抗真菌藥的臨床應(yīng)用

抗真菌藥的臨床應(yīng)用第1頁/共123頁2023/4/92抗真菌藥的發(fā)展史(1)1930年代末：灰黃霉素；1944年報(bào)道了唑類化合物的抗真菌作用；1949，制霉菌素；1956，兩性霉素B；1958，灰黃霉素用于臨床；同年，上市了第一個(gè)唑類抗真菌藥物；1960，兩性霉素B用于臨床；1962，報(bào)道了氟胞嘧啶的抗真菌活性；1969，咪康唑和克霉唑（局部）用于臨床；1974，依康唑用于臨床；第2頁/共123頁2023/4/93抗真菌藥緩慢的的發(fā)展史(2)1978，報(bào)道了阿莫羅芬的抗真菌作用；1979，咪康唑制劑在英國上市；1981，酮康唑口服制劑在美國上市；同年第一個(gè)烯丙胺類萘替芬進(jìn)入臨床試驗(yàn)；1987，開始發(fā)多烯類藥物的脂質(zhì)體制劑；1988，開始試驗(yàn)第一個(gè)刺白菌素類藥物；1990～1992；氟康唑和依曲康唑在美國上市；1993～1995；報(bào)道了第二代三唑類抗真菌藥物；1995～1996，第二個(gè)烯丙胺類特比萘芬，及兩性霉素B脂質(zhì)體制劑上市；1997，依曲康唑口服溶液制劑上市；2001，第一個(gè)棘白菌素類藥卡波芬凈上市。第3頁/共123頁2023/4/94一、常用的抗真菌藥第4頁/共123頁2023/4/95抗真菌藥的分類①唑類：包括三唑類和咪唑類，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等；②丙烯胺類：特比萘芬、萘替芬等；③嗎啉類：阿莫羅芬等；④多烯類：兩性霉素B、制霉菌素等；⑤其他：灰黃霉素、5-氟胞嘧啶、碘化鉀、環(huán)吡酮胺、卡泊芬凈等。第5頁/共123頁2023/4/96抗真菌藥的作用機(jī)理鯊烯環(huán)氧化物乙酰輔酶A甲基戊酸鯊烯羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇麥角固醇硫脲類烯丙胺類三唑類咪唑類嗎啉類第6頁/共123頁2023/4/97唑類藥物（azoles）第7頁/共123頁2023/4/98唑類藥物的作用機(jī)理作用部位：真菌的細(xì)胞膜；抑制細(xì)胞色素P450依賴酶，麥角固醇合成受阻從而破壞了真菌細(xì)胞的完整性；甲基化的固醇堆積，改變了真菌細(xì)胞膜的化學(xué)成分，使其通透性發(fā)生變化，從而阻止真菌細(xì)胞的生長繁殖。部分唑類藥高濃度時(shí)可直接破壞真菌細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外露，發(fā)揮殺菌作用。第8頁/共123頁2023/4/99唑類制劑外用治療皮膚癬菌病、皮膚粘膜念珠菌病等。包括：克霉唑、益康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑、酮康唑等系統(tǒng)用藥治療嚴(yán)重的淺部真菌病和深部真菌病，包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。

第9頁/共123頁2023/4/910酮康唑（ketokonazole）可口服，咪唑類廣譜抗真菌藥物。對皮膚癬菌、糠秕孢子菌、念珠菌屬、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用，但對曲霉、毛霉無抗菌作用。藥動(dòng)特點(diǎn)：胃腸道易吸收，po400mg2h后，血濃度5～6mg/L，個(gè)體差異大。胃酸可促進(jìn)藥物吸收，當(dāng)胃酸分泌減少或與抑制胃酸分泌的藥物同時(shí)服用時(shí)藥物吸收減少?？煞植荚谄ぶ?，尿液、乳汁中；腦脊液中含量甚微。第10頁/共123頁2023/4/911臨床應(yīng)用

口服酮康唑可治療慢性皮膚粘膜念珠菌病的首選藥物，長期服藥引起的肝毒性以及停藥后復(fù)發(fā)。衛(wèi)生部頒布不作為全身用藥。現(xiàn)臨床可用于念珠菌病、花斑癬、皮膚癬菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、組織胞漿菌病等的治療。對孢子絲菌病、著色芽生菌病一般無效，對曲霉病、毛霉病以及足菌腫無效。第11頁/共123頁2023/4/912不良反應(yīng)

厭食、惡心、嘔吐等(10％)胃腸道反應(yīng).Po>800mg/d時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)50％.與食物同服或夜間服藥有助于提高對藥物的耐受性。肝功能異常、藥物性肝炎是較重的不良反應(yīng)。ALT,AST,AKP,LDH升高，持續(xù)數(shù)周；肝活檢程肝炎樣損害。大劑量（>800mg/d）酮康唑能抑制腎上腺與睪丸類固醇激素的合成，引起脫發(fā)、性欲減退及男性乳房女性化。第12頁/共123頁2023/4/913伊曲康唑(Itraconazole)第13頁/共123頁2023/4/914伊曲康唑特點(diǎn)廣譜:皮膚癬菌、糠秕孢子菌、念珠菌屬、新生隱球菌、莢膜組織胞漿菌、申克孢子絲菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗絲孢霉、曲霉等有抗菌作用。對毛霉無抗菌作用。藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn):口服吸收不完全，與高脂肪飲食同服提高吸收；胃酸分泌減少或與抑制胃酸分泌的藥物同服時(shí)藥物吸收減少；高度親脂性、親角質(zhì)性及藥物后效應(yīng)。在背部、手掌、胡須等部位角質(zhì)層中的藥物濃度高，停藥后可維持2～4w；甲真菌病治療結(jié)束后，藥物在趾甲、指甲中可分別保持3m、6m。第14頁/共123頁2023/4/915臨床應(yīng)用

治療各種皮膚癬菌病、花斑癬、糠秕孢子菌毛囊炎、皮膚粘膜念珠菌?。粚﹄[球菌病、著色芽生菌病、孢子絲菌病、曲霉病的治療也有一定療效；還可用于治療罕見的黃甲綜合征及無綠藻病。不良反應(yīng)：不作用于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞色素P450依賴酶，安全范圍較大。長期應(yīng)用消化道不適，（<12.5%)能耐受。頭痛、頭暈、胃粘膜出血、快速型房顫、全身水腫、月經(jīng)周期延長、頑固性低鉀血癥、多發(fā)性神經(jīng)痛、肢體震顫、皮膚瘙癢等。第15頁/共123頁2023/4/916氟康唑(Fluconazole)第16頁/共123頁2023/4/917氟康唑特點(diǎn)廣譜（皮膚癬菌、白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、新生隱球菌、莢膜組織胞漿菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌有抗菌作用；對克柔念珠菌、光滑念珠菌不敏感；對曲霉、毛霉無抗菌作用）耐藥的菌株逐漸增多。耐藥機(jī)理：①藥物外排泵基因的過度表達(dá)，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)藥物排出增多；②唑類藥物的靶酶—14-α去甲基化酶編碼基因突變導(dǎo)致氟康唑?qū)ζ浒忻傅挠H和力降低以及③14-α去甲基化酶的過度表達(dá)。第17頁/共123頁2023/4/918藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)口服吸收迅速、完全，血液峰值高，2h達(dá)峰，蛋白結(jié)合率低（11～12%）。與抑制胃酸分泌的藥物同用不影響其吸收。口服后約2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。無論口服還是靜脈給藥，藥物均可迅速而廣泛分布于全身各組織和體液中。很少在體內(nèi)代謝，90%以上經(jīng)腎臟以原形的形式排泄，特別適用于泌尿系統(tǒng)的真菌感染。第18頁/共123頁2023/4/919臨床應(yīng)用

白念珠菌所致的皮膚粘膜感染、腹腔感染、肺部感染、腎盂腎炎、敗血癥等。治療球孢子菌腦膜炎的首選藥物。部分深部真菌病，如隱球菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、著色芽生菌病、孢子絲菌病等也有效。對曲霉病、毛霉病無效。第19頁/共123頁2023/4/920不良反應(yīng)氟康唑?qū)φ婢?xì)胞色素P450依賴酶的結(jié)合力遠(yuǎn)高于哺乳類動(dòng)物，因此對人體無明顯的肝毒性；對皮質(zhì)類固醇激素合成亦無明顯的抑制作用；多數(shù)患者耐受性良好，有輕微腸胃道癥狀、皮疹、頭痛、頭昏、剝脫性皮炎等。禁忌癥：肝功能異常、妊娠及哺乳婦女避免使用，16歲以下患者不建議使用。第20頁/共123頁2023/4/921伏立康唑（voriconazole）

2023/4/922抗菌譜與藥動(dòng)特點(diǎn)廣譜：新生隱球菌、念珠菌及曲霉等顯示較強(qiáng)抗菌活性；對曲霉具有殺菌作用。對耐氟康唑的菌株，如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等也非常有效藥動(dòng)特點(diǎn):po吸收迅速，腦脊液中的濃度與血漿相同,生物利用度高（96％）。食物可影響藥物的吸收，進(jìn)食后1～2h服藥;藥物通過肝細(xì)胞色素P450依賴酶系代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排出，尿中原形藥物不到5％。腎功能受損者用藥后未發(fā)現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)改變和血漿蛋白結(jié)合率的變化。第22頁/共123頁2023/4/923臨床應(yīng)用

治療：念珠菌病和曲霉病等。對耐氟康唑的菌株，如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等也非常有效。也可用于由足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重真菌感染。不良反應(yīng):一過性視覺障礙、轉(zhuǎn)氨酶升高、發(fā)燒、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、敗血癥、呼吸障礙等。停藥后可以完全恢復(fù)。第23頁/共123頁2023/4/924聯(lián)苯芐唑（Bifonazole)

第24頁/共123頁2023/4/925作用機(jī)制與臨床應(yīng)用機(jī)制：雙重抑制真菌麥角固醇合成:除抑制麥角固醇合成過程中所需的細(xì)胞色素P450依賴酶系統(tǒng)外，還抑制麥角固醇合成更早階段所需的酶—HMG-CoA還原酶。應(yīng)用：聯(lián)苯芐唑?qū)ζつw癬菌、酵母菌、雙相真菌、霉菌等均有抗菌作用。不良反應(yīng):聯(lián)苯芐唑外用較為安全，不良反應(yīng)少。局部有燒灼感。第25頁/共123頁2023/4/926咪唑類和三唑類抗真菌藥的藥代學(xué)參數(shù)藥名生物利用度(%)峰時(shí)間(h)峰濃度(μg/ml)半衰期(h)蛋白結(jié)合率(%)排泄途徑(%)酮康唑75(餐后)1～43～5880～90膽汁80;尿13氟康唑90～10014.5～8.017～3410～12尿63～80伊曲康唑98(餐后)1.5～5.00.3522～3595～99膽汁、尿伏立康唑961～22.1～4.85～664～66尿第26頁/共123頁2023/4/927多烯類藥物（polyenes）第27頁/共123頁2023/4/928作用機(jī)理與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜上形成微孔，改變膜的通透性，胞內(nèi)物質(zhì)的外滲，導(dǎo)致真菌死亡。低濃度時(shí)，細(xì)內(nèi)小分子和離子，(鉀、鈉等)外滲；在高濃度時(shí)，大分子丟失。第28頁/共123頁2023/4/929兩性霉素B(amphotericinB)

第29頁/共123頁2023/4/930兩性霉素B特點(diǎn)廣譜:對念珠菌屬、新生隱球菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子絲菌、莢膜組織胞漿菌、暗絲孢科真菌、鐮刀菌、煙曲霉、曲霉、毛霉等有抑制作用。對皮膚癬菌抑制效力差。兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定，僅能靜脈滴注。吸收后僅有微量藥物進(jìn)入腦脊液，治療隱球菌腦膜炎時(shí)需鞘內(nèi)注射。第30頁/共123頁2023/4/931臨床應(yīng)用治療嚴(yán)重系統(tǒng)真菌病的首選藥物之一。兩性霉素B用于隱球菌病、球孢子菌病、著色芽生菌病、組織胞漿菌病、副球孢子菌病、侵襲性曲霉病等都有較好的療效。唯一有希望治愈毛霉病的藥物。兩性霉素B對皮膚癬菌抑制效力差，不用于淺部真菌病的治療。第31頁/共123頁2023/4/932用法與用量靜滴和鞘內(nèi)注射:從小量開始，根據(jù)全身反應(yīng)緩慢加量療（程至真菌檢查陰性、腦脊液正常）。易氧化，靜脈點(diǎn)滴時(shí)要注意避光。呼吸道真菌病，可霧化吸入兩性霉素B。將50～100mg兩性霉素B溶于注射用水中，濃度為0.2～0.3％，每日2次噴霧，療程為1～2個(gè)月。第32頁/共123頁2023/4/933不良反應(yīng)

寒戰(zhàn)、高熱等即刻反應(yīng)以及腎損害幾乎在每例靜脈用藥者都會(huì)發(fā)生。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腎小管損害。表現(xiàn)為肌酐清除率下降、氮質(zhì)血癥、低鉀、低鎂血癥。為防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，靜脈滴注前半小時(shí)可服用抗組胺藥物或阿司匹林，必要時(shí)在滴注液中加氫化考的松25mg或地塞米松2～5mg；鞘內(nèi)注射時(shí)與地塞米松同時(shí)使用。靜脈用藥時(shí)，由于藥物刺激可產(chǎn)生靜脈炎。焦慮、皮疹等反應(yīng)。禁忌癥：嚴(yán)重肝、心、腎疾病患者禁用第33頁/共123頁2023/4/934制霉菌素(nystatin)第34頁/共123頁2023/4/935抗菌譜與藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)廣譜:對念珠菌屬、新生隱球菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、煙曲霉等均有抑制作用藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：制霉菌素口服難吸收，大部分從糞便中排泄。毒性強(qiáng)，不能用于靜脈或肌肉注射第35頁/共123頁2023/4/936臨床應(yīng)用

口服不吸收，口服用于治療消化道念珠菌感染;外用治療皮膚粘膜念珠菌病;氣霧吸入治療肺部念珠菌感染;制霉菌多聚醛制劑膀胱沖洗治療尿路念珠菌感染；制霉菌素栓劑用于念珠菌性陰道炎。不良反應(yīng)：口服輕微惡心、食欲減退，大劑量口服可出現(xiàn)嘔吐腹瀉。第36頁/共123頁2023/4/937丙烯胺類藥物（allylamines）第37頁/共123頁2023/4/938丙烯胺類機(jī)理與療效特點(diǎn)機(jī)制：與抑制真菌麥角固醇的生物但并不抑制細(xì)胞色素P450依賴酶，而是抑制非細(xì)胞色素P450依賴酶—角鯊烯環(huán)氧化酶起作用；該酶受抑制后導(dǎo)致角鯊烯堆積，使真菌細(xì)胞破裂，從而達(dá)到殺滅和抑制真菌的雙重作用。對由皮膚癬菌引起的真菌病療效好，對念珠菌屬及酵母菌效果較差。第38頁/共123頁2023/4/939特比萘芬（terbinafine）第39頁/共123頁2023/4/940特比萘芬抗菌譜與藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)抗菌譜：對皮膚癬菌、糠秕孢子菌、曲霉有抗菌作用。對白念珠菌有抑菌作用，對念珠菌屬非白念珠菌有殺菌作用。藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)口服吸收好、作用快、活性高、毒性低、代謝穩(wěn)定的抗真菌藥物。第40頁/共123頁2023/4/941特比萘芬的臨床應(yīng)用口服用于治療皮膚癬菌病和甲真菌病?？诜委熁ò甙_無效。外用本品可治療皮膚癬菌病和花斑癬等。不良反應(yīng)：口服后少數(shù)人可有一過性和較輕的惡心、胃痛、消化不良；偶有嚴(yán)重肝功能，包括膽汁淤積和肝炎；部分患者可發(fā)生藥物疹。局部使用可在用藥局部有燒灼感、紅斑等。禁忌癥：有肝腎功能損害的患者不推薦使用。第41頁/共123頁2023/4/942萘替芬（naftifine）抗菌譜：殺滅皮膚癬菌，抑制糠秕孢子菌、念珠菌屬及酵母菌。有抗炎作用。治療：皮膚癬菌病、花斑癬、皮膚粘膜念珠菌病。僅限于外用。第42頁/共123頁2023/4/943布替萘芬（butenafine）１％布替萘芬霜?jiǎng)┩庥妹咳眨贝?，對體股癬和手足癬有效，持續(xù)時(shí)間分別為2w和4w。第43頁/共123頁2023/4/944嗎啉類藥物（morpholines）第44頁/共123頁2023/4/945阿莫羅芬(amorolfine)作用機(jī)制:在Δ-14還原酶和Δ-7-8異構(gòu)酶作用下，形成錯(cuò)構(gòu)固醇，從而干擾麥角固醇的生物合成。造成幾丁質(zhì)沉積，導(dǎo)致真菌生長障礙,發(fā)揮抑菌作用。殺菌作用:通過早期固醇合成酶的抑制、錯(cuò)構(gòu)固醇合成并積聚在細(xì)胞膜內(nèi)，膜中雙脂質(zhì)層的物理性能改變，使膜滲透壓改變，真菌細(xì)胞及細(xì)胞間質(zhì)中重要代謝物泄漏，導(dǎo)致電解質(zhì)失衡；細(xì)胞膜中的酶及質(zhì)子泵系統(tǒng)遭到破壞，真菌細(xì)胞破裂而死亡。第45頁/共123頁2023/4/946抗菌譜和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)抗菌譜:皮膚癬菌最敏感；糠秕孢子菌、暗色絲孢科真菌、亨德遜霉、鏈格孢及帚霉和大多數(shù)酵母和部分雙相真菌敏感；曲霉、接合菌和鐮孢菌等霉菌的活性較弱。能直接殺死某些真菌，殺真菌活性依賴于藥物濃度和作用時(shí)間。藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：與蛋白結(jié)合牢固，快速被代謝，外用可被甲蛋白吸收。外用在甲中可存在7d。阿莫羅芬在甲下殘垢中抗菌活性可達(dá)14d以上。在甲板上形成一層非水溶性的膜，并且可以保持1w。第46頁/共123頁2023/4/947臨床應(yīng)用（1）

外用可被甲蛋白吸收，用于甲真菌病的單一或聯(lián)合治療。5％甲搽劑對無甲根受累的輕度甲真菌病有較好療效，指甲效果優(yōu)于趾甲。重度的甲真菌感染則應(yīng)和口服抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。遠(yuǎn)端甲下型、白色淺表型和甲板內(nèi)無甲母質(zhì)受累的患者以外用藥為主;在甲中形成非水溶性的膜,并在甲下殘垢中抗菌活性，故外用甲搽劑只需1－2/qw，×6-12m;單獨(dú)外用阿莫羅芬對近端甲下型和全甲營養(yǎng)不良型甲真菌病的治愈率低。第47頁/共123頁2023/4/948臨床應(yīng)用（2）治療近端甲下型和全甲營養(yǎng)不良型甲真菌病，口服抗真菌藥物＋外用阿莫羅芬：全甲受累伴有甲母質(zhì)受累非常嚴(yán)重者，口服特比萘芬或伊曲康唑＋外用阿莫羅芬。系統(tǒng)用藥至甲根處長出健康甲為止。系統(tǒng)應(yīng)用對于致病性真菌無效?？赡芷湓隗w內(nèi)代謝太快或與蛋白結(jié)合過于緊密；37℃的環(huán)境降低了致病菌對阿莫羅芬的敏感性。不良反應(yīng)：少數(shù)患者用藥部位有輕微的可耐受的燒灼感、瘙癢、發(fā)紅、局部疼痛等。第48頁/共123頁2023/4/949其它類抗真菌藥物第49頁/共123頁2023/4/9505-氟胞嘧啶（5-fluorocytosine,5-Fc）作用機(jī)制

5-FC能選擇性地進(jìn)入真菌胞內(nèi)，在胞內(nèi)的胞嘧啶脫氨酶作用下轉(zhuǎn)化為一種抗代謝產(chǎn)物—氟脲嘧啶取代RNA中的脲嘧啶，從而干擾了真菌正常蛋白的合成。達(dá)到抗真菌的作用。人體組織細(xì)胞內(nèi)缺乏無此酶，不受影響。5-FC通過產(chǎn)生單磷酸氟代去氧脲核苷來抑制DNA的合成?？咕V:窄譜。對念珠菌屬、新生隱球菌、申克孢子絲菌、卡氏枝孢霉、疣狀瓶霉等有作用。第50頁/共123頁2023/4/951藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)口服吸收良好。蛋白結(jié)合少，血循環(huán)中游離的藥物水平較高；分子量小，易通過血腦屏障。毒性低。5-FC體內(nèi)不被分解代謝，主要通過腎臟清除，口服后90％的藥物在24h內(nèi)以原形形式從尿中排出。腎功能衰竭的患者藥物半衰期明顯延長，要調(diào)整劑量。第51頁/共123頁2023/4/9525-FC的臨床應(yīng)用適用于念珠菌屬、新生隱球菌、球擬酵母等引起的感染。對曲霉病、孢子絲菌病和著色芽生菌病也有效。單獨(dú)使用易產(chǎn)生耐藥性，宜與兩性霉素B同時(shí)使用。聯(lián)合應(yīng)用治療念珠菌及隱球菌感染可起協(xié)同作用，尤以白念珠菌感染時(shí)這種協(xié)同作用更為明顯。5-FC+氟康唑或伊曲康唑合用治療艾滋病患者隱球菌腦膜炎有效。第52頁/共123頁2023/4/953不良反應(yīng)與禁忌癥

不良反應(yīng)：有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。血藥濃度>100mg/L可有WBC和pt減少，要常規(guī)進(jìn)行對外周血白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的檢查。定期檢查肝腎功能并注意對骨髓的抑制作用禁忌癥：肝、腎功能損害，白細(xì)胞或血小板減小患者以及孕婦慎用。第53頁/共123頁2023/4/954灰黃霉素（griseofulvin）

第54頁/共123頁2023/4/955灰黃霉素的作用機(jī)制和抗菌譜結(jié)構(gòu)類似于鳥嘌呤，進(jìn)入真菌細(xì)內(nèi)后，能競爭性抑制鳥嘌呤進(jìn)入DNA分子中，干擾真菌DNA的合成從而抑制真菌的生長。與微管蛋白結(jié)合，抑制真菌有絲分裂。灰黃霉素對真菌的菌絲體、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞壁也有損害作用?？咕V：窄譜。對皮膚癬菌有抗菌作用；對糠秕孢子菌和念珠菌屬無抗菌作用。第55頁/共123頁2023/4/956藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與高脂肪食物同服可增加藥物的吸收。超微粒制劑吸收較好，服微粒制劑可劑量減半?？诜尹S霉素吸收后，藥物經(jīng)汗腺進(jìn)入角質(zhì)層，并與毛囊及甲的角蛋白結(jié)合，并在此處保持較高的濃度，從而阻止真菌的繼續(xù)侵入，待病變組織代謝脫落后，由新生正常組織代替，達(dá)到治療目的。經(jīng)肝臟代謝成6-去甲基灰黃霉素，從尿液中排出。第56頁/共123頁2023/4/957臨床應(yīng)用用于頭癬，尤其是黃癬的治療；也可用于對其他治療方法無效的體癬、股癬、手足癬、甲真菌病的治療；還可用于疊瓦癬的治療。對花斑癬及深部真菌病無效。不良反應(yīng)：可有毛囊口脫屑、蕁麻疹、光敏性藥疹、肝臟損害、胃腸道反應(yīng)、頭暈、白細(xì)胞減少、蛋白尿、血管性水腫及心動(dòng)過速等不良反應(yīng)。禁忌癥：肝功能異常、妊娠、卟啉病、光敏感、紅斑狼瘡、腫瘤患者、青霉素過敏者禁用。第57頁/共123頁2023/4/958碘化鉀（potassiumiodide）

抗菌譜：體外對孢子絲菌無抗菌作用，但用于治療孢子絲菌病有特效。臨床應(yīng)用：治療孢子絲菌病的首選藥物，還可用作其它深部真菌病的輔助治療。不良反應(yīng)：刺激消化道粘膜，產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等；口中有金屬味；碘過敏，表現(xiàn)為眼瞼腫脹，打噴嚏、流淚、頭痛、咽喉炎等，出現(xiàn)此反應(yīng)后應(yīng)立即停藥。此外，還可以出現(xiàn)藥物疹。禁忌癥：麻風(fēng)、結(jié)核、甲狀腺腫大、碘過敏者禁用。第58頁/共123頁2023/4/959青霉素（penicillin）青霉素是治療放線菌病的首選藥物。第59頁/共123頁2023/4/960環(huán)吡酮胺（ciclopiroxolamine）作用機(jī)制：作用于真菌細(xì)胞膜。通過抑制營養(yǎng)物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)來耗竭真菌細(xì)胞內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)；高濃度時(shí)，還可引起細(xì)胞內(nèi)鉀離子等物質(zhì)的外流。此外,它還可干擾菌體RNA的合成。抗菌譜：對皮膚癬菌、糠秕孢子菌、新生隱球菌、雙相真菌、曲霉、放線菌等有抑制和殺滅作用。對多種革蘭陽性和陰性細(xì)菌、支原體、衣原體以及毛滴蟲也有一定殺滅作用。第60頁/共123頁2023/4/961臨床應(yīng)用

外用治療甲真菌病。也可用于各種皮膚菌癬病、皮膚念珠菌病、花斑癬等的治療。不良反應(yīng):輕微。常見有用藥局部瘙癢和燒灼感。動(dòng)物試驗(yàn)無致畸作用。第61頁/共123頁2023/4/962作用于真菌細(xì)胞壁的藥物真菌細(xì)胞壁是真菌特有的一種細(xì)胞器，對維持細(xì)胞的生長和正常的生理功能起重要作用。真菌細(xì)胞壁的主要組分為β-葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露聚糖蛋白復(fù)合物，通過抑制或干擾這些成分的合成可以有效地抑制和殺滅真菌。由于哺乳動(dòng)物沒有細(xì)胞壁，因此，這類藥物可選擇性作用于真菌。第62頁/共123頁2023/4/963治療真菌感染的困難表淺和深部真菌病發(fā)病率上升：廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑和侵襲性操作的大量應(yīng)用，致菌群失調(diào)和機(jī)體對真菌的抵抗力降低；毒性：真菌與人類細(xì)胞同為真核細(xì)胞，長期用藥后對宿主有毒性；對氟康唑、依曲康唑、兩性霉素B的耐藥菌株增加。第63頁/共123頁2023/4/964二、抗真菌藥的進(jìn)展抗真菌藥劑型的改進(jìn)；真菌細(xì)胞壁抑制劑的投放市場；三唑類抗真菌藥的迅猛發(fā)展；抗真菌藥的藥物相互作用。第64頁/共123頁2023/4/9651.抗真菌藥劑型的改進(jìn)第65頁/共123頁2023/4/966多烯類抗真菌藥劑型的改進(jìn)

名稱兩性B含量每日劑量兩性霉素B去氧膽酸鹽AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合體ABLCAbelcet33％5mg/kg(用5％糖水)兩性霉素B硫酸膽甾醇酯ABCDAmphotec50％3-6mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體L-AmBAmBisome10％1mg/kg開始→4mg/kg(3-5)(總1-2g)第66頁/共123頁2023/4/967脂質(zhì)體制劑的特點(diǎn)靶向作用：脂質(zhì)體能將藥物靶向體內(nèi)的預(yù)期位點(diǎn)以增強(qiáng)藥物療效，同時(shí)也能引導(dǎo)藥物遠(yuǎn)離那些對毒性作用特別敏感的體內(nèi)位點(diǎn)（位點(diǎn)回避傳遞）。持續(xù)或長效作用：脂質(zhì)體常作為儲(chǔ)存形式，包埋的內(nèi)含物能緩釋。維持釋放的特點(diǎn)能利用來連續(xù)治療，通過血循環(huán)或局部位點(diǎn)給藥延長藥物水平的周期，增加維持作用時(shí)間，并減少給藥頻率。保護(hù)作用：包埋在脂質(zhì)體囊中水相內(nèi)的藥物能被有效保護(hù)，以抵抗宿主中的存在的各種有害因素（如降解酶）。反之，病人也能避免直接受到高濃度藥物毒副作用的影響。第67頁/共123頁2023/4/968脂質(zhì)體制劑的特點(diǎn)內(nèi)化作用：脂質(zhì)體能與靶細(xì)胞通過各種方式相互作用，促進(jìn)那些由于物化特性不相適宜、以游離狀態(tài)不能進(jìn)入細(xì)胞的藥物分子的胞內(nèi)傳遞（如DNA分子）。增強(qiáng)作用：如藥物是一種抗體，脂質(zhì)體可作為疫苗免疫佐劑形式。生物可降解作用：具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，主要分布在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中蓄積，提高治療指數(shù)、減少藥量和降低毒性。常規(guī)脂質(zhì)體，長效脂質(zhì)體，陽離子脂質(zhì)體，pH敏感脂質(zhì)體，溫度敏感脂質(zhì)體，空間穩(wěn)定脂質(zhì)體，聚合膜脂質(zhì)體，光敏脂質(zhì)體，磁性脂質(zhì)體等。第68頁/共123頁兩性霉素B不同制劑的比較名稱去氧膽酸鹽兩性霉素B硫酸膽甾醇酯Amphotec(ABCD)兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合體Abelcet(ABLC)兩性霉素B脂質(zhì)體AmBisome(L-AmB)靜滴即時(shí)毒性－較高相仿較低腎毒性－較低較低較低血峰濃度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)劑量(每日，mg/kg)0.7-1.53－653－5滴速2-4h1mg/kg/h2.5mg/kg/h30－60min用前試驗(yàn)劑量需要需要不需不需第69頁/共123頁兩性霉素B脂質(zhì)體制劑的特點(diǎn)(1)治療深部念珠菌病的有效率優(yōu)于曲菌病；ABLC與L-AmB治療隱球菌性腦炎的劑量為常規(guī)制劑的3－5倍時(shí)，療效則與常規(guī)制劑相仿；L-AmB治療組患者臨床治愈率較ABLC和ABCD高；用5倍量的ABLC治療念珠菌血癥，療效與常規(guī)制劑相仿三種含脂類制劑的腎毒性均低于常規(guī)制劑第70頁/共123頁輸藥后的即刻反應(yīng)L-AmB發(fā)生率較ABLC，ABCD及常規(guī)制劑低，只有ABCD在首次用藥時(shí)需用小劑量試驗(yàn)輸藥時(shí)間L-AmB最短(30－60分鐘)，ABLC每小時(shí)2.5mg/kg，ABCD每小時(shí)1mg/kg療程中需監(jiān)測肝、腎功能不宜作為一線藥應(yīng)用，僅適用于對兩性霉素常規(guī)制劑無效（已用常規(guī)制劑總量>0.5g）或不能耐受者兩性霉素B脂質(zhì)體制劑的特點(diǎn)(2)第71頁/共123頁2023/4/9722.真菌細(xì)胞壁抑制劑投放市場細(xì)胞壁是真菌特有的一種細(xì)胞器，對維持細(xì)胞的生長和正常的生理功能起重要作用。真菌細(xì)胞壁的主要組分為β-葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露聚糖蛋白復(fù)合物，通過抑制或干擾這些成分的合成可以有效地抑制和殺滅真菌。由于哺乳動(dòng)物沒有細(xì)胞壁，因此，這類藥物可選擇性作用于真菌。細(xì)胞壁抑制劑主要分為3類:①幾丁質(zhì)抑制劑;②β-(1,3)葡聚糖合成酶抑制劑;③甘露糖蛋白的抑制劑.第72頁/共123頁2023/4/973細(xì)胞壁示意圖第73頁/共123頁2023/4/974①幾丁質(zhì)抑制劑多氧菌素D（polyoxinsD）和尼柯霉素（nikkomycin）尼柯霉素Z和X的結(jié)構(gòu)與幾丁質(zhì)合成酶的底物UDP-N-乙酰葡糖糖胺類似，競爭性抑制幾丁質(zhì)合成酶。哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)不含幾丁質(zhì)合成酶，該類藥可選擇性地作用于真菌，降低毒副作用?？咕V相對較窄。經(jīng)研究證實(shí)，尼柯霉素與氮唑類藥物（氟康唑、伊曲康唑）聯(lián)合應(yīng)用會(huì)大大提高療效。尼柯霉素Z正在進(jìn)行治療球孢子真菌病的Ⅰ期臨床研究。目前，又篩出一個(gè)新型的幾丁質(zhì)合成酶抑制劑arthrichitin。arthrichitin克服了尼柯霉素抗菌譜窄的缺點(diǎn)，對念珠菌、隱球菌等具有廣譜活性，但其活性還有待于進(jìn)一步提高。第74頁/共123頁2023/4/975②葡聚糖合酶抑制劑(glucansynthaseinhibitors)脂環(huán)肽類：棘白菌素（棘球白素）、pneumocandins、aculeacins、WF11899、mulundocandins等等。半合成脂環(huán)肽：西洛芬凈、阿尼芬凈、美卡芬凈、卡泊芬凈、L-733560、L-731373等(結(jié)構(gòu)見表2)。第75頁/共123頁2023/4/976③甘露糖蛋白的抑制劑甘露糖蛋白是由甘露聚糖通過N-乙酰葡糖胺對天冬酰氨的N-糖基化或絲氨酸、蘇氨酸殘基的O-糖基化連接到蛋白質(zhì)上形成的。此類抑制劑如:普那米星(pradimicins)和貝那米星(benanomicins)能在Ca2+存在的情況下,特異識別白假絲酵母細(xì)胞壁上的D-甘露糖苷,形成D-甘露糖苷—普那米星/貝那米星—Ca2+

三元復(fù)合物,細(xì)胞完整性被破壞。電鏡可觀察到經(jīng)普那米星處理后的白假絲酵母細(xì)胞表面損壞,伴隨膜和壁的破壞。第76頁/共123頁2023/4/977卡波芬凈(caspofungin)用于念珠菌食道炎或口咽炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌藥治療無效或不能耐受者,對卡氏肺孢菌也有作用。治療曲霉菌病,活性高于三唑類抗真菌藥治療持續(xù)發(fā)熱及中性粒細(xì)胞,作為經(jīng)驗(yàn)性治療其安全性、生存率及有效率與兩性霉素B脂質(zhì)體同樣有效,并比其耐受性更好。治療真菌感染和念珠菌菌血癥有效,能殺滅正在生長的煙曲霉細(xì)胞。對治療心內(nèi)膜炎也有效。藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：蛋白結(jié)合率為80－97%,半衰期為9－11h,Vd9.67L。不良反應(yīng)：發(fā)熱、胃腸道不適和輸液部位的刺激。第77頁/共123頁2023/4/978米卡芬凈(micafungin）治療食管念珠菌病以及預(yù)防造血干細(xì)胞移植患者的念珠菌感染。治療念珠菌屬及曲霉菌屬很有效,并將作為治療由念珠菌感染引起的一線藥物；米卡芬凈150mg/d+氟康唑與單用氟康唑200mg/d比較，鏡檢治愈率、臨床治愈率及真菌清除率等治療評價(jià)均相近,對造血干細(xì)胞移植術(shù)患者的念珠菌感染也有相似作用；在肝移植患者中,最佳預(yù)防劑量為40-50mg/d,同時(shí)血液滲透對米卡芬凈的藥動(dòng)學(xué)無影響治療角膜真菌感染（未定論）。第78頁/共123頁2023/4/979米卡芬凈的不良反應(yīng)健康志愿者和患者在用藥后可能出現(xiàn)肝功能異常；部分同時(shí)給予米卡芬凈鈉和其他藥物的患者可出現(xiàn)過肝功能失調(diào)、肝炎，甚至惡化為肝衰竭；可能導(dǎo)致患者血尿素氮和肌酐水平升高，個(gè)別病例可出現(xiàn)腎功能失調(diào)和急性腎功能衰竭；腎功能檢查異?；颊邞?yīng)密切留意腎功能變化情況。部分患者在米卡芬凈鈉治療過程中可出現(xiàn)溶血和溶血性貧血。第79頁/共123頁2023/4/980阿尼芬凈(anidulafungin）廣譜抗真菌藥,具有多烯類(如兩性霉素B)的殺菌效果,同時(shí)不具有吡咯類(如氟康唑等)引起的抗藥性治療食管性念珠菌病和所有曲霉菌病。不會(huì)與吡咯類或兩性霉素B之間產(chǎn)生交叉耐藥當(dāng)與慢性免疫抑制劑環(huán)孢素聯(lián)用時(shí),機(jī)體對安多芬凈有良好的免疫耐受性對于治療侵入性念珠菌病和侵入性曲霉菌也有效果,不良反應(yīng)：靜脈炎或血栓性靜脈炎、頭痛、嘔吐和發(fā)熱等。第80頁/共123頁2023/4/981各抗真菌藥對念珠菌屬的體外活性比較1.ArevaloMP.AntimicrobChemother,2003,51:1632.TakakuraS,FujiharaN.AntimicrobChemother,2004,53:2833.PfallerMA.ClinMicrobiol,2001,39:39524.PfallerMAClinMicrobiol,2001,39:32545.PfallerMA.ClinMicrobiol,2001,39:4387第81頁/共123頁2023/4/9823.三唑類抗真菌藥進(jìn)展迅猛第82頁/共123頁2023/4/983第1-3代唑類抗真菌藥藥物名稱商品名稱第2代酮康唑Ketoconazole里素勞、霉康靈

Fungarest,Nizoral第3代氟康唑Fluconazole大扶康、麥道氟康Diflucan,Medoflucon伊曲康唑Itraconazole斯皮仁諾、依他康唑Sporanox、Sporal伏立康唑Voriconazole活力康唑Vfend藥物名稱商品名稱第1代克霉唑Clotimazole氯曲馬嘩唑Canesten,Empecid益康唑Econazole氯苯咪唑Ecostatin,Peveryl咪康唑Miconazole美康唑、達(dá)克寧Daktarin,Micatin噻康唑Tioconazole噻庚唑、妥善Trosyd,Trosyl聯(lián)苯芐唑Bifonazole美克、孚琪Bifazol,Mycospor硫康唑Sulconazole益硫康唑Excive,Sulcosyn芬替康唑Fenticonazole芬昔康唑Lonexin,Lomexin舍他康唑SertaconazoleDermofix,Extens第83頁/共123頁2023/4/9844.抗真菌藥的藥物相互作用第84頁/共123頁2023/4/985與抑制胃酸分泌的藥物，如奧美拉唑、西咪替丁等同服會(huì)抑制伊曲康唑的吸收。伊曲康唑通過抑制奎尼丁在肝臟中的代謝，同時(shí)減少其腎清除率，使奎尼丁血藥濃度增加，半衰期延長。伊曲康唑能使地高辛腎清除率降低，血藥濃度增加。伊曲康唑還可使辛伐他汀等HMA-CoA還原酶抑制劑的血藥濃度明顯升高，骨骼肌毒性增加。伊曲康唑的藥物相互作用第85頁/共123頁2023/4/986伊曲康唑使鈣拮抗劑非洛地平的血藥峰濃度增加近9倍，兩者合用后，患者血壓及心率有顯著的變化。伊曲康唑還可延長三唑侖、咪噠唑侖、螺環(huán)酮等鎮(zhèn)靜催眠藥的半衰期。伊曲康唑可抑制他克莫司代謝，使其血藥濃度增高，腎毒性增加。與環(huán)孢霉素或他克莫司合用時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測腎功能和血藥濃度，必要時(shí)適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。伊曲康唑的藥物相互作用第86頁/共123頁2023/4/987伊曲康唑的藥物相互作用與抗組胺藥物特非那定、阿斯咪唑等同時(shí)服用，可延長其半衰期，導(dǎo)致嚴(yán)重心率失常，應(yīng)避免與此類藥物同時(shí)服用。華法林與伊曲康唑同時(shí)服用時(shí)可使其抗凝作用增強(qiáng)，二者同時(shí)使用時(shí)要注意監(jiān)測凝血酶原時(shí)間。伊曲康唑與利福平同服時(shí)，會(huì)導(dǎo)致伊曲康唑血藥濃度下降，其抗真菌作用明顯減弱。第87頁/共123頁2023/4/988與利福平同服可致氟康唑血藥濃度下降。與苯妥英鈉同服可減少其消除，兩者同用時(shí)需監(jiān)測苯妥英鈉的血藥濃度。氟康唑能延長環(huán)孢霉素的半衰期，使其血藥濃度升高，二者同用需監(jiān)測環(huán)孢霉素的血藥濃度。與降血糖藥（甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列齊特等）合用，能延長氟康唑的半衰期，提高降糖藥的血藥濃度。與華法林合用，能使其抗凝作用增強(qiáng)，同時(shí)接受華法林抗凝治療的患者需嚴(yán)密監(jiān)測凝血酶原時(shí)間。氟康唑的藥物相互作用第88頁/共123頁2023/4/989灰黃霉素，特比萘芬的藥物相互作用灰黃霉素能促進(jìn)華法林的代謝，減弱其抗凝作用。與苯巴比妥同時(shí)服用時(shí)可使灰黃霉素吸收減少，并誘導(dǎo)肝藥酶產(chǎn)生，使其代謝加速，降低其抗菌活性。與類固醇類避孕藥同服，可導(dǎo)致避孕失敗。特比萘芬與肝藥酶誘導(dǎo)劑利福平同時(shí)應(yīng)用，可導(dǎo)致特比萘芬的血藥濃度下降；相反，與西咪替丁等肝藥酶抑制劑同時(shí)用，可致特比萘芬血藥濃度升高。第89頁/共123頁2023/4/990伏立康唑的藥物相互作用

伏立康唑與特非那定、阿司咪唑、西沙必利、喹諾酮類藥物有相互用。使環(huán)孢素、他克莫司和潑尼松的血藥濃度升高。而苯妥因鈉、利福平可使本品血藥濃度下降。與華法林同用可增強(qiáng)其延長凝血酶原時(shí)間的作用。與其他唑類藥物不同的是，與雷尼替丁、西咪替丁沒有藥物相互作用；也不影響地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。第90頁/共123頁2023/4/991兩性霉素的藥物相互作用

兩性霉素B與氨基苷類抗生素、環(huán)孢霉素等腎毒性藥物合用，能增強(qiáng)其腎毒性；5-氟胞嘧啶與兩性霉素B合用可起協(xié)同抗真菌作用；與唑類藥物合用可致抗真菌作用下降。第91頁/共123頁2023/4/9925-氟胞嘧啶藥物相互作用

與骨髓抑制劑同時(shí)使用可增強(qiáng)其血液系統(tǒng)毒性；與兩性霉素B同用可使5-氟胞嘧啶自腎排出減少。第92頁/共123頁2023/4/993三、深部真菌感染的治療深部真菌感染的定義：除表皮、毛發(fā)、甲床以外，侵犯內(nèi)臟、皮下組織、皮膚（角質(zhì)層以下）和粘膜的真菌引起的感染都成為深部真菌感染。第93頁/共123頁2023/4/994深部真菌感染常見致病部分深部真菌病的主要臨床表現(xiàn)

部位

病原菌肺念珠菌、曲菌、隱球菌、毛霉菌、組織胞漿菌、放線菌、奴卡菌等CNS隱球菌、念珠菌、曲菌、奴卡菌、球孢子菌消化念珠菌、放線菌泌尿生殖念珠菌、芽生菌心血管念珠菌、曲菌、毛霉菌、放線菌骨骼足菌腫、組織胞漿菌、孢子絲菌眼耳鼻念珠菌、曲菌、毛霉菌、鐮刀菌第94頁/共123頁2023/4/995部分深部真菌病的主要臨床表現(xiàn)深部真菌病

主要臨床表現(xiàn)念珠菌病皮膚型、鵝口瘡、消化道感染、尿路感染、呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、拜血癥、腦膜炎、眼內(nèi)炎、腹膜炎隱球菌病腦膜炎、腦膜腦炎、肺部感染、皮膚、淋巴結(jié)感染曲菌病肺部感染（急性肺炎、曲菌病）、過敏性曲菌病、腦膜炎、心內(nèi)膜炎毛霉菌病鼻腦毛霉菌病、眼眶蜂窩織炎、眼內(nèi)炎、腦膜炎、出血性梗塞性肺炎、腸炎、播散型毛霉菌病組織胞漿菌病急性自限性肺炎、慢性纖維空洞或結(jié)核型肺炎、急、慢性播散型組織胞漿菌病奴卡菌病肺炎、肺膿腫、腦膿腫、腦膜炎第95頁/共123頁2023/4/996治療原則根據(jù)感染部位、病原菌種類選藥療程較長，一般6-12W，腦膜炎、心內(nèi)膜炎、皮下真菌感染更長嚴(yán)重感染，協(xié)同用藥，靜脈用藥，殺菌藥去除誘因，積極治療基礎(chǔ)病，增強(qiáng)機(jī)體免疫防御功能必要時(shí)外科手術(shù)去除病灶或膿腫切開引流第96頁/共123頁2023/4/997治療深部真菌病的藥物選擇感染菌首選藥物替代藥物念珠菌屬兩性霉素B/+5-Fc氟康唑、酮慷唑、伊曲康唑隱球菌兩性霉素B/+5-F氟康唑、酮慷唑、咪康唑曲菌屬兩性霉素B無可替代藥毛霉菌屬兩性霉素B無可替代藥組織胞漿菌兩性霉素B酮慷唑等吡咯類第97頁/共123頁2023/4/998兩性霉素B（1）除對癬菌、放線菌、奴卡菌和部分曲菌較差外，幾乎對所有真菌有較強(qiáng)抗菌作用。用法：靜注：小量開始，逐漸加量，總量1.5-3g，療程1-3m；1mg+5%GS500ml2、3日遞增3-5mg/d每日遞增5mg/d0.5-0.7mg/Kg/d

鞘內(nèi)注射：0.025-0.1mg/次漸增至最大量0.5mg/次，2-3日1次，總量15mg第98頁/共123頁2023/4/999兩性霉素B（2）不良反應(yīng)：寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、腎損、低鉀、血栓性靜脈炎、肝損、皮疹、眩暈、視力減退、抽搐、心肌損傷、室顫、貧血、血小板減少；注意事項(xiàng)：GS溶解（pH>4.2），避光，監(jiān)測及處理。第99頁/共123頁2023/4/9100氟胞嘧啶抗菌譜：隱球菌、念珠菌、部分曲菌、著色真菌用法：100-150mg/Kg，口服分3-4次，靜脈分2-3次易耐藥，常與兩性霉素B合用不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，皮疹等過敏反應(yīng)，轉(zhuǎn)氨酶升高、血象降低第100頁/共123頁2023/4/9101氟康唑抗菌譜：新型隱球菌、念珠菌、組織胞漿菌等用法：深部真菌感染：首劑400mg，之后200-400mg/d，靜脈、口服不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，皮疹，轉(zhuǎn)氨酶、肌酐一過性升高第101頁/共123頁2023/4/9102念珠菌敗血癥（1）病原菌：白色念珠菌為主，熱帶假絲酵母菌、克柔念珠菌也常見。癥狀：長期發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效，伴畏寒、心動(dòng)過速、血壓下降、或激素治療后無發(fā)熱但全身衰竭等，常被嚴(yán)重原發(fā)病的臨床表現(xiàn)掩蓋。伴有腎、心（特別是心內(nèi)膜）、胃腸、肺受累。眼底可有滲出，特征性皮炎（四肢皮膚無痛性、質(zhì)堅(jiān)的結(jié)節(jié)狀損害）。第102頁/共123頁2023/4/9103念珠菌敗血癥（2）治療原則：早期、大劑量、長療程、靜脈、殺菌、去除誘因、治療原發(fā)病、外科手段重癥：首選兩性霉素B脂質(zhì)體+5-Fc；輕癥：氟康唑、伊曲康唑第103頁/共123頁2023/4/9104抗真菌藥的合理應(yīng)用深部真菌感染的預(yù)防性治療適應(yīng)證:

粒細(xì)胞減少的血液病患者,骨髓、心、肝臟移植者或ICU危重患者。深部真菌感染治療：注重對高危患者的識別;對可疑深部真菌感染的高危者開展經(jīng)驗(yàn)性早期治療。第104頁/共123頁2023/4/9105如何識別有深部真菌感染的高?；颊撸拷谠邮苁中g(shù)、中心靜脈留置三腔導(dǎo)管、器官移植、免疫抑制狀態(tài)、胃腸外營養(yǎng)、使用廣譜抗厭氧菌的抗生素、癌癥、急性腎功能衰竭、休克;應(yīng)用干擾素，萬古霉素，脂肪乳，腎上腺皮質(zhì)激素;中性粒細(xì)胞減少、HIV感染、氣管與切開、放置尿管、機(jī)械通氣、創(chuàng)傷、燒傷、腹部手術(shù)、長期ICU危重者、糖尿病、新生兒、血液透析、低體重嬰兒、營養(yǎng)不良、多次輸血、腹瀉、急性重癥胰腺炎、復(fù)發(fā)性胃腸道穿孔或吻合口瘺、肝功能衰竭。第105頁/共123頁2023/4/9106依據(jù)什么指標(biāo)判斷隊(duì)深部真菌感染的高危者開展經(jīng)驗(yàn)性早期治療？(1)念珠菌在高?；颊咧邪l(fā)病率高;(2)定殖在預(yù)測侵襲性感染方面的重要性;(3)真菌感染的確診有一定困難;(4)延遲治療可明顯增加死亡率;(5)經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌藥,如氟康唑安全性相對較高。第106頁/共123頁2023/4/9107經(jīng)驗(yàn)性早期治療深部真菌感染所必需的條件(1)具備發(fā)生真菌感染的高危因素;(2)具備臨床癥狀、體征;(3)具備真菌寄殖證據(jù);(4)達(dá)到經(jīng)驗(yàn)性早期治療標(biāo)準(zhǔn)。深部真菌感染患者經(jīng)驗(yàn)性早期治療與患者的預(yù)后關(guān)系明確診斷后48h內(nèi)明確診斷后48h后死亡率40%死亡率78%深部真菌感染患者經(jīng)驗(yàn)性早期治療與患者的預(yù)后關(guān)系經(jīng)驗(yàn)性早期治療明確診斷后存活率83%存活率33%第107頁/共123頁2023/4/9108經(jīng)驗(yàn)性早期治療的標(biāo)準(zhǔn)*(1)對積極的抗細(xì)菌治療無反應(yīng);(2)伴有多器官功能不全或DIC的發(fā)生;(3)伴有發(fā)燒>38.5℃或低體溫<36℃;或不明原因的較長時(shí)間的低血壓(收縮壓<80mmHg>2h),且對容量復(fù)蘇無反應(yīng);(4)高?；颊咄瑫r(shí)在≥兩個(gè)部位,兩次以上找到真菌、菌絲;血、無菌體液培養(yǎng)得到陽性結(jié)果;(5)高?；颊甙l(fā)現(xiàn)眼內(nèi)炎(眼底檢查有白色毛狀滲出物)。當(dāng)患者臨床病情達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)時(shí)就可以開始考慮使用抗真菌藥,而不是等獲得血培養(yǎng)的陽性報(bào)告才開始治療。*張石革等:抗感染合理用藥專家圓桌會(huì)紀(jì)要.中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析2005;5(5):259-263第108頁/共123頁2023/4/9109選擇和應(yīng)用抗真菌藥前須

鑒定3要素有無真菌感染;何種類型的真菌感染;

對何種藥物敏感或是否耐藥。第109頁/共123頁2023/4/9110深部真菌感染的預(yù)防性治療適應(yīng)證是什么？粒細(xì)胞減少血液病患者；骨髓、心臟或肝臟移植者；ICU內(nèi)危重患者進(jìn)行預(yù)防性用藥?（未定論）。第110頁/共123頁2023/4/9111深部真菌感染的合理用藥當(dāng)一種抗真菌藥發(fā)生耐藥或處于MIC臨界濃度時(shí),需大劑量聯(lián)合給藥;如聯(lián)合治療失敗要采用手術(shù)去除感染病灶,并注意提高患者的免疫能力；妊娠期婦女僅在嚴(yán)重真菌感染或危及生命時(shí)慎用抗真菌藥（高劑量可致畸），妊婦及哺乳期婦女不用,<2y不推薦應(yīng)用;*三唑類在肝內(nèi)代謝,與多種藥物可發(fā)生相互作用,用藥時(shí)需注意。*JohnsonLB.Anewtriazoleantifungalagent.ClininfDis,2003,36(5):630-637第111頁/共123頁2023/4/9112深部真菌感染的合理用藥嚴(yán)重腎功不全者禁用兩性霉素B,但兩性霉素B脂質(zhì)體可用,應(yīng)減量并監(jiān)測腎功能;氟康唑用量應(yīng)按清除率(而不是血清肌酐)酌減,伊曲康唑在肌酐清除率<30ml/min時(shí)禁用;伏立