純紅細胞性再生障礙性貧血

（優(yōu)選）純紅細胞性再生障礙性貧血現(xiàn)在是1頁\一共有50頁\編輯于星期四目錄紅細胞的生理學(xué)純紅細胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享現(xiàn)在是2頁\一共有50頁\編輯于星期四第一節(jié)紅細胞生理學(xué)

現(xiàn)在是3頁\一共有50頁\編輯于星期四紅細胞的數(shù)量

男性:4.0～5.5×1012/L；Hb:120～160g/L

女性:3.5～5.0×1012/L；Hb:110～150g/L

新生兒:6.0×1012/L;Hb:5天內(nèi)達200g/L貧血（anemia）：循環(huán)血液中紅細胞或血紅蛋白量低于正常值下限?，F(xiàn)在是4頁\一共有50頁\編輯于星期四（二）紅細胞的生成與調(diào)節(jié)1.紅細胞的生成⑴生成部位：胚胎早期為卵黃囊，后為肝、脾和骨髓；出生后主要在骨髓。蛋白質(zhì)基本原料⑵造血原料：鐵

葉酸成熟因子VitB12現(xiàn)在是5頁\一共有50頁\編輯于星期四紅細胞生成早期紅系祖細胞：暴式集落形成單位，依賴于暴式促進活性（BPA）的刺激作用形成集落，進入DNA合成期晚期紅系祖細胞：紅系集落形成單位，主要受促紅細胞生成素（EPO）的調(diào)節(jié)。現(xiàn)在是6頁\一共有50頁\編輯于星期四紅細胞生成的調(diào)節(jié)促紅細胞生成素：腎是產(chǎn)生EPO的主要部位，但腎細胞內(nèi)沒有EPO儲存。組織缺氧是促進EPO分泌的生理性刺激因素。雙腎實質(zhì)嚴重破壞的晚期腎臟病患者常因缺乏EPO患腎性貧血。

性激素：雄性激素可提高血漿中EPO的濃度，促進紅細胞生成，也可直接刺激脊髓，促進紅細胞生成。雌激素可降低紅系祖細胞對EPO的反應(yīng)，抑制紅細胞生成。一些激素，如甲狀腺激素和生長激素，也可促進紅細胞生成?，F(xiàn)在是7頁\一共有50頁\編輯于星期四

現(xiàn)在是8頁\一共有50頁\編輯于星期四紅細胞的生理（四）紅細胞的破壞正常人紅細胞的平均壽命為120天，每天有約0.8%的衰老紅細胞被破壞。血管外破壞（90%）：衰老紅細胞變形能力減退、脆性增高，難以通過微小的孔隙而易滯留在脾和骨髓中被巨噬細胞吞噬。血管內(nèi)破壞（10%）：衰老紅細胞在血管中受機械沖擊而破損?，F(xiàn)在是9頁\一共有50頁\編輯于星期四目錄紅細胞的生理學(xué)純紅細胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享現(xiàn)在是10頁\一共有50頁\編輯于星期四第二節(jié)單純紅細胞再生障礙性貧血

定義：單純紅細胞再生障礙性貧血(purered-cellanemia，PRCA)簡稱純紅再障，是由多種原因引起的以骨髓單純紅系造血衰竭為特征的一組疾病。分類：分為先天性和獲得性兩類，后者按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。按病程可分為急性型和慢性型。

現(xiàn)在是11頁\一共有50頁\編輯于星期四先天性純紅再障：Diamond-Blackfan綜合征先天性紅細胞生成綜合癥（CDA）獲得性純紅再障：急性急性造血功能停滯

慢性

自限性：暫時性兒童期幼紅細胞減少（TEC）溶血病過程中暫時性再障危象B19微小病毒感染

永久性：腫瘤（胸腺瘤、惡性淋巴瘤、慢淋）自身免疫性疾病（SLE、RA、ITP）藥物（苯妥英鈉、氯霉素、異煙肼等）現(xiàn)在是12頁\一共有50頁\編輯于星期四流行病學(xué)特點患者年齡多為20～67歲，多見于中年人。有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并純紅再障者約占全部胸腺瘤患者的7%。現(xiàn)在是13頁\一共有50頁\編輯于星期四病因1.胸腺瘤約50%患者合并胸腺瘤,大多為良性。2.感染如傳染性單核細胞增多癥、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝炎、支原體肺炎等。3.自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等、成人Stii病、甲亢。4.腫瘤性疾病如惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、血管免疫母細胞淋巴結(jié)病、膽管癌、甲狀腺癌、乳腺癌、支氣管肺癌等。5.藥物因素某些藥物如氯霉素、異煙肼、硫性嘌呤、苯妥英鈉、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、可誘發(fā)PRCA，多數(shù)屬于急性過程，停藥大多病例可完全恢復(fù)?，F(xiàn)在是14頁\一共有50頁\編輯于星期四發(fā)病機制免疫介導(dǎo)性PRCA：

體液免疫介導(dǎo)性PRCA：主要為PRCA-IgG組分介導(dǎo)T淋巴細胞介導(dǎo)性PRCA：主要為T淋巴細胞介導(dǎo)的BFU-Es、CFU-Es免疫損傷藥物相關(guān)性PRCA：相關(guān)藥物對BFU-Es、CFU-Es的直接毒性作用，主要藥物為氯霉素、異煙肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。病毒誘導(dǎo)性PRCA：B19微小病毒感染現(xiàn)在是15頁\一共有50頁\編輯于星期四臨床表現(xiàn)有貧血癥狀（如蒼白、心悸、氣短等）無出血、無發(fā)熱無肝脾腫大并發(fā)癥：貧血嚴重時可并發(fā)貧血性心臟病。現(xiàn)在是16頁\一共有50頁\編輯于星期四實驗室檢查血象骨髓象實驗室檢查免疫學(xué)檢查骨髓祖細胞培養(yǎng)現(xiàn)在是17頁\一共有50頁\編輯于星期四血象呈正細胞性貧血，HCT減少，MCV、MCH和MCHC均正常網(wǎng)織紅細胞數(shù)量和絕對值均減少，白細胞和血小板正?；蜉p度減少，少數(shù)急性型可降低，白細胞分類正常，紅細胞和血小板形態(tài)正?！，F(xiàn)在是18頁\一共有50頁\編輯于星期四現(xiàn)在是19頁\一共有50頁\編輯于星期四骨髓象紅系各階段比例均降低，幼紅細胞<3%~5%。粒細胞系和巨核細胞系各階段均正常。當紅系嚴重減少時，則粒系相對增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有時晚幼粒細胞稍增加。個別患者的巨核細胞可增多，三系細胞無病態(tài)造血的形態(tài)異常，無髓外造血的表現(xiàn)?，F(xiàn)在是20頁\一共有50頁\編輯于星期四現(xiàn)在是21頁\一共有50頁\編輯于星期四現(xiàn)在是22頁\一共有50頁\編輯于星期四實驗室檢查Ham試驗及Coombs試驗陰性，血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。尿Rous試驗陰性（頻繁輸血者Rous試驗可陽性）。檢測血漿游離血紅蛋白、結(jié)合珠蛋白及間接膽紅素，以除外某些溶血表現(xiàn)?，F(xiàn)在是23頁\一共有50頁\編輯于星期四免疫學(xué)檢查抗幼紅細胞抗體、抗EPO抗體可陽性。部分病例（主要是繼發(fā)性慢性型）血清中可出現(xiàn)多種抗體，如抗核抗體、冷凝集素、抗線粒體抗體、類風(fēng)濕因子和紅斑狼瘡細胞因子等。現(xiàn)在是24頁\一共有50頁\編輯于星期四骨髓祖細胞培養(yǎng)部分病人BFU-E和CFU-E減少，有些患者血清或淋巴細胞能移植正常人BFU-E生長，對CFU-E無影響?，F(xiàn)在是25頁\一共有50頁\編輯于星期四診斷和鑒別診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)和典型的骨髓象表現(xiàn)，一般診斷不難。骨髓增生良好，而紅細胞系顯著減少或缺乏為主要診斷依據(jù)。（一）若粒細胞系和巨核細胞系同時受累引起全血細胞減少，應(yīng)與再生障礙性貧血相鑒別。（二）有無原發(fā)病或誘因：拍X線平片或CT以確定有無胸腺瘤?，F(xiàn)在是26頁\一共有50頁\編輯于星期四（三）發(fā)病前用藥及毒物接觸史（繼發(fā)性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。（四）有無惡性腫瘤或自身免疫性疾病（如SLE）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图毎园籽。源_定是否為繼發(fā)性。（五）發(fā)病年齡，有無先天畸形，父母是否為近親結(jié)婚，以除外先天性患者。（六）除外MDS，極個別MDS以幼紅細胞再障形式出現(xiàn)。現(xiàn)在是27頁\一共有50頁\編輯于星期四治療病因治療免疫抑制治療（腎上腺皮質(zhì)激素，CsA，CTX等）。單克隆抗體（利妥昔單抗、達利珠單抗、阿倫珠單抗）。大劑量IVIG其他治療（血漿置換、HSCT造血干細胞移植）現(xiàn)在是28頁\一共有50頁\編輯于星期四目錄紅細胞的生理學(xué)純紅細胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享現(xiàn)在是29頁\一共有50頁\編輯于星期四治療病因治療免疫抑制治療（腎上腺皮質(zhì)激素，CsA，CTX等）。單克隆抗體（利妥昔單抗、達利珠單抗、阿倫珠單抗）。大劑量IVIG其他治療（血漿置換、HSCT造血干細胞移植）現(xiàn)在是30頁\一共有50頁\編輯于星期四第三節(jié)EPO相關(guān)性PRCA1.概念：長期使用重組人紅細胞生成素（rHuEPO），可導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體，導(dǎo)致紅細胞生成缺陷，成為應(yīng)用rHuEPO治療的嚴重不良反應(yīng)。1998年首次報道以來，大宗病例研究顯示，rHuEPO相關(guān)的PRCA與多種因素有關(guān)。

現(xiàn)在是31頁\一共有50頁\編輯于星期四EPO相關(guān)性PRCA臨床上使用的重組人類促紅細胞生成素有許多種類，如rhEPO-а、rhEPO-в等，它們不僅與內(nèi)源性EPO在糖基側(cè)鏈和涎酸側(cè)鏈上不同，之間也存在較大差異。目前報告的抗EP0抗體介導(dǎo)的PRCA可見于rhEPO-а和rhEPO-в的各種類型，但主要發(fā)生于rhEPO-а(Eprex、Erypo)?，F(xiàn)在是32頁\一共有50頁\編輯于星期四臨床上常用的幾種試劑epoetin-α有Eprex,Epogen，Procrit，中文名阿法依泊汀，【別名】促血紅細胞生長素,紅細胞生成素，促紅細胞生成素，重組人紅細胞生成素，怡帕津，利血寶，依帕丁，寧紅欣，益比奧現(xiàn)在是33頁\一共有50頁\編輯于星期四EPO相關(guān)性PRCA的臨床表現(xiàn)EPO相關(guān)性PRCA的一般發(fā)生在rHuEPO治療4周以后，平均發(fā)生在7—11個月時，多見于皮下注射。表現(xiàn)為rHuEPO劑量不變或劑量增加時，血紅蛋白出現(xiàn)突然、快速下降5—10g/（L?W），或每周需要輸入1—2單位的紅細胞才能維持血紅蛋白水平，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)<10x10^9／L，而白細胞及血小板計數(shù)在正常范圍?，F(xiàn)在是34頁\一共有50頁\編輯于星期四EPO相關(guān)性PRCA的原因1.穩(wěn)定劑成分：不同的生產(chǎn)廠商使用了不同的聚山梨醇酯，如Eprex使用聚山梨醇酯80(polysorbate80)，而羅可曼使用的是聚山梨醇酯20(polysorbate20)。在rHuEPO的藥物成分中，聚山梨酯80使rHuEPO的微粒結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并與預(yù)裝注射器的無涂層橡皮塞浸出的有機化合物發(fā)生相互作用，從而增加了rHuEPO的免疫原性，通過抗體介導(dǎo)而發(fā)生PRCA。2.藥品包裝：rhEPO相關(guān)的PRCA主要發(fā)生在使用帶有無涂層橡皮塞的預(yù)充型Eprex，而使用帶有涂層橡皮塞的預(yù)充型Eprex、或安瓿裝Eprex或使用白蛋白做為穩(wěn)定劑時，PRCA的發(fā)生率大大降低。3.應(yīng)用途徑：rhEPO相關(guān)的PRCA幾乎均發(fā)生于皮下給藥途徑。靜脈注射rHuEPO較皮下注射發(fā)生PRCA的機率較少見。4.在抗體介導(dǎo)的rHuEPO所致的PRCA患者中，HLA-DRB1*09等位基因的發(fā)生頻率明顯增高，兩者之間具有相關(guān)性?，F(xiàn)在是35頁\一共有50頁\編輯于星期四EPO相關(guān)性PRCA的診斷標準1.在rHuEPO治療4周以后，rHuEPO劑量不變或劑量增加時，血紅蛋白出現(xiàn)突然、快速下降5—10g/（L?W），或每周需要輸入1—2單位的紅細胞才能維持血紅蛋白水平。2.網(wǎng)織紅細胞計數(shù)<10x10^9／L，而白細胞及血小板計數(shù)在正常范圍。3.骨髓穿刺涂片可見紅系增生嚴重不良，紅系前體細胞<5%。4.抗EPO抗體檢測陽性?，F(xiàn)在是36頁\一共有50頁\編輯于星期四EPO相關(guān)性PRCA的治療1.EPO相關(guān)性PRCA一經(jīng)診斷，立即停止所有種類的rHuEPO的治療，并對于嚴重貧血患者進行輸血。由于抗EPO抗體對所有種類的rHuEPO均有交叉反應(yīng)，因此更換EPO的種類只能使PRCA加重。2.免疫抑制治療。目前首選推薦的方案：強的松1mg/（Kg?d）+口服環(huán)磷酰胺（50—100mg/d），其次為環(huán)孢霉素（100mg2次/d）。免疫抑制治療的療程目前尚不清楚，一般認為治療應(yīng)持續(xù)至抗體轉(zhuǎn)陰，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)>20x10^9／L.現(xiàn)在是37頁\一共有50頁\編輯于星期四目錄紅細胞的生理學(xué)純紅細胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享現(xiàn)在是38頁\一共有50頁\編輯于星期四病情介紹一般情況：患者張XX，男，62歲，職業(yè)為送變電工程公司工人，云南昆明人。主訴：反復(fù)腰酸，乏力1年半余，活動后胸悶，氣促半年余”，于2009年2月16日9時入院?，F(xiàn)在是39頁\一共有50頁\編輯于星期四現(xiàn)病史患者為慢性腎功能衰竭尿毒癥期行同種異體腎移植術(shù)后患者，于2007年4月初無明顯誘因出現(xiàn)腰酸，乏力，到我院查血常規(guī)Hb75g/L當時予調(diào)整抗排斥藥(MMFtoCsA)及糾正貧血后Hb逐漸上升到Hb110g/L，但腰酸，乏力仍反復(fù)出現(xiàn)。于2008年6月初減少環(huán)孢素用量(C050~90to30~40ng/ml)后，開始活動后出現(xiàn)胸悶，氣促，到我院移植科查Hb71g/L，腎功能正常，在昆明43醫(yī)院及昆華醫(yī)院行骨髓穿刺活檢提示為“純紅細胞再生障礙性貧血”，期間給予調(diào)整抗排斥(CsAtoFK)現(xiàn)在是40頁\一共有50頁\編輯于星期四現(xiàn)病史藥物，輸注懸浮紅細胞，促紅素糾正貧血等對癥治療，貧血無改善，后到昆華醫(yī)院予調(diào)整抗排斥方案，地塞米松10mg，每日一次，連用20天后口服甲潑尼龍40mg，曾FK2mg，給予人免疫球蛋白靜脈(25mgX)5d點滴治療，輸注紅細胞等對癥治療，患者貧血無改善，再次到我院腎內(nèi)科住院治療。現(xiàn)在是41頁\一共有50頁\編輯于星期四既往史既往患者于1996年4月確診為慢性腎功能衰竭，給予保守治療無效后于1997年行血液透析治療，于1998年11月行同種同種異體腎移植術(shù)，術(shù)后Hb恢復(fù)正常，術(shù)后長期服用抗排斥治療，腎功能恢復(fù)可，自述對“磺胺，氧氟沙星針，雙黃連針”過敏?，F(xiàn)在是42頁\一共有50頁\編輯于星期四入院查體入院查血壓130/80mmHg，肥胖體型，滿月臉面容，貧血貌，雙肺無異常，心界稍擴大，HR106次/分，律齊，腹部膨隆，全腹無壓痛，肝脾未觸及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢輕度浮腫。現(xiàn)在是43頁\一共有50頁\編輯于星期四輔助檢查入院查血常規(guī)WBC7.7X10（9）/L,RBC2.36X10（9）/LHb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8%NEU73.8%網(wǎng)織紅細胞計數(shù)0.2％肝功能TP62g/L，ALB36g/LALT48U/LAST35U/L,ALP58U/LGGT53U/L,TBIL23.3umoL/LDBIL13.1umoL腎功能BUN7.24mmol/LCR88.3Umol/LUA474Umol/L乙肝丙肝梅毒，艾滋病抗體（陰性）現(xiàn)在是44頁\一共有50頁\編輯于星期四輔助檢查血脂CHO5.68mmol/LTG2.65mmol/LLDL-c4.28mmol/L凝血四項正?？购丝贵w補體免疫球蛋白正常環(huán)保霉素濃度43.8ng/ml血清鐵34.36Umol/L現(xiàn)在是45頁\一共有50頁\編輯于星期四輔助檢查胸部X線：心臟輕度增大雙肺紋理增多，增粗，紊亂心電圖檢查提示竇性心動過速移植腎B超未見異常肝膽胰脾B超示輕度脂肪肝，肝右葉小血管瘤慢性膽囊炎并膽囊頸結(jié)石心臟彩超示右房，右室稍擴大，左房擴大，左室向心性肥厚，主動脈增寬并輕