成人型慢性粒細胞白血病

成人型慢性粒細胞白血病第1頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五成人型慢性粒細胞白血病大頭醫(yī)生編輯整理第2頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五英文名稱adultchronicmyelogenousleukemia第3頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五類別腫瘤科/小兒腫瘤/小兒白血病第4頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五ICD號C94.7第5頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五概述

1845年以脾大、貧血和粒細胞增多為特征的CML被臨床醫(yī)師所認識。直到1960年Ph染色體發(fā)現(xiàn)以后，對CML的認識才有了進一步的提高。1951年Dameshek首次提出慢性粒細胞白血病(chronicmyelogenousleukemia，CML)、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性髓樣化生(agnogenicmyeloidmetaplasia，AMM)都與骨髓增殖綜合征有關，盡管每個疾病都有獨特的臨床、實驗室和生物學特征，但共同的特征是累及全髓細胞的多克隆性增殖，表明疾病發(fā)生在多能造血干細胞。第6頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五概述CML占所有白血病的15%～20%。在兒童CML可以表現(xiàn)為兩種類型：成人型CML(ACML)和JMML，JMML只限于兒童，有獨特的臨床、實驗室和細胞遺傳學特征。第7頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五流行病學成人型慢性粒細胞白血病發(fā)病年齡在5歲以上，以10～14歲較多見，很少見于3歲以下兒童。男女差別不大。在20歲以下ACML的發(fā)病率少于1/10萬，20～50歲為1/10萬～2/10萬，50歲以后慢慢上升，診斷時的中位年齡67歲，男女比例1.8∶1。第8頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五病因大多數(shù)患者的病因不明，電離輻射是ACML惟一明確的危險因素。據(jù)報道日本核爆炸幸存者中，ACML的發(fā)病率增加了7倍，而且在這個群體中年輕人的發(fā)病率最高，特別是5歲以下的兒童。

CML是累及造血干細胞系的惡性腫瘤，目前認為CML主要因為細胞的凋亡受抑而致病。慢性白血病在小兒時期較少，占兒童白血病的3%～5%，其中主要為慢性粒細胞白血病。小兒的慢性粒細胞白血病臨床表現(xiàn)與成人慢性粒細胞白血病有顯著差別，故一般將小兒的慢性粒細胞性白血病分為幼年型和成人型。第9頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五病因以往文獻中亦有分為嬰兒型、家族型、幼兒型、成人型四型者，其中家族型與嬰兒型的表現(xiàn)相似，只是常在近親中發(fā)病。1974年Smith等把兒童慢性粒細胞性白血病分為3種類型：①成人型；②家族型；③幼年型。第10頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五發(fā)病機制CML具有特征性的費城染色體(Philadelphiachromosome，ph)t(9；22)(q34.1；q11.21)使9號染色體上的原癌基因c-abl與22號染色體上的bcr基因融合形成bcr-abl嵌合基因，是惡性克隆的基因標志。在CML患者的粒系、紅系、巨核系以及淋巴系均帶有此標志，表明病變發(fā)生在造血干細胞水平。該嵌合基因轉錄-8.5Kb的mRNA，編碼-融合蛋白-P210bcr/abl，該融合蛋白通過抑制白血病細胞的凋亡延遲而在CML發(fā)病中起重要的作用。由于是多能造血干細胞的惡性增殖，故粒系、紅系、巨核系等多系受累，急變期可轉變?yōu)榱馨图毎籽?。?1頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五發(fā)病機制約85%以上的CML患兒存在Ph1染色體，即t(9；22)。對Ph1染色體陰性者，用分子生物學技術又可分為有bcr重組(Ph-bcrCML)和無bcr重組(Ph-ber-CML)兩亞型。前者臨床癥狀與Ph1染色體陽性者類似，后者臨床癥狀不典型。第12頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五臨床表現(xiàn)

1.癥狀大多數(shù)患者在診斷時處于慢性期，發(fā)病緩慢，開始時癥狀和體征比較輕微，常見的癥狀包括：全身不適、乏力、體重減輕、發(fā)熱、骨關節(jié)疼痛。少數(shù)患者無癥狀，僅在血常規(guī)檢查時發(fā)現(xiàn)白細胞數(shù)增高而診斷此病。劇烈骨及關節(jié)疼痛、出血、不明原因的高熱或髓外浸潤多見于急變期。

2.體征(1)肝脾淋巴結腫大：可見巨脾、肝臟腫大、淋巴結輕度腫大、上腹飽滿或左上腹有腫塊。約90%的患者脾臟腫大，其程度不一，肋下可及，巨脾者質硬常有切跡。第13頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五臨床表現(xiàn)脾區(qū)劇痛或脾區(qū)有摩擦音是發(fā)生脾梗死的征兆。50%的患者有輕至中度的肝臟腫大。淋巴結腫大罕見。

(2)CNS受累：視網(wǎng)膜病變、視盤水腫等。

(3)皮膚：少數(shù)患者有皮膚浸潤，出現(xiàn)皮膚結節(jié)。

(4)其他：肺功能障礙與關節(jié)炎、陰莖異常勃起也可出現(xiàn)。約14%的患者易伴發(fā)潰瘍病，多由嗜堿性細胞增多所致。由于原始細胞數(shù)過高引起的白細胞滯留癥在兒童ACML中常見，但癥狀輕微。第14頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五并發(fā)癥可見巨脾，肝臟、淋巴結腫大，視盤水腫，肺功能障礙，脾梗死，出血，髓外浸潤等。第15頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五實驗室檢查

1.周圍血象主要為白細胞增多，80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分類可見粒系增多，包括嗜酸、嗜堿粒細胞增多。原始粒細胞增多不明顯，以中、晚幼和成熟粒細胞為主。

2.血液檢查白細胞堿性磷酸酶減低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。血清和尿溶菌酶不增高，但維生素B12和維生素B12運載蛋白增高。

3.骨髓檢查增生活躍，以粒系增生為主，原始粒細胞＜10%，多為中、晚幼粒細胞及桿狀核細胞。第16頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五實驗室檢查粒∶紅為10～50∶1。部分患者可見骨髓纖維化。骨髓巨核細胞明顯增多，以成熟巨核細胞為主。骨髓培養(yǎng)集落與叢落皆增多。第17頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五其他輔助檢查常規(guī)做胸片、B超、心電圖檢查，其他根據(jù)臨床需要選擇。第18頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五診斷國內通常采用的診斷標準歸納如下：

1.國內診斷標準(1)Ph1染色體陽性和(或)bcr-abl融合基因陽性：并有以下任何一項者可診斷。①外周血：白細胞升高，以中性粒細胞為主，不成熟粒細胞＞10%，原始粒細胞＜10%。②骨髓：粒系高度增生，以中性中幼、晚幼粒細胞、桿狀粒細胞增多為主，原始細胞(ⅠⅡ型)＜10%。

(2)Ph1染色體陽性和(或)bcr-abl融合基因陰性：須有以下①～④中的3項加第⑤項可診斷。第19頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五診斷①脾大。②外周血：白細胞計數(shù)持續(xù)升高＞30×109/L，以中性粒細胞為主，不成熟粒細胞＞10%，嗜堿性粒細胞增多，原始細胞(ⅠⅡ型)＜10%。③骨髓象：增生明顯至極度活躍，以中性中幼粒細胞、晚幼粒細胞、桿狀粒細胞增多為主，原始細胞(ⅠⅡ型)＜10%。④中性粒細胞磷酸酶(NAP)：積分降低。⑤能排除類白血病反應、JMML或其他：類型的骨髓增生異常綜合征(MDS)、其他類型的骨髓增殖性疾病。第20頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五診斷

2.分期臨床上按疾病的發(fā)展過程可分為慢性期、加速期和急變期。

(1)慢性期分期標準為：①無癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀。②白細胞計數(shù)增高，主要為中性中、晚幼和桿狀粒細胞，原始細胞(ⅠⅡ型)＜5%～10%，嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞增多，可有少量有核紅細胞。③增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，中、晚幼粒細胞核桿狀核粒細胞增多，原始細胞(ⅠⅡ型)＜10%。④有Ph1染色體。

第21頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五診斷⑤CFU-GM培養(yǎng)呈集落或集簇較正常明顯增加。

(2)加速期：幼年型與成人型的差別，見表1。確診后第1年約10%的患兒進入加速期，少數(shù)患者于短期內即發(fā)展為急性白血病，常于數(shù)周內死亡。約2/3的患者確診后2～3年間發(fā)展為加速期。本期的主要表現(xiàn)為進行性貧血和由于溶骨性損害而發(fā)生骨痛、關節(jié)痛。凡出現(xiàn)下述2項者考慮已進入本期：①不明原因的發(fā)熱、貧血、出血加重及(或)骨骼疼痛。②脾進行性腫大。

第22頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五診斷③非藥物引起的血小板進行性降低或增高。④血中及(或)骨髓中原始細胞(Ⅰ加Ⅱ型)＞10%。⑤外周血嗜堿粒細胞＞20%。⑥骨髓中有顯著的膠原纖維增生。⑦出現(xiàn)Ph1染色體以外的其他染色體異常。⑧對傳統(tǒng)的抗慢粒藥物治療無效。⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

(3)急變期：

75%～85%患兒持續(xù)1～5年(平均3.5～4.5年)進入急變期。少數(shù)病例在確診后僅數(shù)月即發(fā)生急變。第23頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五診斷偶有病例10多年后才發(fā)生急變。具備下述之一者可診斷為本期：①外周血或骨髓中原始細胞(Ⅰ加Ⅱ型)或原淋加幼淋，或原單加幼單＞20%。②外周血中原始粒加早幼粒細胞＞30%。③骨髓中原始粒加早幼粒細胞≥50%。④有髓外原始細胞浸潤。此期臨床癥狀、體征比加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長。急變中以急髓變?yōu)橹鳎绷Ｗ?、急單變，偶見急紅變及急性巨核細胞變等。急淋變約占20%。

第24頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五鑒別診斷

1.類白血病反應類白血病反應可繼發(fā)于嚴重感染、先天性心臟病和轉移癌等，這些疾病白細胞增高，但一般不超過50×109/L，中性粒細胞中有中毒顆粒，嗜堿粒細胞缺如，原始和幼稚細胞很少見。中性粒細胞堿性磷酸酶活性增強。細胞遺傳學檢查正常，無Ph染色體，分子生物學檢查BCR/ABL(-)。原發(fā)疾病控制后，白細胞數(shù)可以恢復正常。

2.Ph的ALLACML急性淋巴細胞變與Ph的ALL進行鑒別，二者融合蛋白的大小不同，ACML通常是210KD，而PhALL為185KD，通過反轉錄PCR的方法檢測融合轉錄的斷裂點也有助于鑒別，對治療的反應也不同。第25頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五鑒別診斷ALL患者經(jīng)過化療，完全緩解時Ph染色體消失，染色體核型恢復正常。第26頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五治療CML型在慢性期的治療以白消安(馬利蘭)或羥基脲為首選藥物。白消安(馬利蘭)劑量為2～6mg/d。一般用藥2～4周后白細胞開始下降，白細胞降至20×109/L或血小板＜100×109/L時應停藥，2周后用原劑量的一半，維持白細胞在15×109/L左右。應根據(jù)血象調整用量。羥基脲用量為20～40mg/(kg·d)。白細胞下降后減量，白細胞降至15×109/L左右時用1/4量維持。近年來，干擾素治療慢粒取得了令人注目的進展。在成人的慢粒中，其完全緩解率可達到60%左右。第27頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五治療但目前在兒童慢粒中應用較少。近年新研制的ST1571(為二苯基氨基咪啶的衍生物)能抗蛋白絡氨酸激酶的活性，特定抑制CML的bcr/abl基因，而被世人重視，但其仍不能使bcr/abl轉陰，使CML達到根治。

CML進入加速期，對慢性期常規(guī)治療有效的藥物不再產(chǎn)生療效，治療比較困難。有報告應用羥基脲、干擾素對加速期有效。慢粒急變是最難治療的白血病。不少學者曾應用各種不同的化療方案進行治療，效果均不理想。骨髓移植是目前惟一可使CML患兒獲得治愈的治療方法。第28頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五治療Gluckman1990年統(tǒng)計980例CML，經(jīng)異基因骨髓移植，其5年無病生存率達到50%。自體骨髓移植起步不久，尚不能作出結論。第29頁，共33頁，2023年，2月20日，星期五預后大約90%的患者診斷時處于慢性期，慢性期診斷需除外非侵襲性疾病。在甲磺酸鹽(格列衛(wèi)或STI-571)問世以前，患者在慢性