)為可以達(dá)到零級釋放。二、實現(xiàn)緩釋的方法（2）通過骨架擴(kuò)散（骨架型）骨架型是藥物均勻分散在聚合物骨架中，藥物在外層溶液中溶解，然后擴(kuò)散出骨架，使固體藥物不斷溶出。此種骨架片中藥物釋放是通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴(kuò)散進(jìn)行的，該過程符合Higuchi方程。

式中，Q為單位面積在時間t的釋放量，D為擴(kuò)散系數(shù)，P為骨架中的孔隙率，S為藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，為骨架中的彎曲因素，C為藥物在骨架中的含量。此類制劑易于制備，而且高分子量的藥物也可應(yīng)用，但不易達(dá)到零級釋放，控制擴(kuò)散骨架系統(tǒng)的制劑如Abbtt廠生產(chǎn)的Ferro-Gradumet（硫酸亞鐵）。二、實現(xiàn)緩釋的方法3.利用溶蝕作用(Erosion)

溶蝕是溶出限速和擴(kuò)散限速相結(jié)合的過程，其釋放特性用數(shù)學(xué)方法描述可能是很復(fù)雜的，一般用可溶蝕的厚塊（slabs）、圓筒和球形的模型來描述其釋放機(jī)制。

式中n對球形為3，對圓筒形為2，對厚塊形為1，α是球形或圓筒形的半徑或厚塊形的半高。Mt是t時的釋放量，M0是開始的釋放量，C0為骨架中單位體積的量。這個系統(tǒng)是骨架材料與藥物二者溶解與擴(kuò)散相結(jié)合的結(jié)果。二、實現(xiàn)緩釋的方法5.采用離子交換法(Ion-exchange)

帶電荷的藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時，通過交換可將藥物游離釋放出來。樹脂+-藥物-+X-→樹脂+-X-+藥物-或樹脂--藥物++Y+→樹脂--Y++藥物+X-和Y+為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從樹脂中擴(kuò)散出來。藥物在樹脂中的擴(kuò)散速率受擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長度和樹脂的剛性的控制。干燥的藥樹脂可制成膠囊劑或片劑供口服，藥物在胃腸液中被交換而釋放。Pennwalt公司生產(chǎn)的Ionamin膠囊，就是芬特明（Phentermine）的藥樹脂膠囊。只有解離型的藥物才適用于制成藥樹脂。離子交換樹脂的交換容量甚少，故劑量大的藥物不適于制成藥樹脂。第二節(jié)緩釋與控釋技術(shù)所用材料緩釋與控釋制劑除了制備該制劑所用的成型材料外，主要的是要選擇質(zhì)量優(yōu)良性能可靠的緩、控釋材料，常用的緩釋控釋材料有發(fā)下幾類：一、羥丙甲纖維素(Hydroxypyropylmethylcellulose)羥丙甲纖維素（HPMC）可溶于40℃以下冷水中，可溶于70%的乙醇中，在熱水中凝膠化。低粘度級別（5~50mPa?S，CP=mPa?S）可作粘合劑或薄膜包衣材料，高粘度（4000~100000mPa?S）的可用作緩釋控釋材料。美國藥典24版收載4種規(guī)格，緩釋控釋常用其中2種，即2208與2910，國外商品常用的有Methocel和Metolose。國內(nèi)也有類似規(guī)格產(chǎn)品生產(chǎn)。第二節(jié)緩釋與控釋技術(shù)所用材料二、乙基纖維素(Ethylcellulose)乙基纖維素(EC）不溶于水，也不溶于酸或堿，可溶于乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷等有機(jī)溶劑。根據(jù)分子中乙氧基的含量不同，乙基纖維素有多種規(guī)格。常用的有7、10、20、45和100mPa?S，規(guī)格不同，粘度也不同，按數(shù)字大小由低至高。在緩釋控釋制劑中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包衣材料（小丸包衣），由于乙基纖維素單獨(dú)作包衣時，形成衣膜滲透性較差，常常與一些水溶性成膜材料，如甲基纖維素、羥丙基纖維、羥丙甲纖維素或聚丙烯酸樹脂等混合使用，以獲得滿意的包衣效果。由于有機(jī)溶媒對人體危害，現(xiàn)年來發(fā)展了乙基纖維水分散體，主要商品有Surelease與Aquacoat兩種，分別介紹如下：第二節(jié)緩釋與控釋技術(shù)所用材料乙基纖維水分散體2．Aquacoat常用AquacoatE30D，基本組成為乙基纖維素24.5%~29.5%，十八醇1.7%~3.3%，十二烷基硫酸鈉 0.9%~1.7%，二甲基多硅烷與硅膠少量，總固體含量28.0%~32%，水份70%。其中十八醇為助乳化劑，并對乙基纖維素有增塑作用，十二烷基硫酸鈉為穩(wěn)定劑，降低聚合物與水相間的界面張力，并防止聚合物粒子結(jié)塊，硅膠為消泡劑。Aquacoat中不含增塑劑，一般臨用時加入，常用癸二酸二丁酯，用量為水分散體固體量20%，同時用Aquacoat包衣后的產(chǎn)品要進(jìn)行“老化”處理，即在包衣完成后在60℃條件下保持24小時，以獲得性質(zhì)穩(wěn)定的薄膜，使乙基纖維素膜完全凝結(jié)。第二節(jié)緩釋與控釋技術(shù)所用材料三、醋酸纖維素(Celluloseacetate)醋酸纖維素（Celluloseacetate）是部分乙酰化的纖維素，其含乙?；–H3CO）29.0%~44.8%（w/w），因其分子中所含結(jié)合酸量的不同，有一醋酸纖維素、二醋酸纖維素與三醋酸纖維素。結(jié)合酸量的多少影響形成膜的釋藥性能，緩釋控釋制劑特別是滲透泵制劑，常用二醋酸纖維素，二醋酸纖維素的平均相對分子量約為5000。二醋酸纖維素為白色疏松顆粒、條狀物或片狀粉末，無毒，不溶于水、乙醇或酸、堿液中，可溶于丙酮、二氯甲烷、丙酮/乙醇（9:1）、二氯甲烷/異丙醇（9:1），溶液具有良好的成膜性。四、聚丙烯酸樹脂(Polyacrylicresin)各種聚丙烯酸樹脂的名稱、性能與應(yīng)用范圍國產(chǎn)樹脂名稱R?hm藥廠名稱溶解性、滲透性應(yīng)用范圍高滲透型丙烯酸樹脂EudragitRL-100高滲透性，胃腸液不溶緩釋控釋制劑低滲透型丙烯酸樹脂EudragitRS-100低滲透性，胃腸液中不溶緩釋控釋制劑腸溶型I號丙烯酸樹脂乳膠液EudragitE30D55在pH>5的溶液中溶解腸溶制劑，隔離衣層聚丙烯酸樹脂ⅡEudragitL-100在pH>6的溶液中溶解腸溶制劑，隔離衣層聚丙烯酸樹脂ⅢEudragitS-100在pH>7的溶液中溶解腸溶制劑胃崩型丙烯酸樹脂EudragitE30D胃腸液中不溶緩釋控釋制劑，隔離衣層聚丙烯酸樹脂ⅣEudragitE100在pH1.2~5.0的溶液中溶解，具滲透性防潮避光，掩味包衣第二節(jié)緩釋與控釋技術(shù)所用材料五、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(Hydroxypropyl，methylcellulosephthalateHPMCP）是一種新型腸溶包衣材料，有兩種規(guī)格即HP-50與HP-55。HP-50可溶于pH5左右的介質(zhì)中，而HP-55可溶于約pH5.5的介質(zhì)中，它們可溶于丙酮/水（95/5）、丙酮/乙醇（1/1）、二氯甲烷/甲醇（1/1）中。兩者都不溶于水與胃液。常與蟲膠合用，可降低胃液的滲透（約2%）。第二節(jié)緩釋與控釋技術(shù)所用材料六、生物溶蝕性骨架材料(Bioerodiblematrixmaterils)是指蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類物質(zhì)。其釋藥特性是這些材料逐漸溶蝕而使藥物釋放。常用的有十六或十八醇（或二者混合物）、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等。1．十八醇十八醇（stearylalcohol），為白色蠟質(zhì)塊狀或顆粒，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿與植物油中，熔程56~60℃。2．巴西棕櫚蠟巴西棕櫚蠟（carnaubawax），主要含峰花醇、蠟醇、蠟酸。本品為黃綠色至棕色固體，熔點(diǎn)82~85℃，不溶于水，微溶于乙醇，質(zhì)硬且脆。3．硬脂酸硬脂酸（stearicacid）為白色或微黃色固體塊狀物顆粒或粉末。相對密度0.9480，微溶于水，可溶于乙醇。4．單硬脂酸甘油酯單硬脂酸甘油酯（glycerylmonostearate）由甘油與十八酸或硬脂酰氯作用而成。本品為白色蠟狀固體或蠟狀小球（或小片狀），溶點(diǎn)56~58℃，可溶于熱有機(jī)溶劑。第三節(jié)緩控釋骨架片制備技術(shù)骨架片（matrixtablet）是指藥物與一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制成型技術(shù)制成的片劑，藥物分散在多孔或無孔的材料中，通過各種機(jī)理釋放藥物，使藥物緩慢釋放，在胃腸道釋放過程中，藥物與胃腸黏膜接觸濃度小，有利于減少藥物的毒副作用。緩釋控釋骨架片可分類為親水凝膠骨架片，溶蝕性骨架片與不溶性骨架片三大類，根據(jù)現(xiàn)在產(chǎn)品情況，親水凝膠骨架品種最多，居緩釋控釋制劑之首。骨架片多數(shù)可用常規(guī)生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)工藝制備，機(jī)械化程度高、產(chǎn)量大、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定、重現(xiàn)性好。第三節(jié)緩控釋骨架片制備技術(shù)2.舉例：鹽酸二甲雙胍緩釋片鹽酸二甲雙胍緩釋片處方如下（1000片，500mg/片）。鹽酸二甲雙胍500g羧甲基纖維素鈉 51g羥丙甲纖維素K100M 344g羥丙甲纖維素E5M 9.5g微晶纖維素 100g硬脂酸鎂 10g制法：先將鹽酸二甲雙胍與羧甲基纖維素鈉混合均勻用95%乙醇制粒干燥，再加入HPMC及微晶纖維素混合均勻整粒加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。處方中羧甲基纖維素鈉，也可用乙基纖維素25g代替，以乙醇溶解后與二甲雙胍制粒。以水為介質(zhì)，用轉(zhuǎn)籃法100r/min，在1、2、3、4、5、6、7、8和10小時測得累積釋放率（%）分別為35%、51%、62%、70%、76%、82%、85%、88%和99%。第三節(jié)緩控釋骨架片制備技術(shù)二、溶蝕性骨架片制備技術(shù)溶蝕性骨架片（erosionmatrixtablet）為不溶解、但可溶蝕（erodable）的蠟質(zhì)材料制成，蠟質(zhì)材料包括巴西棕櫚蠟（carnaubawax）、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖酯和甘油三酯等。這類骨架片的制備工藝技術(shù)有三種：1．溶劑蒸發(fā)技術(shù)將藥物與輔料的溶液或分散體加入熔融的蠟質(zhì)相中，然后將熔劑蒸發(fā)除去，干燥的混合制成團(tuán)塊再顆?；?。2．熔融技術(shù)將藥物與輔料直接加入熔融的蠟質(zhì)中，溫度控制在略高于巴西棕櫚蠟熔點(diǎn)即約90℃，熔融的物料鋪開冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋轉(zhuǎn)的盤中使成薄片，再磨碎過篩形成顆粒。枸櫞酸鉀緩釋片用巴西棕櫚蠟為骨架材料，即采用本法制備。3．高溫制粒法將藥物與十六醇在其玻璃化溫度60℃混合，制成團(tuán)塊，團(tuán)塊冷卻用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片劑釋放性能穩(wěn)定。第四節(jié)緩釋控釋顆粒壓制片制備技術(shù)緩釋控釋顆粒（particle）或小丸（pellet）或微囊（microcapsule）壓制片是將藥物與輔料通過包衣或其它技術(shù)制成緩釋或控釋顆粒、小丸或微囊，然后壓制成片劑，這種緩釋顆粒壓制片在胃中崩解后類似于膠囊劑，并具有緩釋膠囊的優(yōu)點(diǎn)，同時也保留片劑的長處，下面列舉三種不同技術(shù)制備這類產(chǎn)品的例子。一、不同釋放速度顆粒混合壓制片技術(shù)本方法是將三種不同釋放速度的顆?；旌蠅浩?。一種是以明膠為粘合劑制備的顆粒。另一種是用乙烯基醋酸酯（vinylacetate）為粘合劑制備的顆粒。還有一種是用蟲膠為粘合劑制備的顆粒，藥物釋放是顆粒在腸液中的溶蝕作用所控制，明膠制的顆粒崩解最快，其次為乙烯基醋酸酯制顆粒，蟲膠制顆粒崩解最慢。第四節(jié)緩釋控釋顆粒壓制片制備技術(shù)二、微囊壓制片技術(shù)微囊壓制片，如將阿司匹林結(jié)晶，以阻滯劑為囊材進(jìn)行微囊化，制成微囊，再壓成片子。此法特別適用于處方中藥物含量高的情況。三、緩釋或控釋小丸壓制片技術(shù)此法先將藥物（全部或部分）與部分輔料制成小丸，然后與含藥或不含藥的骨架材料（親水凝膠型或溶蝕型）粉末或顆?；旌显偌尤脒m量潤滑劑壓片。例1無水茶堿控釋片處方組成：無水茶堿100mg/片，200mg/片，450mg/片，主要輔料有小丸種子（18~20目）鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙甲纖維素（E50）、乳糖（無水）、十六醇、單硬酯酸、甘油酯、硬脂酸鎂、丙酮、鄰苯二甲酸二乙酯、異丙醇、水等。制法：先將大部分茶堿以鄰苯二甲酸醋酸纖維素（或鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯）、鄰苯二甲酸二乙酯的丙酮異丙醇溶液包于小丸上。再將小部分無水茶堿與羥丙甲纖維素、無水乳糖制粒，顆粒大小應(yīng)與小丸大小相當(dāng)，再加入熔融的十六醇與單硬酯酸甘油酯混合均勻，加硬脂酸鎂混勻壓片。第五節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)目前上市產(chǎn)品中，大多數(shù)緩釋控釋膠囊內(nèi)裝緩釋控釋小丸，少部分裝緩釋顆粒，裝緩釋小片的膠囊更少。裝緩釋顆粒膠囊工藝比較簡單，可用常規(guī)制粒技術(shù)，但質(zhì)量不及小丸，緩釋小片裝膠囊的關(guān)鍵是小片灌裝設(shè)備的機(jī)械化問題。緩釋控釋小丸裝膠囊最常用。小丸大小一般為0.5~2.5μm。一、小丸(pellets)的特點(diǎn)其特點(diǎn)：不受胃排空的影響，個體差異小；與胃粘膜接觸面積大，藥物局部濃度低、可減少藥物對胃的刺激性；用藥后均勻分布在胃腸道內(nèi)，釋藥完全，生物利用度高；個別小丸有缺陷，不致對整個制劑釋藥行為產(chǎn)生影響；制成小丸包衣，可提高藥物穩(wěn)定性；各種不同釋藥小丸搭配組合，血藥濃度平穩(wěn)。當(dāng)前問題是工藝復(fù)雜、技術(shù)難度大。第五節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)包衣（coating）首先要有合適的包衣液，才能形成具有緩釋控釋作用及釋藥重現(xiàn)性好、連續(xù)、均一穩(wěn)定的薄膜，包衣液通為數(shù)種組分的混合物。一般包括膜材、增塑劑、釋放速度調(diào)節(jié)劑（致孔劑）、抗粘劑、色料、遮光劑及溶劑或介質(zhì)等組份。1.膜材(Filmmaterials)在緩釋控釋制劑中常用膜材主要有三類，一是乙基纖維素類，特別是乙基纖維素水分散體，其次為聚丙烯酸樹脂類，第三為醋酸纖維素，這些材料的規(guī)格與性能詳見本章第一節(jié)。2.增塑劑(Plasticizers)聚合物因加入高沸點(diǎn)、低揮發(fā)性并能與聚合物混溶的小分子物質(zhì)（液體或低熔點(diǎn)固體）而改變聚合物力學(xué)性質(zhì)的行為稱為增塑，所用的小分子物稱為增塑劑（plasticizer）。也就是使聚合物脆性降低，韌性、柔軟性、強(qiáng)度增加。第五節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)纖維素薄膜包衣液基本處方處方成分 用量（%，w/w） 作用HPMC（5mPa·S）7.5包衣聚合物PEG400 0.8 增塑劑黃色氧化鐵 0.6 色料/遮光劑二氧化鈦 3.1 色料/遮光劑蒸餾水 80.0 聚合物溶劑總量 100.0第五節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)2．聚丙烯酸樹脂水性包衣液處方處方成分 用量（%，w/w） 作用EudragitRL30D 5.5聚合物（30%，w/w混懸液）含色淀等成分的混懸液 16.4 色料、遮光劑（30%，w/w）枸櫞酸三乙酯1.1增塑劑蒸餾水 77.0 介質(zhì)總量 100.0第五節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)三、包衣方法與設(shè)備緩釋控釋制劑的包衣方法實際上就是薄膜包衣，故其方法與設(shè)備也類似，不過小丸及顆粒包衣與普通片劑包衣不完全相同，此處主要討論小丸（或顆粒或小片）包衣方法與設(shè)備，緩釋控釋小丸常用鍋包衣法與流床包衣法，此外小丸也可用擠壓成型法制備。1.鍋包衣法(Pancoatiog)鍋包衣法用常規(guī)的包衣鍋（coatingpan）進(jìn)行，現(xiàn)在一些改進(jìn)的包衣鍋更適合，如埋管式噴霧包衣鍋。鍋包衣法在片劑包衣中廣泛使用。2.流床包衣法(Fluidizedbedcoating)就是空氣懸浮流床包衣，在小丸包衣中使用較多。此法是由于急速上升的空氣將小丸、顆粒等物料在包衣室內(nèi)懸浮流化，使其處于流動狀態(tài)，將包衣液噴入流化床并霧化，即包裹在制劑表面，并被通入熱的空氣干燥，反復(fù)包衣直至增重到所需厚度。此法的特點(diǎn)是操作連續(xù)，操作時流床溫度易于控制。第五節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)釋藥機(jī)理：包衣小丸在胃腸中，首先胃腸液滲透薄膜進(jìn)入，藥物發(fā)生溶解，然后藥物溶液通過跨膜擴(kuò)散，故包衣小丸的釋藥機(jī)理主要是擴(kuò)散作用。1.藥物通過包衣膜溶解/擴(kuò)散水不溶性膜包衣的制劑，如乙基纖維素包制的微囊或小丸就屬這類制劑。2.通過水性孔道擴(kuò)散包衣中含有部分水溶性聚合物的屬于此類情況。3.根據(jù)滲透作用原理包衣小丸，丸芯若由高滲物質(zhì)組成，則小丸在釋放介質(zhì)中，膜內(nèi)外的滲透壓差對釋藥的作用也是應(yīng)該考慮的。第六節(jié)滲透泵型片劑制備技術(shù)利用滲透壓原理制成口服滲透泵片（osmoticpumptablet），可以在體內(nèi)恒速地釋放藥物，美國Alza公司首先開發(fā)了滲透泵片，現(xiàn)已有不少產(chǎn)品上市，如沙丁胺醇控釋片、硝苯地平控釋片、洛伐他汀控釋片、格列吡嗪控釋片、多沙唑嗪控釋片等。此類控釋片最大特點(diǎn)是恒速釋藥，釋藥速度不受胃腸蠕動、pH、胃排空時間等因素影響，是比較理想的一類控釋制劑，也是技術(shù)難度較大的一類制劑，國內(nèi)也有批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品。第六節(jié)滲透泵型片劑制備技術(shù)一、滲透泵型片劑的基本組成與滲透壓釋藥原理滲透泵型片的一般組成包括主藥、滲透劑或滲透壓活性物質(zhì)、推動劑、半滲透膜材。滲透劑是產(chǎn)生滲透壓的主要物質(zhì)，其用量與釋藥時間有關(guān)。常用的滲透劑主要是氯化鈉，還有葡萄糖或乳糖等。推動劑又稱助滲劑，能吸水膨脹，產(chǎn)生推動力，最常用的推動劑為聚環(huán)氧乙烷（polyethyleneoxide），分子量200000~5000000，還有分子量為10000~360000的PVP。膜材常用醋酸纖維素，特別是二醋酸纖維素。除上述成分外還有羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵及包衣材料用的有機(jī)溶劑如丙酮、二氯甲烷等。外包半滲透膜上用激光打孔，口服后胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，同時滲透劑溶解而產(chǎn)生較大的滲透壓，藥物通過小孔持續(xù)釋放，其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等，直至片芯藥物釋放完全。第六節(jié)滲透泵型片劑制備技術(shù)模型圖有兩類：第六節(jié)滲透泵型片劑制備技術(shù)二、影響滲透泵片釋藥的因素1.釋藥孔徑滲透泵片至少應(yīng)有一個釋藥小孔，一般用激光打孔，以利于機(jī)械化生產(chǎn)，孔徑大小可以從幾十微米到幾百微米，現(xiàn)在有些上市產(chǎn)品的孔徑為0.5~0.8mm。產(chǎn)品所需孔徑的大小與半透膜性質(zhì)、厚度與藥物的性質(zhì)及釋放介質(zhì)有關(guān)。2.包衣膜的滲透性、厚度與面積不同包衣材料的包衣膜，對水有不同的滲透性，也就是與膜的穿透常數(shù)k有關(guān)，現(xiàn)在所用的半滲透膜材料多為醋酸纖維素，要選用適合規(guī)格的醋酸纖維素，通常加入PEG3350來調(diào)節(jié)其滲透速度。3.滲透劑的影響由于滲透劑是滲透泵片釋放藥物的動力來源，即滲透劑產(chǎn)生滲透壓的高低，是決定釋藥的重要因素，其用量多少，關(guān)系到滲透泵零級釋藥時間的長短。第七節(jié)緩釋控釋植入劑制備技術(shù)植入劑（implant）系指將藥物與輔料制成的小塊狀或條狀供植入體內(nèi)的無菌固體制劑。植入劑一般采用特制的注射器植入，也可用手術(shù)切開植入。一、植入劑的特點(diǎn)1.生物活性強(qiáng)植入劑皮下給藥，不象口服給藥由于胃腸道吸收和肝臟首過效應(yīng)而造成生物利用度的差異。用皮下植入方式給藥，藥物很容易達(dá)到循環(huán)，因而其生物活性高。2.藥物作用時間延長皮下植入不像靜脈注射，由于時間短而需頻繁給藥，因為其釋藥均勻而緩慢，吸收也較慢，故血藥濃度比較平穩(wěn)，維持時間可長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。第七節(jié)緩釋控釋植入劑制備技術(shù)二、植入劑的材料與制備方法1.生物不降解型植入劑及其制備方法經(jīng)過多年的研究，認(rèn)為硅橡膠是生物相容性、無毒、釋放速度理想的生物不降解植入劑材料，典型的產(chǎn)品為避孕用的左炔諾孕酮植入劑，商品名Norplant，系芬蘭Leiras藥廠生產(chǎn)。采用美國DowCorning公司的醫(yī)用硅橡膠，管長34mm，外徑2.4mm，內(nèi)徑1.57mm，內(nèi)裝左炔諾孕酮微晶36mg，微晶大?。?0μm，兩端用硅橡膠粘合劑封固，經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，每組6根，總藥量216mg，國內(nèi)生產(chǎn)的CLA植入劑與其相仿。由于本產(chǎn)品根數(shù)較多，故該廠對其結(jié)構(gòu)與生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)，即將藥物結(jié)晶，與硅橡按比例為50:50，均勻混合制成骨架型小棒，在小棒外再包上硅橡膠薄膜，實際上為骨架型與膜透過型結(jié)合的產(chǎn)品，每根長4.4cm，外徑2.4mm，每根含藥70mg，兩根一組，共140mg，此種類型植入劑稱Norplant-Ⅱ。我國兩根植入劑與Norplant-Ⅱ相似，還有孕二烯酮皮下植入劑也屬此類。這類植入劑的缺點(diǎn)是達(dá)到預(yù)定時間后，要用手術(shù)方法將其從植入處取出。第七節(jié)緩釋控釋植入劑制備技術(shù)2.生物可降解型植入劑及其制備方法生物可降解材料植入體內(nèi)后，在體內(nèi)酶的作用下降解成單體小分子，被機(jī)體吸收，不需將其取出。常用生物可降解材料有聚己內(nèi)酯與乳酸/乙醇酸共聚物[或稱丙交酯乙交酯共聚物(D,Llacticandglycolicacidcopolymer,PLGA)]。例如，以聚己內(nèi)酯作為控釋管膜材料制備了左炔諾孕酮生物可降解的植入劑，由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）研制，商品名Capronor，長2.5cm，直徑2.5mm，內(nèi)裝左炔諾孕酮16mg，釋藥速率為20~40μg/d，一根植入劑可維持半年，后加以改進(jìn)，將藥物與乙基油酸酯混合，使用藥物40mg，可避孕一年。第八節(jié)緩控釋微球注射劑制備技術(shù)口服緩釋控釋制劑，最長給藥時間為24小時，即每天一次，而緩釋控釋微球（microspheres）注射劑，注射一次，可以維持一個月甚至三個月或長的時間，微球注射以后，藥物以貯庫形式貯存在注射部位，逐漸緩慢釋放，這是微球注射劑的主要特點(diǎn)。現(xiàn)在制備緩釋控釋微球注射劑主要采用生物降解的聚丙交酯-乙交酯（poly(lactic-coglycolide)，PLGA）或稱聚乳酸乙醇酸共聚物（copoly(lactic/glycolicacid)），改變丙交酯與乙交酯的比例或分子量或微球大小，可得不同釋放速度的制劑。關(guān)于微球的制備可參見第十一章微囊與微球制備技術(shù)。第八節(jié)緩控釋微球注射劑制備技術(shù)注射用亮丙瑞林（leuprolide）微球制備技術(shù)及應(yīng)用現(xiàn)在已開發(fā)成功每2個月注射一次的注射用亮丙瑞林，每支含醋酸亮丙瑞林7.5mg，明膠1.3mg，丙交酯乙交酯共聚物66.2mg