抗原提呈與固有免疫應答

抗原提呈與固有免疫應答第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五第十一章抗原提呈細胞與抗原的處理及提呈海南醫(yī)學院免疫學教研室裴華講師

第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五主要教學內(nèi)容1.抗原提呈細胞種類與特點2.抗原提呈路徑第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五固有性免疫（innateimmunity)

概念:又稱非特異性免疫,是個體出生時就具有的天然免疫，通過遺傳獲得,是機體在長期進化過程中逐漸建立起來的,其針對外來異物的范圍廣,不針對某個特定的異物抗原,反應迅速。

作用:

1.非特異性抗感染免疫作用

2.清除體內(nèi)損傷衰老或畸變的細胞

3.與特異性免疫應答有關(guān)第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五固有性免疫的組成屏障結(jié)構(gòu)細胞分子皮膚黏膜屏障血腦屏障血胎屏障物理、化學、微生物吞噬細胞、NK、T、NKT、B1細胞補體細胞因子防御素溶菌酶乙型溶素第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五抗原提呈細胞(antigen-presentingcell,APC)

攝取、加工、處理抗原并將抗原信息提呈給T細胞的細胞。一般指M、樹突狀細胞（DC）和B細胞。專職APC與兼職APC第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)抗原提呈細胞的種類與特點

DC因其表面具有許多樹枝狀的突起而得名。它是一類起源于骨髓、散在分布、發(fā)生遷徙的白細胞，是由形態(tài)、表型和功能不完全相同的多種細胞組成的細胞體系。DC是目前發(fā)現(xiàn)的功能最為強大的抗原遞呈細胞。一、樹突狀細胞第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（一）來源與分布:來源于髓系干細胞髓樣樹突狀細胞

（myeloidDC)來源于淋巴系干細胞淋巴樣樹突狀細胞

（lymphoidDC）第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（二）DC根據(jù)分布或分化程度的不同而命名：表皮、胃腸上皮朗格漢斯細胞實質(zhì)器官結(jié)締組織間質(zhì)樹突狀細胞外周免疫器官胸腺依賴區(qū)胸腺髓質(zhì)區(qū)并指樹突狀細胞外周免疫器官淋巴濾泡區(qū)濾泡狀樹突狀細胞分化程度成熟/未成熟DC第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五未成熟DC捕獲抗原能力逐漸下降加工處理抗原逐漸減弱遞呈抗原能力逐漸增強共刺激信號表達逐漸增強激活T細胞能力逐漸增強抗原成熟DC第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五未成熟DC膜表面受體

未成熟DC攝取加工處理抗原能力強，而提呈抗原激發(fā)特異性免疫應答能力弱。第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五成熟DC膜表面受體

成熟DC攝取加工處理抗原能力弱，而提呈抗原激發(fā)特異性免疫應答能力強。第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（三）DC的生物學功能1.攝取、加工處理和提呈抗原，啟動特異性免疫應答。2.分泌不同的細胞因子，調(diào)節(jié)免疫應答。誘導Th1分化抗感染和免疫調(diào)節(jié)介導抗體類別轉(zhuǎn)換促進T、B活化3.免疫耐受的維持與誘導。第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五二、吞噬細胞（phagocytes)（一）分類：

單核吞噬細胞(mononuclearphagocytes)

中性粒細胞

(neutrophils)第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（二）單核-巨噬細胞來源與分布:骨髓單核系干細胞單核細胞朗格漢斯細胞巨噬細胞庫普弗細胞小膠質(zhì)細胞破骨細胞其他第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（三）巨噬細胞表面調(diào)理性受體和非調(diào)理性受體:

１.非調(diào)理性受體(non-opsonicreceptors)

即模式識別受體(paternrecognitionreceptor,PRR)。

是指存在于固有免疫細胞表面的一類能夠直接識別并結(jié)合病原微生物或宿主凋亡細胞表面某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)的受體。

配體是病原體相關(guān)分子模式

第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五

甘露糖受體（mannosereceptor,MR）

甘露糖、巖藻糖殘基

清道夫受體（scavengerreceptor,SR)

LPS、磷脂酰絲氨酸（SP）、Ac-LDL

Toll樣受體（Tolllikereceptor,TLR）TLR2:G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖TLR4：G+磷壁酸、熱休克蛋白60與LPS活化信號轉(zhuǎn)導相關(guān)（1）模式識別受體的分類第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（2）病原體相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP)

是指在微生物或其產(chǎn)物上普遍存在的高保守的特定分子結(jié)構(gòu)。常見有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚糖、細菌DNA、雙鏈RNA、葡聚糖第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五PAMPS共同特征1.只有微生物病原體才能產(chǎn)生PAMPS，而宿主不能。2.PAMPS通常是病原體微生物存活所必須的。eg.只有細菌才能合成脂多糖，而宿主不能。3.PAMPS通常是所有類型的病原體共有的不變結(jié)構(gòu)。eg.所有的G-菌都有LPS,由此宿主的LPS模式識別受體能監(jiān)測到任何類型的G-菌感染的存在。InnateImmunity.

RuslanMedzhitov,Ph.D.&CharlesJaneway,Jr.,M.D.NEngJMed,2000,343(5):338第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五

2.調(diào)理性受體（opsonicreceptors）

FcγR、C3bR抗體介導的調(diào)理作用、補體介導的調(diào)理作用第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（三）巨噬細胞的生物學功能

1、識別、清除病原體等抗原性異物

（1）巨噬細胞對病原體等抗原性異物的識別

（2）巨噬細胞對抗原性異物的殺傷消化和清除第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五識別結(jié)合形成吞噬體形成吞噬溶酶體第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五

巨噬細胞對抗原性異物的殺傷消化和清除

抗原性異物經(jīng)識別結(jié)合形成吞噬溶酶體

多種水解酶消化降解形成吞噬體氧依賴/氧非依賴殺菌系統(tǒng)殺傷病原體大部分胞吐排出

小部分MHC提呈抗原肽－MHC復合物第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五2.巨噬細胞參與和促進炎癥反應促進被募集、活化（炎癥因子）趨化作用：充血水腫：殺菌與損傷：MIP-1/、MCP-1、IL-8多種CK、炎癥介質(zhì)CK、胞外酶第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五IFN(TNFTNFNitricOxide3、對腫瘤和病毒感染等靶細胞的殺傷作用第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五4、加工提呈抗原，啟動適應性免疫應答第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五5、免疫調(diào)節(jié)作用第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五

抗原提呈過程中，B細胞通過抗原特異性受體富集抗原并使之內(nèi)化，在抗原濃度較低時顯得尤為重要。三、B淋巴細胞第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五

NK細胞屬于非特異性免疫細胞，該細胞無需抗原的預先致敏，就可以直接殺傷某些腫瘤和病毒感染的靶細胞，在機體抗腫瘤和早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的免疫過程中起重要作用。四、自然殺傷細胞(naturalkillercells,NK)第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（一）來源與分布:NK來源于骨髓淋巴樣干細胞多分布于外周血和脾臟。第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（二）NK相關(guān)受體:TCR-/mIg-/CD56+/CD16+FcγR：ADCC1表面標志：

不表達抗原受體第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（二）與殺傷活化和殺傷抑制有關(guān)的受體1.識別HLAⅠ類分子的活化或抑制受體（1）殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）（2）殺傷細胞凝集素樣受體（KLR）2.識別非HLAⅠ類分子配體的殺傷活化受體（1）NKG2DMHCclassⅠchain-relatedmoleculeA/B

(MICA/B)（2）自然細胞毒性受體（NCR）具體識別配體目前尚不清楚第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五

調(diào)節(jié)NK細胞殺傷活性的表面受體

（非特異性識別腫瘤和病毒感染細胞）

殺傷細胞抑制受體胞漿區(qū)均具有ITIM結(jié)構(gòu)，介導抑制信號的產(chǎn)生，抑制NK細胞的殺傷活性

殺傷細胞活化受體胞漿區(qū)均具有ITAM結(jié)構(gòu)，可轉(zhuǎn)導活化信號，使NK細胞活化產(chǎn)生殺傷作用

識別自身HLAI類分子KIR（KIR2DL、KIR3DL）

KLR（CD94/NKG2A）NKG2D、NCRKIR2DS/DAP12、KIR3DS/DAP12、CD94/NKG2C/DAP12識別非HLAI類分子第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五外來腫瘤正常感染NKNKNKNK++++–殺傷

殺傷

殺傷不殺傷抑制性受體是否被激活決定了NK細胞能否行使殺傷功能抑制受體活化受體第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（三）NK細胞殺傷靶細胞作用機制1.穿孔素/顆粒酶作用途徑2.Fas與FasL作用途徑3.TNF-α與TNFR-Ⅰ作用途徑分泌穿孔素和顆粒酶穿孔素“穿孔”、顆粒酶介導凋亡與Fas結(jié)合，介導凋亡與TNFR-I結(jié)合，介導凋亡第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（四）NK細胞的生物學功能（1）殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞（3）免疫調(diào)節(jié)作用

分泌IFN-、IL-2、TNF-等細胞因子（2）介導ADCC第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五表達NK1.1和TCR-CD3大多為CD4—CD8—，少數(shù)為CD4+TCR的多樣性低、識別譜窄，識別CD1提呈的脂類和糖脂類抗原功能細胞毒免疫調(diào)節(jié)病毒、寄生蟲感染和腫瘤細胞誘導Th2分化、誘導IgE類別轉(zhuǎn)換，誘導Th1分化，分泌趨化因子五、NKT細胞第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五六、其他固有免疫細胞

嗜酸性粒細胞(Eosinophil)

嗜堿性粒細胞(Basophil)、肥大細胞(mastcell)

介導I型超敏反應抗寄生蟲免疫第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)抗原的處理和提呈內(nèi)源性抗原加工提呈外源性抗原加工提呈（MHC-Ⅰ類途徑）（MHC-Ⅱ類途徑）第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五一、抗原的攝取胞吞作用：細胞膜接觸大分子和顆粒性或細胞性物質(zhì)時，將其包圍，形成小泡，并吞入細胞內(nèi)的過程。胞飲作用：細胞吞入液態(tài)物質(zhì)或極微小顆粒的過程。第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五(一)MHC-Ⅰ類途徑二、抗原的加工處理

內(nèi)源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原)

↓被細胞內(nèi)蛋白酶體(LMP)酶解抗原肽（含8-13個AA）

↓經(jīng)抗原肽轉(zhuǎn)運體(TAP)轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成抗原肽/MHC-I分子復合物↓轉(zhuǎn)運至APC表面提呈給CD8+T細胞識別第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五Ag蛋白內(nèi)體短肽、鏈MHC-Ⅱ/Ii鏈（恒定鏈）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ii被降解，CLIP與MHC結(jié)合HLA-DMMHC-肽復合物轉(zhuǎn)運于細胞表面內(nèi)質(zhì)體腔恒定鏈多肽(二)MHC-Ⅱ類途徑第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五LMP(低分子量多肽)：蛋白酶體的核心，參與內(nèi)源性抗原的酶解。TAP(抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體)：參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運。第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五Ii鏈：

*幫助MHC-II類分子裝配*幫助轉(zhuǎn)運*阻止MHC-II分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與內(nèi)源性肽結(jié)合CLIP：Ii鏈的一段序列與II類分子的抗原結(jié)合槽結(jié)合

HLA-DM：

使MHC-Ⅱ分子的抗原結(jié)合槽與CLIP解離、與抗原肽結(jié)合.第47頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五

在某些情況下內(nèi)源性抗原也能通過MHC-Ⅱ類分子提呈，外源性抗原也能通過MHC-I類分子提呈。

（四）非經(jīng)典MHC分子提呈途徑

CD1分子是類似于MHC分子的一種糖蛋白，主要表達于專職APC表面。主要提呈糖脂或脂類抗原。(三)MHC分子對抗原的交叉提呈現(xiàn)象第48頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五

第三節(jié)

固有免疫細胞的免疫應答第49頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五主要教學內(nèi)容1.1.參與固有免疫應答的組織、細胞和效應分子2.固有免疫應答的作用時相3.固有免疫應答的特點及其與適應性免疫應答的關(guān)系第50頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)參與固有免疫應答的組織、細胞和效應分子屏障結(jié)構(gòu)細胞分子皮膚黏膜屏障血腦屏障血胎屏障物理、化學、微生物補體細胞因子防御素溶菌酶乙型溶素吞噬細胞、NK、T、NKT、B1細胞第51頁，共55