藥物性肝損傷指南解讀修改后詳解

藥物性肝損傷指南解讀修改后詳解演示文稿現在是1頁\一共有31頁\編輯于星期二（優(yōu)選）藥物性肝損傷指南解讀修改后現在是2頁\一共有31頁\編輯于星期二概念藥物性肝損傷（DILI）

是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。3現在是3頁\一共有31頁\編輯于星期二流行病學4發(fā)達國家介于1/100000——20/100000法國2012年DILI年發(fā)病率約為13.9/100000冰島2013年DILI年發(fā)病率約為19.1/100000我國急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%現在是4頁\一共有31頁\編輯于星期二引起DILI的藥物5藥物比例（%）傳統中藥23抗感染藥17.6抗腫瘤藥15激素類藥

14心血管藥10NSAIDs8.7免疫抑制劑4.7鎮(zhèn)靜和神經精神藥物2.6

中草(成)藥所致DILl以中成藥常見，單一用藥以雷公藤及土三七多見；抗腫瘤藥物所致DILl多以化療聯合用藥多見。兩類文獻中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20％左右，單獨報道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子?，F在是5頁\一共有31頁\編輯于星期二

NSAIDs肝毒性對乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

＞5g肝損發(fā)生率很??；

＞10g引起肝功能衰竭；現在是6頁\一共有31頁\編輯于星期二引起肝損的常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨活等壯骨關節(jié)丸、大小柴胡湯、復方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等菊科的千里光屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬；紫草科的所有屬；豆科的豬屎豆屬和野百合屬；蘭科的羊耳蒜屬；現在是7頁\一共有31頁\編輯于星期二危險因素8藥物代謝酶、藥物轉運蛋白、人類白細胞抗原系統等的基因多形態(tài)年齡、性別、妊娠、基礎疾病飲酒增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤、異煙肼等引起的DILI風險。吸煙對DILI易感性影響尚不清楚現在是8頁\一共有31頁\編輯于星期二DILI的耐受性、適應性及易感性的定義耐受性：是指個體在藥物治療期間未出現肝損傷的生化學證據；適應性：是指個體在藥物治療期間出現肝損傷的生化學證據，但繼續(xù)用藥生化學指標恢復正常；易感性：是指個體在藥物治療過程中甚至停藥后出現DILI，且不能呈現適應性緩解。準確區(qū)分上述概念對DILI的治療決策有重要意義?，F在是9頁\一共有31頁\編輯于星期二發(fā)病機制固有型肝毒性特點：短期內（數日）引起急性肝損害劑量相關個體敏感性無關復制成動物模型10現在是10頁\一共有31頁\編輯于星期二發(fā)病機制11特異質型肝毒性特點：劑量無關個體敏感性有關很難復制模型引起肝病潛伏期變化大（數月）僅在少數患者產生肝損傷現在是11頁\一共有31頁\編輯于星期二發(fā)病機制指南提出，將DILI的發(fā)生發(fā)展完全歸因于活性代謝產物增多而導致毒性增加的傳統觀念并不準確，目前觀點認為，肝組織修復狀態(tài)可能是肝損傷進展或消退的內在決定性因素。指南新引進「恢復性組織修復（RTR）」的概念，RTR以肝細胞再生和肝組織修復為特征。現在是12頁\一共有31頁\編輯于星期二DILI的病理根據靶細胞分為肝細胞損傷、膽管上皮細胞損傷和肝血管內皮細胞損傷；根據臨床分型分為肝細胞損傷型、混合型、膽汁淤積型和肝血管損傷型；根據病程分為急性和慢性，急性DILI包括小葉性肝炎（輕、中、重度）、混合性肝炎、淤膽性肝炎、單純性淤膽和肝竇阻塞綜合征（SOS）、肝小靜脈閉塞癥（VOD）;慢性根據其發(fā)展過程分為慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化、膽管消失綜合征/慢性淤膽型肝炎-膽汁性肝纖維化-膽汁性肝硬化、SOS/VOD-淤血性肝纖維化-淤血性肝硬化以及特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）。不同分類之間均有其對應關系。總結而言，DILI的特點為損傷靶點多，病理類型多，囊括了肝臟病理的所有范疇，無特異性。現在是13頁\一共有31頁\編輯于星期二DILI的病理分類現在是14頁\一共有31頁\編輯于星期二DILI的病理分類現在是15頁\一共有31頁\編輯于星期二

DILI的臨床分型和表現16病程：急性DILI和慢性DILI發(fā)病機制：固有型和特異質型受損靶細胞類型分類肝損類型ALT或ALPALT/ALP肝細胞型僅有ALT>正常上限2倍或R≥5膽汁瘀積型僅有ALP>正常上限2倍或R≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和R2~5肝血管損傷型肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝?。≒H）、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結節(jié)性再生性增生（NRH）等R=（ALT實測值/ALTULN）/（ALP實測值/ALPULN）現在是16頁\一共有31頁\編輯于星期二臨床表現急性DILI

臨床表現通常無特異性潛伏期差異很大，可短至1至數日、長達數月多數患者可無明顯癥狀血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等少數患者發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多、關節(jié)酸痛等過敏表現，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現病情嚴重者可出現ALF或SALF17現在是17頁\一共有31頁\編輯于星期二慢性DILI在臨床上可表現為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數患者還可出現SOS/VOD及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現。18臨床表現現在是18頁\一共有31頁\編輯于星期二實驗室、影像和病理檢查實驗室檢查

ALT、ALP、GGT、Tbil、INR影像超聲、CT、MRI、ERCP病理檢查新的生物標志物細胞凋亡相關的BM、細胞壞死相關的BM、線粒體特異性BM、與免疫應答相關的BM、反映膽汁淤積的BM、與藥物代謝相關的BM等19現在是19頁\一共有31頁\編輯于星期二診斷和鑒別診斷20診斷難點：發(fā)病時間差異太大臨床表現與用藥關系隱蔽所謂病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標準診斷成立必須同時具備以下三點：

1.用藥史；

2.肝損傷；

3.藥物與肝損傷之間的因果關系?，F在是20頁\一共有31頁\編輯于星期二診斷要點需注意排除其他病因所致肝損傷當有基礎肝病存在時，疊加的DILI易被誤認為原有肝病的發(fā)作或加重，需注意鑒別；當有多種病因存在時，更難診斷DIL21現在是21頁\一共有31頁\編輯于星期二現在是22頁\一共有31頁\編輯于星期二嚴重分級DILI嚴重程度分級：國際上將急性DILI嚴重程度分為0-5級，結合我國肝衰竭指南，分級如下：現在是23頁\一共有31頁\編輯于星期二DILI的規(guī)范診斷格式規(guī)范診斷格式：命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結果、嚴重程度分級。如：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴重程度3級。藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴重程度2級現在是24頁\一共有31頁\編輯于星期二鑒別診斷應與各型病毒性肝炎、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆狀核變性、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各種疾病鑒別少數DILI患者因臨床表現與經典的AIH相似，可出現相關自身抗體陽性。（1）、在AIH基礎上出現DILI；（2）、藥物誘導的AIH；（3）、自身免疫性肝炎樣的DILI鑒別需行肝穿：AIH：組織學表現漿細胞浸潤、干細胞呈玫瑰花環(huán)樣改變，以及淋巴細胞穿入現象AL-DILI：匯管區(qū)中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積現在是25頁\一共有31頁\編輯于星期二治療基本治療原則：

1.及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；

2.應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；

3.根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療；

4.ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。26現在是26頁\一共有31頁\編輯于星期二停藥最為重要的治療措施(1A)

約95%患者可自行改善甚至痊愈少數發(fā)展為慢性極少數進展為ALF/SALF27現在是27頁\一共有31頁\編輯于星期二停藥原則出現下列情況之一應考慮停用藥物(1B)（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）28現在是28頁\一共有31頁\編輯于星期二藥物治療29治療藥物作用機制N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基成人藥物性ALF/SALF早期建議盡早使用50-100mg/(kg.d)雙環(huán)醇誘導細胞色素P450酶活性甘草酸制劑控制肝臟炎癥異甘草酸鎂抗炎、保護肝細胞膜ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合性熊去氧膽酸*促進膽汁酸轉運，促進膽石溶解和排出水飛薊素解毒，保護和穩(wěn)定肝細胞膜腺甘蛋氨酸解毒，促進膽汁分泌糖皮質激素抗過敏、免疫抑制十分謹慎，嚴格掌握適應癥，權衡利弊低分子肝素抗凝對SOS/VOD有一定效果不推薦2中保肝抗炎藥物聯運用，也不推薦預防性用藥來減少DILI的發(fā)現（2B）現在是29頁\一共有31頁\編輯于星期二DILI的預后急性DILI預后良好；