氨基糖苷類及多黏菌素類藥理學(xué)

氨基糖苷類及多黏菌素類藥理學(xué)第1頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)氨基糖苷類抗生素第2頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五1.天然來源來自鏈霉菌：鏈霉素(streptomycin)卡那霉素(kanamycin)來自小單孢菌：慶大霉素(gentamicin)2.人工半合成

阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)藥物分類第3頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五（一）抗菌作用和機(jī)制

1.抗菌譜（antibacterialspectrum）對(duì)需氧G－桿菌（包括銅綠假單胞菌），甲氧西林敏感葡萄球菌敏感；對(duì)沙雷菌屬，嗜血桿菌屬，痢疾桿菌，沙門桿菌、結(jié)核分枝桿菌有良好的作用；對(duì)淋球菌，腦膜炎球菌等G－球菌，腸球菌，厭氧菌，鏈球菌不敏感；一、氨基糖苷類抗生素的共性第4頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五（一）抗菌作用和機(jī)制2.抗菌作用特點(diǎn)靜止期殺菌藥殺菌速率和殺菌時(shí)程具有濃度依賴性具有長時(shí)間的抗生素后效應(yīng)（PAE）具有初次接觸效應(yīng)（firstexposureeffect，F(xiàn)EE）堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)一、氨基糖苷類抗生素的共性抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect,PAE)：細(xì)菌與一定濃度的抗生素接觸后，當(dāng)抗生素濃度下降至低于MIC或消失時(shí)，其對(duì)細(xì)菌生長仍有持續(xù)性抑制效應(yīng)。第5頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五（一）抗菌作用和機(jī)制3.作用機(jī)制（mechanismofaction）通過離子吸附作用附著于細(xì)菌表面造成胞膜缺損，通透性增加，胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏細(xì)菌死亡；抑制細(xì)菌核糖體循環(huán)中的多個(gè)環(huán)節(jié)抑制蛋白質(zhì)的合成殺菌；刺激菌體產(chǎn)生致死量的羥自由基，誘發(fā)細(xì)菌死亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)細(xì)菌死亡；一、氨基糖苷類抗生素的共性第6頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五第7頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五抑制蛋白質(zhì)合成環(huán)節(jié)1）抑制30S和70S始動(dòng)復(fù)合物形成抑制蛋白質(zhì)合成始動(dòng)階段2）與30S亞基上的靶蛋白結(jié)合，錯(cuò)譯密碼，誘導(dǎo)錯(cuò)誤匹配合成異常、無功能的蛋白質(zhì)3）阻止終止密碼子與核蛋白體結(jié)合已合成肽鏈不能釋放4）阻止70S核糖體解離核糖體耗竭一、氨基糖苷類抗生素的共性第8頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五（二）耐藥性（bacterialresistance）產(chǎn)生鈍化酶

乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶細(xì)胞膜通透性改變或細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)功能的異常修飾抗生素靶位蛋白一、氨基糖苷類抗生素的共性第9頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五（三）體內(nèi)過程（ADMEprocess）吸收：極性大，口服難吸收，多采用肌內(nèi)注射給藥分布：血漿蛋白結(jié)合率低（鏈霉素除外），主要分布于細(xì)胞外液，胞內(nèi)濃度較低，不能透過血腦屏障，在腎皮質(zhì)，內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液有高濃度蓄積消除：原形經(jīng)腎排泄，尿中濃度很高，腎功能不全時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量及給藥間隔一、氨基糖苷類抗生素的共性第10頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五（四）臨床應(yīng)用（therapeuticuses）敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染嚴(yán)重感染需與β-內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類聯(lián)合用藥治療革蘭陽性菌感染結(jié)核桿菌和非典型分枝桿菌感染一、氨基糖苷類抗生素的共性第11頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五（五）不良反應(yīng)（adversereaction）耳毒性

前庭功能損害：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫

新霉素（少用）＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星

耳蝸聽神經(jīng)損害：耳鳴，聽力減退，永久性耳聾

新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素

機(jī)制：在內(nèi)耳蓄積，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞能量產(chǎn)生及利用，引起細(xì)胞膜Na+-K+·ATP酶功能障礙。一、氨基糖苷類抗生素的共性第12頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五（五）不良反應(yīng)（adversereaction）腎毒性：新霉素>卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星>鏈霉素表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥和腎功能減退機(jī)制：藥物經(jīng)腎臟排泄，并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積，損害近曲小管上皮細(xì)胞

防治：避免合用增加腎毒性藥物（頭孢菌素類、萬古霉素、多黏菌素、兩性霉素B等）一、氨基糖苷類抗生素的共性第13頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五（五）不良反應(yīng)（adversereaction）神經(jīng)肌肉阻滯作用：新霉素>鏈霉素>阿米卡星或卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭，與劑量及給藥途徑有關(guān)機(jī)制：阻滯Ca2+引發(fā)的ACh釋放，阻斷神經(jīng)肌肉接頭處傳遞防治：葡萄糖酸鈣、新斯的明對(duì)抗一、氨基糖苷類抗生素的共性第14頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五（五）不良反應(yīng)（adversereaction）變態(tài)反應(yīng)

偶見過敏性休克，尤其是鏈霉素其他反應(yīng)

周圍神經(jīng)炎，肝功能損害，造血系統(tǒng)損害一、氨基糖苷類抗生素的共性第15頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五二、常用的氨基糖苷類抗生素

鏈霉素（streptomycin）

抗菌譜廣，對(duì)結(jié)核分枝桿菌，多數(shù)G-菌敏感臨床應(yīng)用合用四環(huán)素——鼠疫（首選），布氏桿菌病兔熱病合用異煙肼、利福平——結(jié)核病合用青霉素——感染性心內(nèi)膜炎合用氨芐西林——預(yù)防呼吸道、胃腸道及泌尿系統(tǒng)術(shù)后敏感菌感染不良反應(yīng)：耳毒性、腎毒性、過敏性休克——皮試第16頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五

慶大霉素（gentamicin）

氨基糖苷類中治療G－桿菌感染首選藥臨床應(yīng)用合用β-內(nèi)酰胺類——嚴(yán)重G－桿菌感染/病因未明的G－桿菌混合感染，腸球菌、G－桿菌或銅綠假單胞菌所致心內(nèi)膜炎;合用羧芐西林——銅綠假單胞菌感染；口服用于腸道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備；眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染；不良反應(yīng)：前庭功能損害>聽神經(jīng)損害>腎毒性>神經(jīng)肌肉阻滯二、常用的氨基糖苷類抗生素第17頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五

妥布霉素（tobramycin）抗菌作用略強(qiáng)于慶大霉素，抗銅綠假單胞菌作用較慶大霉素強(qiáng)2~5倍，且對(duì)慶大霉素耐藥菌有效；用于各種嚴(yán)重G-桿菌感染，一般不作為首選藥，對(duì)銅綠假單胞菌感染或需較長時(shí)間用藥者，宜用妥布霉素。二、常用的氨基糖苷類抗生素第18頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五阿米卡星（amikacin,丁胺卡那霉素）抗菌譜最廣的氨基苷類抗生素，對(duì)G－桿菌和產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定對(duì)其他氨基糖苷類耐藥G－菌（包括銅綠假單胞菌）所致的感染有效與羧芐西林或頭孢噻吩合用治療中性粒細(xì)胞減少或其他免疫缺陷者感染主要不良反應(yīng)為耳毒性和腎毒性二、常用的氨基糖苷類抗生素第19頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五二、常用的氨基糖苷類抗生素奈替米星（netilmicin）對(duì)多種氨基苷類鈍化酶穩(wěn)定，對(duì)常用氨基苷類耐藥G－菌及MRSA抗菌活性較好用于敏感菌所致嚴(yán)重感染不用于非復(fù)雜性、初發(fā)的、其他安全有效口服抗菌藥物能有效控制的尿路感染耳毒性和腎毒性較低，但仍應(yīng)注意第20頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)多黏菌素類代表藥物：多黏菌素B（polymyxinB）多黏菌素E（polymyxinE）第21頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五一、抗菌作用與作用機(jī)制1.抗菌作用：窄譜、慢效殺菌抗生素高度敏感菌：G-桿菌（腸桿菌屬，大腸埃希菌，克雷伯菌屬，銅綠假單胞菌）不敏感菌：G+菌，G-球菌，變形桿菌、脆弱桿菌及沙雷菌屬2.作用機(jī)制作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，改變膜通透性，使胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，并影響核糖體功能第二節(jié)多黏菌素類抗生素第22頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五二、臨床應(yīng)用1.銅綠假單胞菌感染銅綠假單胞菌敗血癥、泌尿道感染和燒傷后皮膚銅綠假單胞菌感染2.耐藥G-桿菌感染菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、燒傷后感染等3.口服用于腸道術(shù)前消毒、大腸桿菌性腸炎及耐藥細(xì)菌性痢疾4.局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮膚黏膜感染第二節(jié)多黏菌素類抗生素第23頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五三、不良反應(yīng)

不良反應(yīng)發(fā)生率高1.腎毒性——發(fā)生率高，同服其他腎毒性藥物可加重腎臟損2.神經(jīng)毒性——非競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯作用，呼吸抑制不能用新斯的明治療，只能進(jìn)行人工呼吸3.變態(tài)反應(yīng)——瘙癢、皮疹、藥熱4.肝毒性第二節(jié)多黏菌素類抗生素第24頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五大綱要求掌握氨基糖苷類抗生素的共性（抗菌譜、抗菌作用機(jī)制、細(xì)菌耐藥機(jī)制、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)）掌握鏈霉素、慶大霉素、阿米卡星等藥物的作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用和主要的不良反應(yīng)熟悉多黏菌素抗菌作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)第25頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五A型題1.關(guān)于氨基糖苷類的共同點(diǎn)，下列哪個(gè)是錯(cuò)誤的

A.對(duì)G－桿菌有突出的抗菌作用B.屬于殺菌性抗生素C.全身感染必須注射給藥D.有一定的耳毒性和腎毒性E.本類藥物之間無交叉耐藥性2.氨基糖苷類抗生素對(duì)哪類細(xì)菌無效

A.厭氧菌B.銅綠假單胞菌C.結(jié)核桿菌D.革蘭陰性菌E.革蘭陽性菌答案第26頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五A型題3.氨基糖苷類藥物主要分布于

A.血漿B.細(xì)胞內(nèi)液C.細(xì)胞外液D.腦脊液E.漿膜腔4.鏈霉素可作為哪些疾病的首選藥

A.結(jié)核病B.鼠疫C.痢疾D.腹膜炎D.腦膜炎5.適用于銅綠假單孢菌感染的藥物是

A.紅霉素B.慶大霉素C.氯霉素

D.林可霉素E.利福平答案第27頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五A型題6.耳毒性、腎毒性最大的氨基糖苷類抗生素是A.卡那霉素B.慶大霉素C.西索米星D.奈替米星E.新霉素7.慶大霉素與羧芐青霉素混合靜脈滴注可

A.增強(qiáng)慶大霉素抗銅綠假單胞菌活性

B.降低慶大霉素抗銅綠假單胞菌活性

C.用于耐藥金葡菌感染

D.用于肺炎球菌敗血癥

E.以上都不是答案第28頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五A型題8.細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類藥物產(chǎn)生耐藥是由于產(chǎn)生

A.水解酶B.肽酰轉(zhuǎn)移酶C.鈍化酶D.-內(nèi)酰胺酶E.合成酶9.下列哪項(xiàng)不屬于氨基糖苷類藥物的不良反應(yīng)

A.變態(tài)反應(yīng)B.神經(jīng)肌肉阻斷作用C.骨髓抑制D.腎毒性E.耳毒性10.氨基糖苷類藥物的抗菌作用機(jī)制是

A.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成B.增加胞漿膜通透性C.抑制胞壁粘肽合成酶D.抑制二氫葉酸合成酶E.抑制DNA螺旋酶答案第29頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五B型題問題11~14

A.增加腎毒性

B.增加耳毒性

C.延緩耐藥性發(fā)生

D.增加神經(jīng)-肌肉接頭阻滯11.氨基糖苷類抗生素與呋塞米合用12.氨基糖苷類抗生素與N2受體阻斷藥合用13.慶大霉素與多黏菌素合用14.鏈霉素與異煙肼合用答案第30頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五B型題問題15~18

A.鏈霉素

B.慶大霉素

C.兩者均是D.兩者均否15.對(duì)大腸桿菌、變形桿菌有效16.對(duì)銅綠假單胞菌有效17.對(duì)結(jié)核病有效

18.對(duì)螺旋體有效答案第31頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五B型題問題19～22A.鏈霉素B.阿米卡星C.慶大霉素D.妥布霉素C.卡那霉素19.治療鼠疫的首選藥物是20.治療革蘭陰性桿菌感染如敗血癥的首選藥物是21.氨基糖苷類抗生素中抗菌譜最廣的是22.對(duì)銅綠假單胞菌作用最強(qiáng)的藥物是答案第32頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五X型題23.對(duì)結(jié)核桿菌敏感的氨基糖苷類藥物是A.鏈霉素B.卡那霉素C.阿米卡星D.慶大霉素E.妥布霉素24.氨基糖苷類抗生素的不良反應(yīng)包括

A.過敏反應(yīng)B.耳毒性C.腎毒性

D.神經(jīng)肌肉接頭阻斷作用E.肝毒性25.腎功能損害病人應(yīng)避免使用下列哪些抗菌藥

A.青霉素B.萬古霉素C.氯霉素

D.多黏菌素BE.氨基糖苷類答案第33頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五X型題26.氨基糖苷類藥物的抗菌作用機(jī)制是

A.與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用

B.抑制70S始動(dòng)復(fù)合物的形成

C.與30S亞基上的靶蛋白結(jié)合

D.阻礙終止因子與核蛋白體A位結(jié)合，抑制肽鏈釋放

E.增加胞漿膜通透性27.對(duì)銅綠假單胞菌敏感的氨基糖苷類藥物是

A.卡那霉素B.奈替米星C.慶大霉素D.阿米卡星E.妥布霉素答案第34頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五X型題28.氨基糖苷類抗生素的共同藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是

A.口服難吸收

B.主要分布于細(xì)胞外液

C.內(nèi)耳外淋巴液濃度與用藥量成正比

D.腎臟皮質(zhì)濃度高

E.90%以原形由腎小球過濾排出29.氨基糖苷類抗生素耳毒性敘述正確的是

A.可引起耳蝸神經(jīng)和前庭功能的損傷B.鏈霉素的發(fā)生率最高C.原因是內(nèi)耳外淋巴液中藥物蓄積D.與萬古霉素、呋塞米等合用可加重耳毒性E.先影響低頻部分，再波及高頻聽力答案第35頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五X型題30.慶大霉素的作用正確的是A.口服作腸道殺菌B.抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌和陽性菌均有殺滅作用C.對(duì)銅綠假單胞菌有效D.可用于治療結(jié)核病E.嚴(yán)重的革蘭陰性桿菌感染引起的敗血癥、肺炎等可作為首選藥。答案第36頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五簡答題1.簡述氨基糖苷類抗生素的主要不良反應(yīng)及防治措施2.試述氨基糖苷類抗生素與-內(nèi)酰胺類合用使抗菌作用增強(qiáng)的藥理基礎(chǔ)3.試述氨基苷類抗生素腎毒性和耳毒性與其體內(nèi)過程的關(guān)系4. 試述氨基苷類抗生素的共同特點(diǎn)5. 簡述多黏菌素的抗菌作用機(jī)制第37頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五21B22D23AB26BCDE27BCDE28ABCDE29ACD30ABCE24ABCD25BDE13A1E2A3C