新疫苗發(fā)展趨勢的

新疫苗發(fā)展趨勢的第1頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五目錄疫苗防病的歷史疫苗的發(fā)展歷程國內(nèi)疫苗的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢疫苗市場前景及預(yù)測第2頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五一、疫苗防病的歷史第3頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五自從Jenner于1796年5月14日,進(jìn)行人類歷史上第一次疫苗接種試驗同時(英國鄉(xiāng)村醫(yī)生琴納也發(fā)現(xiàn)接觸牛痘病牛的擠牛奶女工不會患“天花”，于是他改進(jìn)了接種方法并取得了人體試驗的成功。由此開始，疫苗學(xué)與免疫學(xué)誕生)，到WHO于1979年10月26日宣布天花從地球上消滅，已整整走過了近200年的歷史。第4頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五

從那一天起，每一種新疫苗的誕生都是人類戰(zhàn)勝一種傳染病的偉大勝利。在歷史上，疫苗-已經(jīng)成為人類最偉大的發(fā)現(xiàn)之一。至今還沒有任何一種醫(yī)療措施，或任何一種治療藥物能如疫苗一樣,以其低廉的代價把某種疾病從地球上消滅。第5頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五1958年―世界衛(wèi)生大會,決定開展全球消滅天花運動1968年―WHO成立了消滅天花的機(jī)構(gòu),指導(dǎo)普種牛痘，確定診斷天花技術(shù)1977年―全球消滅天花即將實現(xiàn)，成立“全球消滅天花驗證委員會”1978年―成立“國際傳聞天花登記”工作1979年―12月在日內(nèi)瓦各國簽字確認(rèn)天花已在全球消滅1980年―5月WHO大會正式宣布天花在地球上消滅

全球消滅天花的過程

第6頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五1796年―琴納氏發(fā)明牛痘可以預(yù)防天花1805年―牛痘苗引入中國1926年―齊長慶在北平分離“天壇株”痘苗1930年―我國推廣使用天壇牌痘苗1950年―全國推行免費接種牛痘苗1960年―全國再次強(qiáng)化普種牛痘苗,我國發(fā)生最后一例病例1979年―確認(rèn)我國消滅天花1981年―衛(wèi)生部明令全國停止接種痘苗我國消滅天花的過程

第7頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五二、疫苗的發(fā)展歷程第8頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五

發(fā)展的幾個階段：---活疫苗（減毒）---滅活全菌（病毒疫苗）---純化蛋白或多糖疫苗---基因工程疫苗第9頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五滅活流感疫苗的歷史1958196819761997全病毒疫苗由全滅活病毒組成裂解疫苗

亞病毒疫苗,裂解為溶劑或清潔劑,包含表面抗原、核蛋白和基質(zhì)蛋白質(zhì)亞單位疫苗

由溶于水溶液中的表面抗原血凝素和神經(jīng)氨酸酶組成的純化表面抗原疫苗佐劑疫苗

由添加佐劑的表面抗原血凝素和神經(jīng)氨酸酶組成的滅活表面抗原疫苗第10頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五時期種類18世紀(jì)天花19世紀(jì)狂犬病傷寒、霍亂、鼠疫20世紀(jì)前卡介苗百日咳（全細(xì)胞）白喉、破傷風(fēng)20世紀(jì)后黃熱病脊髓灰質(zhì)炎（口服）、麻疹、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、腺病毒、傷寒（Ty2la）、水痘、輪狀病毒（重配）、流感、立克次氏體脊髓灰質(zhì)炎（注射）、狂犬病（新）、腦膜炎球菌、流行性乙型腦炎、甲型肝炎、森林腦炎肺炎球菌、腦膜炎球菌、b型流感嗜血桿菌（HibPRP）、乙型肝炎（血源）、傷寒（Vi）、無細(xì)胞百日咳、乙型肝炎（重組酵母或中國倉鼠細(xì)胞）、百日咳類毒素

第11頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五

疫苗研發(fā)的主要目的預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾?。?/p>

無細(xì)胞百日咳疫苗、肺炎和腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、流感減毒活疫苗預(yù)防消化系統(tǒng)疾?。狠啝畈《疽呙?、幽門螺桿菌疫苗預(yù)防蟲媒傳染病：

登革熱疫苗、萊姆病疫苗、瘧疾疫苗、艾滋病疫苗

癌癥疫苗

：宮頸癌疫苗正在研制中的疫苗：成人用帶狀皰疹疫苗、巨細(xì)胞病毒疫苗

、肺炎衣原體疫苗

第12頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五三、國內(nèi)疫苗發(fā)展現(xiàn)狀第13頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五傳統(tǒng)疫苗現(xiàn)在使用的傳統(tǒng)疫苗細(xì)菌性疫苗：卡介苗、鼠疫、布氏桿菌、炭疽病毒性疫苗：麻疹、腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎第14頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五一、效果和安全性較好，制備技術(shù)需進(jìn)

一步完善

脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗（OPV）：五十年代，美國科學(xué)家發(fā)明，六十年代在世界范圍內(nèi)廣泛使用，為使其不斷完善，多年來各國科學(xué)家做了大量選育毒種工作。效果：60年代我國發(fā)病率為3.18/10萬，現(xiàn)在多年尚未發(fā)現(xiàn)有野毒株引起的病例。優(yōu)點：1.產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫，終生免疫。

2.口服，易推廣，有腸道局部免疫。

3.成本低。存在問題：疫苗相關(guān)病例第15頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五IPV的研究西方國家使用的是Salk株，為消滅脊灰，WHO鼓勵發(fā)展死疫苗（IPV），但推薦使用Sabin株來進(jìn)行研究。國內(nèi)北京生物制品研究所和中國醫(yī)科院昆明所正在進(jìn)行研究．研究現(xiàn)狀：昆明所進(jìn)度快些，已完成臨床期。第16頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五二、使用量有限，現(xiàn)在有條件進(jìn)一步研

究的疫苗炭疽活疫苗1881年，Pasteur首創(chuàng)炭疽活疫苗。

1958年，我國成功研究成人用炭疽減毒活疫苗，1961年開始生產(chǎn)。采用劃痕接種每年加強(qiáng)。美國和英國20世紀(jì)50年代開始使用鋁膠培養(yǎng)上清液疫苗注射接種，18個月接種6針，每年加強(qiáng)。第17頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五效果與安全性保護(hù)率在80％以上，但持續(xù)時間短，每年加強(qiáng)。副反應(yīng)較大。中國疫苗與美國現(xiàn)用疫苗相比優(yōu)點為：

1.接種次數(shù)少

2.副反應(yīng)相對小第18頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五發(fā)展方向保護(hù)性抗原(PA)組分疫苗表達(dá)突變PA，純化后可得到一致的抗原。

表達(dá)PA的炭疽桿菌減毒活疫苗消除炭疽桿菌的質(zhì)粒、毒素和莢膜，然后表達(dá)PA。對此國內(nèi)尚在早期研究階段。第19頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五三、急需有換代產(chǎn)品，目前研究尚未有突破卡介苗歷史：

1921開始用于兒童1928年以后在全世界廣泛使用共計接種40億人，現(xiàn)每年有1億兒童接種。二十世紀(jì)50年代后，改為皮內(nèi)接種。

第20頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五安全性：

40億人接種，卡介苗成為世界上最安全的疫苗之一。問題：對免疫缺陷者不安全。對感染艾滋病毒者接種卡介苗要慎重。

第21頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五使用效果

用卡介苗預(yù)防肺結(jié)核已超過70年歷史，ＷＨＯ理論計算數(shù)據(jù)表明其免疫保護(hù)力為50％。據(jù)估計，卡介苗預(yù)防肺結(jié)核的作用十分有限。從人類消滅天花的經(jīng)驗推測，疫苗的免疫保護(hù)力必須達(dá)到80％以上才有可能預(yù)防該種傳染病，并進(jìn)一步控制和消滅它，因此卡介苗的效果顯然不盡如意，研制和開發(fā)新的結(jié)核疫苗勢在必行。第22頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五使用效果

卡介苗對于防止結(jié)核桿菌的播散，預(yù)防結(jié)核性腦膜炎和粟粒性結(jié)核等重癥結(jié)核病，其免疫保護(hù)力十分顯著。

第23頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五新疫苗研究

BCG重組疫苗和DNA疫苗。人型結(jié)核桿菌基因在BCG中表達(dá)，19X103和38X103脂蛋白質(zhì)已經(jīng)表達(dá)，有關(guān)其他保護(hù)性抗原基因的研究也在進(jìn)行嘗試。Ag85A的DNA疫苗在小鼠實驗中有保護(hù)性效果。第24頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五營養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗

牛型結(jié)核菌BCG營養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗人型結(jié)核菌BCG營養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗國內(nèi)有研究重組蛋白、病毒載體和DNA疫苗，但處于研究早期。第25頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五四、現(xiàn)處于更新階段的疫苗

百日咳疫苗－歷史

20世紀(jì)30年代開始使用滅活百日咳菌體疫苗。百日咳的發(fā)病率明顯下降。我國百日咳的發(fā)病率從1978到1999年下降了99.6%。WHO估計，每年有7000萬兒童接種該疫苗受到保護(hù)。－問題但接種全菌體疫苗產(chǎn)生的嚴(yán)重副反應(yīng)使一些國家接種率下降，隨之又出現(xiàn)百日咳流行，重新接種疫苗后百日咳發(fā)病率又明顯下降。第26頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五研究現(xiàn)狀：日本于1981年首先研究成功含有百日咳毒素(PT)和絲狀血凝素(FHA)的無細(xì)胞百日咳疫苗。我國于1991年研制成無細(xì)胞百日咳疫苗，1994年研制成DTaP。從臨床觀察來看，無細(xì)胞百日咳疫苗和DTaP與老疫苗相當(dāng)或更高，副反應(yīng)明顯降低。目前全世界有十幾個國家推廣使用新疫苗，我國目前新老疫苗并存，也在逐步推廣。第27頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五發(fā)展趨勢無細(xì)胞百日咳疫苗的問題：解決組分含量，解決加強(qiáng)免疫的局部副反應(yīng)。武漢所、成都所和北京生物制品研究所在研究。第28頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五五、已經(jīng)更新?lián)Q代的疫苗多糖疫苗：傷寒Vi多糖疫苗純化疫苗：精制狂犬疫苗、流感亞單位疫苗和裂解疫苗。基因工程疫苗：乙肝疫苗第29頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五傷寒Vi多糖疫苗歷史

早期使用的傷寒疫苗主要是滅活的全菌體疫苗。保護(hù)率為60－70％，但副反應(yīng)大。美國和法國聯(lián)合研究成功純化傷寒Vi多糖疫苗，商業(yè)化產(chǎn)品1989年代問世。第30頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五使用現(xiàn)狀

我國20世紀(jì)80年代開始進(jìn)行傷寒Vi多糖

疫苗研究。1996年開始生產(chǎn)。第31頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五發(fā)展趨勢

多糖疫苗缺點有兩個；2歲以下兒童沒有保護(hù)性免疫反應(yīng)。沒有再次接種的免疫記憶反應(yīng)，因為多糖是T細(xì)胞非依賴性抗原。因此發(fā)展多糖蛋白結(jié)合疫苗已在研究中。第32頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五狂犬疫苗

國內(nèi)外發(fā)展比較

年代國外發(fā)展?fàn)顩r 年代國內(nèi)發(fā)展?fàn)顩r

1908 成年腦組織苗 1919成年腦組織苗

1955幼年腦組織苗 不詳幼年腦組織苗

1960’地鼠腎細(xì)胞苗 1980地鼠腎細(xì)胞苗

1994濃縮苗

2000純化精制苗

2001

Vero細(xì)胞純化苗現(xiàn)在凍干無佐劑苗第33頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五效果和安全評價

我國的地鼠腎細(xì)胞苗接種5針后有明顯的保護(hù)，但與國外的二倍體細(xì)胞苗比較，抗體產(chǎn)生較晚，對嚴(yán)重咬傷者或潛伏期短者保護(hù)性較差。按WHO建議，狂犬滅活疫苗的效力必須在2.5U以上，由此研制了濃縮苗。解決了抗原量不足的問題。濃縮后的細(xì)胞雜質(zhì)增多，使副反應(yīng)加重，從而有研制了純化苗。為解決抗原穩(wěn)定性等問題是我國目推出了凍干苗，成為目前使的疫苗。第34頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五發(fā)展趨勢隨著要求的不斷提高，可能對外源性因子進(jìn)行嚴(yán)格控制，同時要求高質(zhì)量的有效抗原。因此用傳代細(xì)胞的發(fā)酵生產(chǎn)的疫苗將有可能下一步的發(fā)展趨勢。另外法國的基因工程口服疫苗已經(jīng)應(yīng)用到野生動物的免疫，我國也有同類產(chǎn)品在前期研究，但離市場化有較大距離。第35頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五流感疫苗

全病毒疫苗和裂解或亞單位疫苗共有1８家。生產(chǎn)規(guī)模較大有上海生物制品研究所、杭州天元公司兩家。我們經(jīng)營的國產(chǎn)的有上海、北京、長生；進(jìn)口的有諾華流感-愛閣力保。目前公認(rèn)的國內(nèi)上海、進(jìn)口諾華為最好

第36頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五發(fā)展趨勢全病毒疫苗的再評價解決規(guī)?；a(chǎn)的瓶頸（傳代細(xì)胞、發(fā)酵工藝等）禽流感的應(yīng)急能力病毒載體的重組第37頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五乙肝疫苗

疫苗發(fā)展史1964年發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原，1971年將含有高滴度的HBsAg血漿稀釋后加熱，接種志愿者，證明能產(chǎn)生抗體，有保護(hù)力。在此基礎(chǔ)上美國NIH作出了純化血源苗。我國1989年生產(chǎn)血源苗，多年的應(yīng)用表明，血源苗的效果是理想的，抗體陽轉(zhuǎn)率在90％左右。但長期使用陽性有血安全性問題，而乙肝病毒無法在體外培養(yǎng)，因此發(fā)展基因工程疫苗成為乙肝疫苗換代產(chǎn)品的必然趨勢，國內(nèi)外相繼研制出了表基因工程乙肝疫苗。第38頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五乙肝基因工程疫苗

乙肝疫苗是目前國內(nèi)正式使用的唯一一個基因工程疫苗品種。國產(chǎn)的是中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院研制的CHO細(xì)胞表達(dá)的乙肝基因工程疫苗，從國外引進(jìn)的是酵母細(xì)胞表達(dá)的乙肝基因工程疫苗。我國目前這兩種疫苗用于預(yù)防乙肝，血源疫苗已經(jīng)停止生產(chǎn)。第39頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五發(fā)展趨勢

乙肝基因工程疫苗免疫效果和安全性都較好。目前用于阻斷母嬰傳播的劑型也得到批準(zhǔn)。但有5％的人對乙肝疫苗(血源、和基因工程)沒有免疫反應(yīng)。有可能的趨勢有：1.增效的乙肝疫苗，針對低應(yīng)答或無應(yīng)答的人群。2.治療性乙肝疫苗。第40頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五我國有三個治療性乙肝疫苗在進(jìn)行研究，其中較快的是復(fù)旦大學(xué)和北京所的疫苗，目前進(jìn)行到臨床II期。增效乙肝疫苗也在研究過程中，可能就要申報臨床。第41頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五新研制的疫苗輪狀病毒活疫苗痢疾活疫苗HIB多糖蛋白結(jié)合疫苗水痘疫苗麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹聯(lián)合疫苗(MMR)乙型腦炎疫苗23價肺炎多糖疫苗第42頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五輪狀病毒疫苗研究和使用現(xiàn)狀到目前為止國外在嬰幼兒人群中使用過的源于動物的輪狀病毒疫苗有兩種：兩株牛型，一株恒河猴的輪狀病毒疫苗。其中牛的輪狀病毒疫苗因保護(hù)力不明確放棄，恒河猴的輪狀病毒疫苗在IV期臨床中發(fā)生腸套疊，暫停試驗。第43頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五研究和使用現(xiàn)狀

我國蘭州生物制品研究所利用羊輪狀病毒株研制了口服活疫苗。

6－24個月齡嬰幼兒進(jìn)行臨床試驗證明了安全性和有效性，1998年在我國獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)，現(xiàn)以大規(guī)模生產(chǎn)。第44頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五發(fā)展趨勢

目前國內(nèi)外都在加緊研究4價的重配株疫苗，國外已完成用牛和猴株與人株重配，進(jìn)入到臨床階段。我國也在進(jìn)行中。人輪狀病毒減毒活疫苗的研究尚未有結(jié)果，其原因是難以組織培養(yǎng)傳代。有少數(shù)可能達(dá)到臨床試驗階段。用表達(dá)不同輪狀病毒結(jié)構(gòu)蛋白的桿狀病毒共同感染昆蟲細(xì)胞，形成類病毒顆粒有免疫原性，尚未完成動物實驗。第45頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五我國武漢和成都生物制品研究所分別與美國NIH簽訂了引進(jìn)重配四價輪狀病毒疫苗的協(xié)議。估計兩年之內(nèi)能進(jìn)入到臨床階段。第46頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五痢疾疫苗蘭州生物制品研究所從20世紀(jì)70年代開始進(jìn)行痢疾活疫苗研究。將宋內(nèi)S7帶有的O抗原大質(zhì)粒轉(zhuǎn)到T32(福氏2a)菌株中，構(gòu)成雙價痢疾減毒活疫苗，臨床結(jié)果表明可產(chǎn)生對福氏2a的60％以上對型保護(hù)，和對宋內(nèi)氏的70％以上對型保護(hù)，安全性也較好。1998年正式投入生產(chǎn)。2002年為服用方便，研制出了口服膠囊劑型。其它疫苗尚在臨床或研究階段。第47頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五HIB多糖蛋白結(jié)合疫苗

蘭州生物制品研究所研究，已上市，現(xiàn)在在廣西大規(guī)模進(jìn)行效果觀察。其他廠家也處于臨床或生產(chǎn)時期。第48頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五水痘疫苗

上海和長春生物制品研究所分別從國外引進(jìn)ORKA減毒株，目前已上市數(shù)年。我國北京所從80年代初開始開發(fā)的北京株，正申報生產(chǎn)。國外申報的成人水痘已批準(zhǔn)上市，我國尚在研究中。水痘的聯(lián)合疫苗也在研究中。第49頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五MMR

北京生物制品研究所在國內(nèi)首先上市，目前還沒有其他廠家的同類品種，上海生物制品研究所正在研究中。特點：可用于8月齡兒童的初免；麻疹、風(fēng)疹抗體陽轉(zhuǎn)率95％以上；腮腺炎陽轉(zhuǎn)率85％以上；第50頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五乙型腦炎疫苗

國內(nèi)乙腦目前在市場上有兩種：乙腦活疫苗和乙腦滅活純化疫苗。目前成都、武漢和蘭州生物制品研究所生產(chǎn)，特點是免疫效果好，副反應(yīng)小、成本低。目前成都所的疫苗出口印度和韓國等亞洲國家。第51頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五滅活純化乙腦疫苗（Vero細(xì)胞）由北京生物制品研究所生產(chǎn)。特點是：免疫效果更好、持久，去除雜蛋白，減少接種反應(yīng)的發(fā)生。傳代細(xì)胞之生產(chǎn)工藝，避免了外源因子污染與減毒活。疫苗相比不會引起偶合病例。第52頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五23價肺炎多糖疫苗

由成都生物制品研究所2005年得到生產(chǎn)批文，現(xiàn)在投產(chǎn)中。主要是預(yù)防成人的肺炎，應(yīng)用于老年人群。由于老年人免疫力下降，肺炎發(fā)病率較高，死亡率高。該疫苗有較好的預(yù)防效果。第53頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五現(xiàn)在國內(nèi)進(jìn)入中試研制階段的疫苗各種多糖－蛋白結(jié)合疫苗基因重組戊型肝炎疫苗幽門螺旋桿菌疫苗四價流腦多糖疫苗第54頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五多糖－蛋白結(jié)合疫苗結(jié)合疫苗的特點將細(xì)菌多糖與載體蛋白結(jié)合，將多糖抗原轉(zhuǎn)變成胸腺依賴抗原，從而能啟動T輔助淋巴細(xì)胞產(chǎn)生一系列的免疫增強(qiáng)效應(yīng)。這是目前細(xì)菌疫苗研究中最活躍的一個方向。特點：1.增強(qiáng)嬰幼兒的免疫反應(yīng)2.增強(qiáng)老年人和某些免疫功能低下人的免疫反應(yīng)3.可成為二價疫苗。第55頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五流腦A+C多糖結(jié)合疫苗傷寒和副傷寒多糖結(jié)合疫苗痢疾多糖結(jié)合疫苗霍亂多糖結(jié)合疫苗大腸桿菌O157多糖結(jié)合疫苗7-9價肺炎多糖-蛋白結(jié)合疫苗第56頁，共65頁，2023年，2月20日，星期五重組戊型肝炎疫苗研究狀況是目前有希望的重組疫苗。1993年至今，大腸桿菌酵母和昆蟲桿狀病毒表達(dá)的HEV外膜蛋白C端三分之二的蛋白免疫猴，都能成功的成功的抵抗了野毒株的攻擊。美國昆蟲桿狀病毒表達(dá)的HEV疫苗進(jìn)入到II期臨床