投鎮(zhèn)痛藥的學(xué)習(xí)教案

投鎮(zhèn)痛藥的學(xué)習(xí)教案第1頁/共97頁2疼痛作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映保護(hù)性警覺機(jī)能許多疾病的常見癥狀第2頁/共97頁3疼痛劇烈疼痛使病人感覺痛苦引起血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克而危及生命第3頁/共97頁4鎮(zhèn)痛藥對(duì)痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響意識(shí)不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)不影響觸覺及聽覺等第4頁/共97頁5

麻醉性鎮(zhèn)痛藥（NarcoticAnalgesics)麻醉作用及成癮性聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻）第5頁/共97頁6

珍愛生命，遠(yuǎn)離毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡第6頁/共97頁7作用分類阿片受體激動(dòng)劑

阿片受體部分激動(dòng)劑（混合型激動(dòng)-拮抗劑）阿片受體拮抗劑

第7頁/共97頁8來源分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）合成鎮(zhèn)痛藥第8頁/共97頁9合成鎮(zhèn)痛藥分類開鏈苯基吡啶嗎啡烴嗎啡喃第9頁/共97頁10主要學(xué)習(xí)內(nèi)容嗎啡鹽酸哌替啶第10頁/共97頁11第11頁/共97頁12嗎啡Morphine第12頁/共97頁13結(jié)構(gòu)和命名17-甲基-4,5-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃

-3,6-二醇鹽酸鹽三水合物1714131211109876543211615第13頁/共97頁14結(jié)構(gòu)特點(diǎn)部分氫化菲核(phenanthrene)

五個(gè)環(huán)組成的剛性分子

整個(gè)分子呈T型

第14頁/共97頁15光學(xué)活性天然存在的Morphine為左旋體

五個(gè)手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14第15頁/共97頁16幾何異構(gòu)C-5、6、14上的氫與乙胺鏈呈順式

C-4，5的氧橋與的乙胺鏈為反式

乙胺鏈第16頁/共97頁17環(huán)的并合

B/C環(huán)順式

C/D環(huán)反式

C/E環(huán)順式第17頁/共97頁18來源罌粟科（papaveraccae）植物罌粟

未成熟果的漿汁阿片中至少含有25種生物堿Morphine含量最高主要鎮(zhèn)痛成分第18頁/共97頁19第19頁/共97頁20阿片成分嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%第20頁/共97頁21發(fā)展-Timeline19001804從阿片中提取分離得到純品Morphine1847確定分子式為C17H19NO31927闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)1952全合成成功1968證明絕對(duì)構(gòu)型第21頁/共97頁22工藝過程阿片濾液提取液堿液粗品精品加熱過濾溶劑提取堿化分層鹽析過濾精制成鹽水生石灰第22頁/共97頁23理化性質(zhì)1，酸堿性2，還原性3，脫水及分子重排4，鑒別反應(yīng)第23頁/共97頁24酸堿性Morphine為兩性物質(zhì)pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.0第24頁/共97頁25堿性叔氮原子呈堿性，pKa(HB+)8.0

能與酸生成穩(wěn)定的鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等臨床上常用鹽酸鹽第25頁/共97頁26酸性3位酚羥基顯弱酸性Ka1.4×10-10，pKa9.9可與NaOH及Ca(OH)2溶液成鹽溶解不與NH4OH成鹽溶解第26頁/共97頁27還原性含酚及氮雜環(huán)Morphine及其鹽類易被氧化嗎啡鹽類水溶液放置后，可被氧化變色第27頁/共97頁28還原產(chǎn)物雙嗎啡（偽嗎啡）N-氧化嗎啡第28頁/共97頁29還原機(jī)理自由基反應(yīng)空氣中的氧、日光和紫外線照射或鐵離子可促進(jìn)此反應(yīng)與溶液pH值有關(guān)第29頁/共97頁302，脫水及分子重排生成阿樸嗎啡

對(duì)嘔吐中樞有顯著興奮作用臨床上用作催吐劑第30頁/共97頁31阿樸嗎啡的性質(zhì)具鄰苯二酚(兒茶酚)結(jié)構(gòu)，易被氧化可被稀硝酸氧化為鄰醌呈紅色第31頁/共97頁32嗎啡的鑒別反應(yīng)a,鐵氰化鉀+三氯化鐵作用b,中性三氯化鐵試液c,甲醛硫酸試液d,鉬酸銨硫酸溶液e,稀硫酸+碘酸鉀溶液+氨水f,亞硝酸反應(yīng)第32頁/共97頁33鑒別反應(yīng)

a,鐵氰化鉀可使Morphine氧化為Dimorphine，本身還原為亞鐵氰化鉀再與三氯化鐵作用，則生成亞鐵氰化鐵而顯藍(lán)色可待因無此反應(yīng)第33頁/共97頁34鑒別反應(yīng)B,與中性三氯化鐵試液反應(yīng)呈藍(lán)色第34頁/共97頁35鑒別反應(yīng)C,與甲醛硫酸試液反應(yīng)呈藍(lán)紫色（Marquis反應(yīng)）D,與鉬酸銨硫酸溶液顯紫色，繼變藍(lán)色，最后變?yōu)樽厣‵r?hde反應(yīng)）第35頁/共97頁36吸收與代謝口服易自胃腸道吸收肝臟首過效應(yīng)顯著，生物利用度低皮下和肌肉注射60~70%的Morphine在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合第36頁/共97頁37代謝1%脫甲基變?yōu)槿ゼ谆鶈岱?/p>

去甲基嗎啡活性低、毒性大

20%為游離型主要經(jīng)腎臟排出第37頁/共97頁38作用Morphine作用阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用用于抑制劇烈疼痛麻醉前給藥第38頁/共97頁39作用機(jī)制自七十年代初，證實(shí)腦中存在阿片受體以及各種鎮(zhèn)痛藥與受體的親和力和鎮(zhèn)痛效力相關(guān)阿片受體分為、、和σ四種亞型不同受體興奮產(chǎn)生各自的生物效應(yīng)第39頁/共97頁40Morphine的機(jī)制Morphine是、、三種受體亞型的激動(dòng)劑作用強(qiáng)度>>

第40頁/共97頁41阿片受體的興奮效應(yīng)

脊髓以上水平 ++ 縮小 減少 ++ ++ ++

脊髓水平 ++ 縮小 減少 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - + - - 散大 - - 致幻

呼吸抑制鎮(zhèn)痛瞳孔胃腸運(yùn)動(dòng)平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快受體分型第41頁/共97頁42第42頁/共97頁43內(nèi)源性鎮(zhèn)痛性物質(zhì)阿片受體的發(fā)現(xiàn)提示腦內(nèi)可能存在著內(nèi)源性鎮(zhèn)痛性物質(zhì)第43頁/共97頁44腦啡肽1974年從哺乳動(dòng)物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了二個(gè)腦啡肽（Enkephalins）亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin）第44頁/共97頁45腦啡肽

在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用第45頁/共97頁46內(nèi)啡肽（Endorphins）拮抗劑Naloxaone能拮抗腦啡肽作用隨后又在垂體中分離出-內(nèi)啡肽（

-endorphin）和強(qiáng)啡肽A（DynorphinA）現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與Morphine作用相似的肽類20多種第46頁/共97頁47結(jié)構(gòu)分析腦啡肽具有類似嗎啡的部份立體結(jié)構(gòu)第47頁/共97頁48鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮第48頁/共97頁49Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方。第49頁/共97頁50三點(diǎn)結(jié)合的受體圖象平坦的結(jié)構(gòu)平坦的芳環(huán)

陰離子部位

方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)

堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上

有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)。而烴基突出于平面的前方第50頁/共97頁51第51頁/共97頁52假說的缺陷埃托啡與Morphine結(jié)構(gòu)相似，但埃托啡的鎮(zhèn)痛活性卻比Morphine高萬倍激動(dòng)劑與拮抗劑的作用第52頁/共97頁53結(jié)構(gòu)改造克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用第53頁/共97頁54結(jié)構(gòu)改造藥物可待因海洛因氫可酮第54頁/共97頁55結(jié)構(gòu)改造藥物二氫埃托啡丁丙諾啡第55頁/共97頁56可待因17-甲基-3-甲氧基-4，5-環(huán)氧-7，8-二去氫嗎啡喃-6-醇磷酸鹽倍半水化合物第56頁/共97頁57作用體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性為Morphine的20%，體外活性僅0.1%鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥，適用于中度疼痛，作為中樞麻醉性鎮(zhèn)咳藥臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥之一有輕度成癮性第57頁/共97頁58鹽酸納洛酮NaloxoneHydrochloride第58頁/共97頁59合成

蒂巴因?yàn)樵?，?jīng)氧化、氫化及酰化；后經(jīng)去N-甲基和去O-甲基制得；進(jìn)而N-烯丙基化后成鹽，即得本品第59頁/共97頁60作用阿片受體純拮抗劑

拮抗作用的強(qiáng)度>>

用作為麻醉藥過量的解毒劑

Morphine受體研究的工具藥物

第60頁/共97頁61體內(nèi)代謝N-去烷基，還原形成葡萄糖醛酸結(jié)合物第61頁/共97頁62同類阿片受體拮抗劑將Naloxaone氮上烯丙基以其它基團(tuán)取代，及將其6-位羰基以其它電子等排體置換納洛腙納美芬納曲酮第62頁/共97頁63第63頁/共97頁64鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷?。―olantin）第64頁/共97頁65結(jié)構(gòu)和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride第65頁/共97頁66結(jié)構(gòu)特點(diǎn)相當(dāng)于MorphineA、D環(huán)類似物第66頁/共97頁67合成第67頁/共97頁68理化性質(zhì)常溫下在空氣中穩(wěn)定

容易吸潮，應(yīng)密閉保存制成的片劑吸潮后易變黃第68頁/共97頁69理化性質(zhì)酸堿性水溶液的pH4.5~5.5與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿

油狀物干燥后成黃色或淡黃色固體，mp.30~31℃第69頁/共97頁70理化性質(zhì)水解性（酯）酸催化下易水解在pH4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞第70頁/共97頁71肝臟代謝主要代謝物為哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄第71頁/共97頁72臨床作用本品為阿片受體激動(dòng)劑用于各種劇烈疼痛的止痛鎮(zhèn)痛活性僅為Morphine的1/10但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少第72頁/共97頁73哌替啶作用特點(diǎn)起效快，作用時(shí)間短常用于分娩疼痛對(duì)新生兒呼吸抑制作用影響較小具解痙作用口服效果較Morphine好第73頁/共97頁74同類藥物氮原子上基團(tuán)改變阿尼利定安那度爾芬太尼

酯基的改變

環(huán)上取代基的引入等第74頁/共97頁75鹽酸美沙酮Methadonehydrochloride鹽酸美散痛、鹽酸非那酮、鹽酸阿米酮或鹽酸芬那酮第75頁/共97頁76旋光性一個(gè)手性碳鎮(zhèn)痛活性：左旋體（[]-145°）>右旋體用外消旋體第76頁/共97頁77結(jié)構(gòu)特點(diǎn)開鏈化合物具與Morphine的哌啶環(huán)(D)相似構(gòu)象羰基碳帶部分正電荷與氮上獨(dú)電子對(duì)有親核性第77頁/共97頁78作用為阿片受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛效果比Morphine、哌替啶強(qiáng)左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用第78頁/共97頁79作用特點(diǎn)毒性較大有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小成癮性較小臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）第79頁/共97頁80同類藥物(開鏈)鹽酸右丙氧芬酒石酸右嗎拉胺第80頁/共97頁81第81頁/共97頁82噴他佐辛Pentazocine鎮(zhèn)痛新第82頁/共97頁83母環(huán)3-苯并吖辛因第83頁/共97頁84苯嗎喃類苯嗎喃類三環(huán)（ABD）化合物非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥第84頁/共97頁85光學(xué)活性三個(gè)手性碳，具旋光性左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強(qiáng)20倍環(huán)上6，11位甲基呈順式構(gòu)型用消旋體第85頁/共97頁86作用阿片受體部分激動(dòng)劑作用型受體大劑量時(shí)有輕度拮抗Morphine的作用用于鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛效力為Morphine三分之一，為Peth