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臨床需求刺激藥物研發(fā)侵襲性真菌感染越來越多的出現(xiàn)在如下患者中。侵襲性真菌感染的高發(fā)病率和高死亡率刺激了抗真菌藥物的研發(fā)。ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二最早上市的抗真菌藥物-多烯類AMB被滿足的臨床需求未被滿足的臨床需求1、最廣譜2、殺菌劑毒性大,患者無法耐受LAMB被滿足的臨床需求未被滿足的臨床需求1、安全性改良1、價(jià)格高2、某些地區(qū)沒有銷售ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二最廣泛使用的抗真菌藥物-三唑類三唑類被滿足的臨床需求未被滿足的臨床需求1、覆蓋常見致病菌2、安全性優(yōu)于AMB1、對(duì)念珠菌是抑菌劑2、與常見藥物存在較多相互作用ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二Outline現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二三唑類藥物分子特點(diǎn)化學(xué)研究與應(yīng)用,2007,19(7):721-730

XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:568–574.備注:鐵原子標(biāo)注為綠色;唑類藥物標(biāo)注為黃色Aspergillusfumigatus(AF-CYP51A)andCandidaalbicans(CA-CYP51).AF-CYP51A唑類與AF-CYP51A結(jié)合現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二長(zhǎng)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)泊沙康唑伊曲康唑緊湊型氟康唑伏立康唑1.NOXAFIL(posaconazole)OralSuspensionPrescribingInformation.March2010.2.XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004:48;568–574.三唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二結(jié)構(gòu)差異與交叉耐藥

XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:568–574.緊湊結(jié)構(gòu)唑類:氟康唑/伏立康唑長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)唑類:伊曲康唑/泊沙康唑緊密結(jié)構(gòu)唑類僅通過channel1接近鐵卟啉;長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)唑類還可以通過channel2接近鐵卟啉;兩者交叉耐藥少?,F(xiàn)在是7頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二Outline現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二三唑類藥物抗真菌譜RussellE.Lewis,MayoClinProc.2011;86(8):805-817現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二Outline現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二參數(shù)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑生物利用度>90%50-75%>95%受劑量和食物影響8-47%蛋白結(jié)合率11%99%58%>98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25Tmax(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代謝肝:11%代謝肝:CYP3A4肝:CYP2C19,2C9,3A4肝:葡萄糖苷醛酸化,是p糖蛋白的底物,可抑制CYP3A4T1/2(h)22-3135-646-2415-35排泄途徑80%原形從尿中排出肝<1%原形從尿中排出肝<2%原形從尿中排出<1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出三唑類藥物的生物利用度T1/2:排泄半衰期;Vd/F:口服后的表觀分布容積;CL:表觀總清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二三唑類口服藥物的注意事項(xiàng)氟康唑片劑/混懸液伏立康唑片劑伊曲康唑膠囊/片劑/混懸液泊沙康唑混懸液注意事項(xiàng)無在飯前1小時(shí)或者飯后1小時(shí)后服用用餐后立即服用進(jìn)餐期間或進(jìn)餐后20min內(nèi)服用本品。對(duì)于無法進(jìn)餐的患者,與口服營(yíng)養(yǎng)液或者碳酸飲料同服。避免與PPI同服。氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑中國(guó)說明書現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二參數(shù)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑生物利用度>90%50-75%>95%受劑量和食物影響8-47%蛋白結(jié)合率11%99%58%>98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25Tmax(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代謝肝:11%代謝肝:CYP3A4肝:CYP2C19,2C9,3A4肝:葡萄糖苷醛酸化,是p糖蛋白的底物,可抑制CYP3A4T1/2(h)22-3135-646-2415-35排泄途徑80%原形從尿中排出肝<1%原形從尿中排出肝<2%原形從尿中排出<1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出三唑類藥物的體內(nèi)分布T1/2:排泄半衰期;Vd/F:口服后的表觀分布容積;CL:表觀總清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.氟康唑在密閉組織分布良好:如CSF伏立康唑可以在密閉組織分布伊曲康唑/泊沙康唑不可透過密閉組織,但在脂溶性組織有較高分布:如肺部現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二參數(shù)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑生物利用度>90%50-75%>95%受劑量和食物影響8-47%蛋白結(jié)合率11%99%58%>98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25Tmax(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代謝肝:11%代謝肝:CYP3A4肝:CYP2C19,2C9,3A4肝:葡萄糖苷醛酸化,是p糖蛋白的底物,可抑制CYP3A4T1/2(h)22-3135-646-2415-35排泄途徑80%原形從尿中排出肝<1%原形從尿中排出肝<2%原形從尿中排出<1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出三唑類藥物的代謝T1/2:排泄半衰期;Vd/F:口服后的表觀分布容積;CL:表觀總清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二代謝與藥物間相互作用誘導(dǎo)或抑制藥物代謝酶,加速或減弱其它藥物的代謝是藥物相互作用的主要機(jī)制現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二藥物間相互作用-三唑類之間存在很大差異DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二特殊人群-肝功能不全患者的PKPD變化與劑量調(diào)整氟康唑肝功能不全者慎用(中美)伏立康唑輕度到中度肝功能不全(ClassA-B)負(fù)荷劑量不變,維持劑量減半。重度肝功能不全(ClassC)無數(shù)據(jù)。(美國(guó))伊曲康唑肝功能不全者慎用(美國(guó))泊沙康唑輕度到重度肝功能不全都無需調(diào)整劑量CurrFungalInfectRep(2010)4:120–128氟康唑中國(guó)說明書美國(guó)說明書

伏立康唑中國(guó)說明書

伊曲康唑美國(guó)說明書泊沙康唑中文說明書現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二特殊人群-腎功能不全患者的PKPD變化與劑量調(diào)整氟康唑腎功能不全者慎用肌酐清除率大于50ml/min,無需調(diào)整劑量;≤50ml/min,半量使用伏立康唑腎功能障礙對(duì)口服給藥的PK沒有影響中重度腎功能減退應(yīng)用本品的注射劑,可發(fā)生賦形劑蓄積。伊曲康唑腎功能異常慎用泊沙康唑輕度到重度腎功能不全患者均無需調(diào)整劑量。重度腎功能不全患者,變異系數(shù)較大,建議進(jìn)行TDMCurrFungalInfectRep(2010)4:120–128氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑中文說明書現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二Outline現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二氟康唑/伏立康唑常見不良反應(yīng)-來自說明書氟康唑常見不良反應(yīng)(發(fā)生率在1%-10%之間)CNS消化道肝功能皮膚頭痛腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐肝酶升高皮疹伏立康唑很常見不良反應(yīng)(發(fā)生率>10%)CNS眼部心臟消化道皮膚全身頭痛視覺障礙外周水腫腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐皮疹發(fā)熱伏立康唑常見不良反應(yīng)(發(fā)生率在1%-10%之間)感染血液和淋巴系統(tǒng)免疫系統(tǒng)代謝精神系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)胃腸炎、流感樣癥狀全血細(xì)胞減少、骨髓抑制、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、紫癜鼻竇炎低血鉀、低血糖抑郁、幻覺、焦慮頭暈、意識(shí)模糊狀態(tài)、震顫、激越、感覺異常血管呼吸肝膽皮膚肌肉骨骼腎和泌尿道血栓性靜脈炎、低血壓、靜脈炎急性呼吸窘迫綜合征、肺水腫、呼吸窘迫、胸痛黃疸、膽汁淤積性黃疸、肝酶升高剝脫性皮炎、面部水腫、光敏性反應(yīng)等背痛急性腎衰竭、血尿氟康唑、伏立康唑中文說明書現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二伊曲康唑藥物不良事件-來自注冊(cè)研究伊曲康唑氟康唑惡心、腹痛、腹瀉、嘔吐、便秘等消化道反應(yīng)22%6%低血鉀、堿性磷酸酶升高、血肌苷升高等代謝營(yíng)養(yǎng)紊亂14%6%膽紅素血癥、黃疸、肝酶升高等肝膽異常15%3%疼痛、發(fā)熱等全身癥狀2%0%皮疹出汗等皮膚功能紊亂5%2%頭暈頭痛等中樞神經(jīng)功能紊亂4%2%伊曲康唑:來自于四個(gè)PKPD研究、1個(gè)非對(duì)照和4個(gè)對(duì)照研究的結(jié)果??赡?確定藥物相關(guān)不良事件(>2%)伊曲康唑中文說明書現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二泊沙康唑藥物不良反應(yīng)-來自注冊(cè)研究BodySystem/PreferredTermPatients,n(%)泊沙(n=304)StandardAzoles氟康唑/伊曲(n=298)氟康唑

(n=240)伊曲

(n=58)報(bào)告任何不良反應(yīng)的受試者102(34)101(34)71(30)30(52)惡心22(7)25(8)17(7)8(14)腹瀉20(7)21(7)12(5)9(16)嘔吐14(5)20(7)14(6)6(10)QT/QTc間期延長(zhǎng)a12(4)9(3)5(2)4(7)腹痛9(3)9(3)8(3)1(2)低鉀血癥9(3)6(2)5(2)1(2)皮疹9(3)11(4)10(4)1(2)粘膜炎NOS7(2)000膽紅素血癥7(2)8(3)5(2)3(5)肝酶升高7(2)3(1)3(1)0CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348–359泊沙康唑中國(guó)說明書現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–24191989--2009年,共39個(gè)RCT研究,共涉及8745患者M(jìn)eta分析三唑類藥物因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥另將37個(gè)非RCT、個(gè)案、回顧研究共3191例患者加入分析(total=11,936):現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二唑類藥物安全性的specialwarning藥物毒性伏立康唑在13%的患者中造成有臨床顯著意義的轉(zhuǎn)氨酶升高;在20-30%的臨床受試者中造成視覺障礙伊曲康唑與充血性心衰相關(guān)。在心功能不全患者中需評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)。Gavarkaretal.,IJPSR,2013;Vol.4(11):4083-4089現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二Outline現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二三唑類藥物中國(guó)適應(yīng)癥中國(guó)批準(zhǔn)適應(yīng)癥氟康唑(片劑/混懸劑/針劑)伏立康唑(片劑/混懸劑/針劑)伊曲康唑(口服液)伊曲康唑(注射劑)泊沙康唑(混懸劑)預(yù)防+++念珠菌血癥及播散性念珠菌病++++粘膜念珠菌?。谘省㈥幍赖龋?+隱球菌腦膜炎+++侵襲性曲霉菌病+++食道念珠菌病尖端賽多孢子菌及鐮刀霉的挽救性治療+組織胞漿菌感染+++足放線病菌屬/鐮刀菌屬+氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑中國(guó)、歐盟、美國(guó)說明書中國(guó)適應(yīng)癥現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二三唑類藥物歐美適應(yīng)癥歐美批準(zhǔn)適應(yīng)癥氟康唑(片劑/混懸劑/針劑)伏立康唑(片劑/混懸劑/針劑)伊曲康唑(口服液)伊曲康唑(注射劑)泊沙康唑(混懸劑)預(yù)防+++念珠菌血癥及播散性念珠菌病++++粘膜念珠菌?。谘省㈥幍赖龋?+隱球菌腦膜炎+++侵襲性曲霉菌病++++(歐盟)食道念珠菌病+(美)+(歐美)尖端賽多孢子菌及鐮刀霉的挽救性治療++(歐盟)組織胞漿菌感染++足放線病菌屬/鐮刀菌屬++(歐盟)氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑美國(guó)、歐盟說明書現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二三唑類藥物藥學(xué)特征小結(jié)-氟康唑藥理學(xué)數(shù)據(jù):第一代緊湊型三唑類藥物親水性,體液滲透性好中樞分布良好抗菌譜:念珠菌、隱球菌不覆蓋曲霉菌、非白念珠菌活性差藥物相互作用:CYP3A4、CYP2C8/9,影響免疫抑制劑濃度特殊人群用藥及安全性:腎功能不全:調(diào)整用量;有肝毒性,肝功能不全者慎用*Haematologica2009;94:113-122NEnglJMed1992;326:845-51現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二伊曲康唑藥理學(xué)數(shù)據(jù):第一代長(zhǎng)鏈型三唑類藥物親脂性,肺組織分布好不能在中樞分布抗菌譜:不覆蓋接合菌念珠菌、曲霉菌有耐藥出現(xiàn)藥物相互作用:CYP3A4、CYP2C8/9特殊人群用藥及安全性:肝腎功能不全患者均慎用心臟毒性*JAC(2006)57,317–325現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二伏立康唑藥理學(xué)數(shù)據(jù):第二代緊湊型三唑類藥物親水性,體液滲透好可以在中樞分布抗菌譜:不覆蓋接合菌藥物相互作用:CYP3A4、CYP2C8/9,CYP2C19特殊人群用藥及安全性:腎功能不全不需調(diào)整用量(僅限片劑),但中到重度腎功能不全不能使用注射劑(賦形劑環(huán)湖精的腎毒性)。輕到中度肝功能不全需減量。肝功能障礙、視覺障礙、精神異常*Blood.2010;116(24):5111-5118現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二泊沙康唑藥理學(xué)數(shù)據(jù):第二代長(zhǎng)鏈型三唑類藥物親脂性,肺組織分布好抗菌譜:覆蓋念珠菌、曲霉菌、接合菌、鐮刀菌、隱球菌藥物相互作用:僅為CYP3A4抑制物特殊人群用藥及安全性:肝、腎功能不全不需調(diào)整用量*CornelyOA,MaertensJ,WinstonDJ,etal.NEnglJMed.2007;356(4):348-59.現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二盡管現(xiàn)有的藥物能夠滿足臨床的基本需求,但侵襲性真菌感染的療效仍不盡如人意,且發(fā)病率在逐年升高。ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703臨床表現(xiàn)非特異性影像學(xué)表現(xiàn)非典型性真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)假陽(yáng)性率較高PCR(敏感性92.3%,特異性94.6%)技術(shù)可快速、早期診斷IFI,但尚未應(yīng)用于臨床IFI診斷面臨的尷尬現(xiàn)狀I(lǐng)FI治療面臨的尷尬現(xiàn)狀藥物治療有效率12周死亡率VCZvs.AmB-FCZ66%vs.71%36%vs.42%FCZvs.FCZ+AmB57%vs.69%IC治療NEnglJMed,2002,347(25):2020-2029.Lancet,2005,366(9495):1435-1442.ClinInfectDis,2003,36(10):1221-1228NEJM.2002,347:408-415.IA治療藥物治療有效率VCZ+其他vs.AmB+其他53%vs.32%IFD現(xiàn)狀現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二“上工治未病,

不治已病,

此之謂也”。-預(yù)防治療成為對(duì)高?;颊咧委煹挠行Р呗袁F(xiàn)在是33頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二Haematologica2009;94:113-122NEnglJMed1992;326:845-51真菌預(yù)防史-首個(gè)上市藥物氟康唑成為金標(biāo)準(zhǔn)氟康唑RCT研究Meta分析文獻(xiàn)IFD發(fā)生率氟康唑vs安慰劑IC發(fā)生率氟康唑vs安慰劑NNTClinTher.2014,36(2):292-306OR=0.24(0.11-0.50)OR=0.11(0.05-0.24)IFD-8IC-7JAntimicrobChemother.2014Jan;69(1):1-11OR=0.33OR=0.14現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二伊曲康唑-與氟康唑相比,患者沒有生存獲益文獻(xiàn)病人研究類型病例數(shù)IFD發(fā)生率IA發(fā)生率IC發(fā)生率生存JAC(2006)57,317–325血液科粒缺多中心,RCT,非盲ITRA248vsFlu2461.6%vs2.0%Proven0.8%vs1.2%Proven0.4%vs0.4%Proven無差異IJH85(2007)121-127AML/MDS日本多中心RCTITRA108vsFlu1104%vs11%(all)NANANABMT(2006)38,127–134.AL/HSCT兩中心RCTITRA(96)vsFlu(99)11%vs12%(all)9%vs11%2%vs1%無差異Blood.2004;103:1527-1533HSCT單中心RCTItra151vsFlu14813%vs16%P>0.055%vs12%P<0.053%vs2%P>0.05無差異伊曲康唑的不良反應(yīng)相對(duì)較多,如胃腸道反應(yīng)、心臟毒性,且停藥比例較高,限制了臨床使用,這也導(dǎo)致了伊曲康唑預(yù)防用藥在生存分析方面未能優(yōu)于氟康唑?,F(xiàn)在是35頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二伏立康唑-與氟康唑相比,患者沒有生存獲益文獻(xiàn)研究類型病例數(shù)成功率IFD發(fā)生率IAIC生存Blood.2010;116(24):5111-5118國(guó)際雙盲RCTFlu295vsVori305NA7.3%vs11.2%P>0.059vs17P>0.053vs3無差異BJH,2011,155:318-327多中心RCT非盲研究Itra255vsVor23448.7%vs33.2%P<0.051.3%vs2.1%P>0.055vs10vs2無差異最近的兩項(xiàng)RCT研究顯示伏立康唑在IFD與IA發(fā)生率,以及生存分析方面與氟康唑或伊曲康唑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外,有研究顯示伏立康唑的使用可能導(dǎo)致突破性毛霉感染的發(fā)生率增加。現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期二泊沙康唑-與氟康唑相比唯一具有生存獲益文獻(xiàn)研究類型病例數(shù)IFD發(fā)生率IAIC生存率NEnglJMed.2007;356:348-359.國(guó)際,統(tǒng)計(jì)者盲法,RCT泊沙康唑304vs氟康唑或伊曲康唑2982%vs8%P<0.0011%

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