血液透析中的抗凝技術(shù)

凝血“瀑布”機(jī)制

現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二尿毒癥患者透前的高凝狀態(tài)透析前血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和凝血酶-抗凝血酶(TAT)復(fù)合物等血濃度升高尿毒癥患者血漿中抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)和蛋白C的活性下降,體內(nèi)抗凝作用減弱現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二體外循環(huán)裝置的促凝血特性現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二透析膜接觸后的血小板激活血小板激活標(biāo)志物現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

抗凝-透析順利的保障現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二血液透析抗凝治療目的維持血液在血管通路和透析器中的流動(dòng)狀態(tài)，保證血液透析的順利實(shí)施；預(yù)防因血透引起凝血活化所誘發(fā)的血栓栓塞性疾病；防止血透過程中血液活化所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，提高血透生物相容性?，F(xiàn)在是6頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

血液透析時(shí)的抗凝方法

全身抗凝

常規(guī)肝素抗凝法

低分子肝素抗凝法

小劑量肝素和無肝素抗凝法

其他：前列腺素、水蛭素、阿加曲班局部抗凝

局部肝素抗凝法

局部枸櫞酸鈉抗凝法

目前應(yīng)用最廣泛的仍為肝素抗凝法，且低分子肝素（LMWH)已基本取代普通肝素(UFH)

現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

UFH的抗凝機(jī)理肝素與抗凝血酶III（antithrombin-III，AT-III）的肝素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合；AT-III的構(gòu)象發(fā)生改變使AT-III由慢反應(yīng)凝血因子抑制劑變?yōu)榭旆磻?yīng)抑制劑，而發(fā)揮凝血因子抑制作用?，F(xiàn)在是8頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

UFH的缺點(diǎn)易引起出血并發(fā)癥相對(duì)生物半衰期短影響脂質(zhì)代謝可引起骨質(zhì)疏松：抑制骨形成、促進(jìn)骨吸收干擾血小板功能

指南：常規(guī)血液透析應(yīng)首選低分子肝素現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二常規(guī)的UFH使用方法歐洲抗凝指南推薦：

采用低劑量肝素抗凝負(fù)荷劑量約50IU/kg，隨后持續(xù)靜注800–1500IU/h療效監(jiān)測(cè)：

使用激活部分凝血活酶時(shí)間(APTT)或全血凝固時(shí)間建議APTT或全血凝固時(shí)間延長(zhǎng)至血透前的150%停用肝素：

透析結(jié)束前30分鐘-1小時(shí)停用肝素輸注肝素間歇給藥法：

首劑肝素量4000IU，并每小時(shí)監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間

如果APTT或ACT少于透析前的150%，追加肝素劑量

2000IU，一般追加2次過量處理：

肝素過量或患者活動(dòng)性出血，可使用魚精蛋白

1mg魚精蛋白可以中和90-115IU肝素現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH的抗凝機(jī)制現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH的特點(diǎn)LMWH是普通肝素解聚后的產(chǎn)物，其分子相對(duì)較小且?guī)в懈俚呢?fù)電荷，由此生物利用度提高LMWH分子量相對(duì)較低，與ATIII不能形成完整復(fù)合物，其抗Xa活性強(qiáng)于抗IIa活性現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二低分子肝素間的不同生產(chǎn)制造過程肝素的來源鹽的性質(zhì)平均分子量，分子量分布分子鏈末端的結(jié)構(gòu)硫酸化程度抗Xa:IIa活性比值藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)特性臨床循證現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二DVT臨床研究現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

低分子肝素的分子量分布J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH的優(yōu)點(diǎn)相對(duì)生物半衰期長(zhǎng)對(duì)血小板影響小、不易引起出血并發(fā)癥具有良性降脂作用對(duì)造骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞影響均較小，骨質(zhì)疏松發(fā)生率低透析中低血壓發(fā)生率低對(duì)透析中炎癥因子的影響小使用方便，安全性大

現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH對(duì)凝血因子的影響

Stefoni等對(duì)54例使用兩種抗凝劑的MHD患者進(jìn)行36個(gè)月隨訪

Nephron.2002;92(3):589-600

LWMH比普通肝素安全有效地抗凝,減少血小板活化現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH對(duì)脂代謝的影響兩組血透患者UFH、LMWH抗凝18月后血脂的比較

Nephron.2002;92(3):589-600現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH對(duì)脂代謝的影響LMWH抗凝治療中能發(fā)揮降脂作用IntUrolNephrol(2007)39:609-618現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH改善脂代謝紊亂的機(jī)制

——之一對(duì)脂酶的影響LPL是TC、TG分解代謝的關(guān)鍵酶LMWH患者體內(nèi)LPL儲(chǔ)備的消耗較少與SH相比，LMWH阻斷LPL與脂蛋白結(jié)合的作用較弱LMWH患者的LPL活性恢復(fù)較快現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH改善脂代謝紊亂的機(jī)制

——之二對(duì)脂蛋白代謝的影響Williams等給體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞分別加入SH、LMWH刺激后觀察肝細(xì)胞脂蛋白的分泌情況與未刺激肝細(xì)胞相比，SH使肝臟脂蛋白分泌增加48.7±0.3%與未刺激肝細(xì)胞相比，LMWH使肝臟脂蛋白分泌增加15.2±0.7%

JClinInvest.1991Oct;88(4):1300-6增加肝臟脂蛋白分泌的作用較SH患者小現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH對(duì)骨代謝的影響Lai等對(duì)44例HD患者進(jìn)行兩個(gè)階段的研究：

各研究階段的透析充分性、藥物輔助治療均相同

均在各研究段的第四個(gè)月檢測(cè)骨代謝指標(biāo)第一階段：24個(gè)月UFH抗凝第二階段：8個(gè)月LMWH抗凝LaiKNIntJArtifOrgans2001Jul;24(7):447-55現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

骨代謝相關(guān)酶異常患者所占的比例LMWH抗凝可以顯著改善HD患者的骨代謝紊亂現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH對(duì)氧化應(yīng)激的影響

HumExpToxicol.2003May;22(5):229-35）現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH對(duì)炎癥介質(zhì)的影響Schwartz等

給暴露于肺炎鏈球菌環(huán)境下的原代大鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞外源性LMWH干預(yù)結(jié)果

TNF-a產(chǎn)生降低25-64%；

NO分泌減少30%；PGE2的產(chǎn)生減少10%JNeurolSci.1998Feb18;155(1):13-22現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH對(duì)炎癥介質(zhì)的影響Weigert等

體外高糖培養(yǎng)的系膜細(xì)胞加入不同濃度的LMWH干預(yù)結(jié)果

可濃度時(shí)間依賴性的降低TGF-β1的表達(dá)

可濃度時(shí)間依賴性的減少上請(qǐng)中FN、Ⅳ型膠原的產(chǎn)生KidneyInt.2001Sep;60(3):935-43現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH對(duì)NO活性的影響10例MHD患者分別使用SH、LMWH，透中低血壓發(fā)生時(shí)NO水平/透前NO的水平比值前者顯著高于后者，表明LMWH對(duì)NO影響較小，可降低低血壓發(fā)生率BloodPurif.2002;20(2):145-9現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH降低透析中NO產(chǎn)生的可能原因Yokokawa研究發(fā)現(xiàn)血透低血壓患者血中NO水平增高NO主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板中由酶作用于精氨酸產(chǎn)生SH可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板產(chǎn)生NOLMWH與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合弱，對(duì)血小板影響小，很少或不引起NO

的增高綜上所述：血透中易發(fā)生低血壓患者最好以LMWH抗凝現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH對(duì)內(nèi)分泌代謝的影響

ArtifOrgans.1998Jul;22(7):614-7

現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

LMWH的使用方法歐洲抗凝指南推薦：同UFH相似，即單次給藥后持續(xù)靜脈滴注部分研究：?jiǎn)蝿┙o藥即可滿足預(yù)防體外循環(huán)凝血，當(dāng)透析時(shí)間超過4h，需要再次給藥

血透和血濾<4h：靜脈快速注射5000IU血透和血濾>4h：靜脈快速注射30-40IU/kg體重，繼以靜脈輸注10-15IU/kg/h低分子肝素也有出血的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)用魚精蛋白中和（1IU魚精蛋白可中和1.6抗XaIU/0.64IULMWH）現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

使用肝素抗凝治療注意事項(xiàng)劑量調(diào)整—不同透析膜對(duì)肝素的使用影響有限—使用促紅細(xì)胞生成素后，血紅蛋白和血細(xì)胞比容增加需要增加肝素的用量—如果患者已使用影響凝血的藥物，建議根據(jù)個(gè)人情況酌減劑量現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二不同透析膜對(duì)肝素使用的影響

銅仿膜（CU）和合成膜（PGC)透析時(shí)，肝素用量無顯著差異，提示透析膜對(duì)肝素抗凝劑量影響小AmJKidneyDis.1999Jul;34(1):36-42.現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二

高凝傾向患者的抗凝治療尿毒癥患者長(zhǎng)期使用EPO，會(huì)使血紅蛋白和紅細(xì)胞比容升高，應(yīng)根據(jù)紅細(xì)胞比容調(diào)節(jié)抗凝劑量

Nurmohamed推薦劑量:

Hct<0.30時(shí)：LMWH80IU／kg;Hct≥0.30時(shí):LMWH100IU／kg；

NurmohamedMT,etal.ASAIOTrans,2005,37:M459

Janssen推薦劑量:Ht<0.30時(shí)：LMWH60IU／kg；Hct≥0.30時(shí):LMWH80IU／kg。

JanssenMJFM,etal.Kidneylnt,2007,81:806現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二特殊用藥史患者的抗凝治療長(zhǎng)期服用抗凝藥物（如乙酰水楊酸、氯吡格雷和香豆素類藥物）的患者，應(yīng)酌情減少肝素劑量

阿司匹林抑制血小板環(huán)氧化酶的合成，減少血栓素A的合成，降低血小板的聚集能力，減少肝臟凝血酶原的合成，誘發(fā)出血；華法林阻礙依賴維生素K的凝血因子II、VII、IX的合成，劑量過大會(huì)導(dǎo)致出血，應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（INR）；

歐洲抗凝指南指出，肝素可減量至空氣捕捉器內(nèi)發(fā)生極輕微的凝血現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二出血傾向患者的抗凝治療---歐洲血透指南推薦

對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)當(dāng)避免使用導(dǎo)致全身系統(tǒng)抗凝的藥物。治療策略包括：常規(guī)鹽水沖洗或局部枸櫞酸鹽抗凝

(證據(jù)等級(jí):A)

血液透析后患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)避免局部肝素化(證據(jù)等級(jí):A)現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二無肝素透析抗凝肝素鹽水（3000～5000IU/L)沖洗管路濾