溶瘤病毒抗腫瘤藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景預測與投資戰(zhàn)略規(guī)劃

溶瘤病毒抗腫瘤藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景預測與投資戰(zhàn)略規(guī)劃

基因治療行業(yè)發(fā)展趨勢（一）基因治療行業(yè)發(fā)展趨勢基因治療能夠治療無法治愈的疾病，也為其他疾病帶來新的治療思路。目前基因治療主要應用于罕見病。隨著基因治療技術的不斷成熟，越來越多的在研管線將應用場景從罕見病拓展到常見病。1、技術創(chuàng)新引領基因治療行業(yè)發(fā)展病毒載體技術成為基因治療藥物創(chuàng)新的核心技術之一。隨著人們對基因治療藥物臨床試驗的理解加深，越來越多的基因藥物需要更高效、更低毒性和更強靶向性的載體。因此，在載體開發(fā)領域的技術革新將是基因治療領域技術發(fā)展的重心之一。生產(chǎn)工藝技術方面，細胞培養(yǎng)和病毒純化兩大主要環(huán)節(jié)均要求更先進的工藝，以克服滾瓶培養(yǎng)面臨的工藝放大慢、細胞密度低和病毒產(chǎn)量低等困難，適用于大規(guī)模生產(chǎn)的細胞培養(yǎng)技術以及新的高效層析純化技術將是未來的發(fā)展趨勢。2、基因治療遞送載體的多樣化基因治療中最關鍵的技術是基因遞送載體技術，目前研究和應用較多的載體包括腺相關病毒、慢病毒、單純皰疹病毒、腺病毒和痘病毒等病毒載體，其中腺相關病毒載體主要應用于罕見病的基因治療，慢病毒主要應用于體外基因治療，單純皰疹病毒等其他病毒載體主要作為溶瘤病毒應用于腫瘤基因治療。隨著遞送載體技術的發(fā)展，病毒載體的遞送效率和安全性將獲得提升，不同應用場景之間的載體界限也變得模糊，例如單純皰疹病毒基因治療在罕見性皮膚病治療上已經(jīng)獲得突破，美國KrystalBiotec已向FDA遞交了全球首個基于單純皰疹病毒的基因治療藥物的申請。除了病毒載體，非病毒載體例如裸質(zhì)粒、脂質(zhì)體和納米載體在基因治療上的應用也將成為重要的研發(fā)方向之一。3、基因治療領域的拓展當前基因治療領域主要集中于腫瘤和罕見病治療，其中罕見病治療主要針對血液和眼科疾病中部分單基因缺陷遺傳病等適應癥，這主要受基因治療技術發(fā)展的限制，單基因缺陷遺傳病發(fā)病機制明確，治療上僅需遞送單個治療基因即可獲得療效，基因治療聚焦于眼科疾病主要是考慮眼部存在免疫豁免的情形，基于病毒載體的基因治療在眼部引起免疫原性的風險大幅下降。基因治療靶點眾多，除了已知由單個基因缺陷導致的約1500種疾病外，大多數(shù)遺傳性疾病涉及多個基因缺陷。隨著基因治療技術的發(fā)展，未來的基因治療將不再局限于針對單基因缺陷遺傳病，構(gòu)建能夠攜帶多個外源基因的遞送載體對多基因缺陷的疾病治療具有重大意義。此外，基因治療也將從罕見病和腫瘤等適應癥的治療拓展到糖尿病等常見慢性病適應癥的治療。4、基因治療市場規(guī)模進一步增長根據(jù)沙利文市場研讀數(shù)據(jù)，全球基因治療行業(yè)市場規(guī)模自2016年開始飛速增長，復合年增長率達153%，預測2025年的全球整體市場規(guī)模達到305．4億美元。2016年至2020年，中國基因治療市場復合年增長率達12%，預測2020年到2025年（估計）中國基因治療市場復合年增長率可達276%，整體市場規(guī)模在2025年達到25．9億美元。基因治療的蓬勃發(fā)展也獲得資本的持續(xù)關注，吸引了大量資金的流入，領域內(nèi)投融資及兼并收購異常火熱，促進了基因治療藥物的開發(fā)和商業(yè)化進程，助推基因治療市場的發(fā)展。隨著大量基因治療臨床試驗開展與推進，預計獲FDA、EMA、NMPA批準的藥物將不斷增加，基因治療市場有望在未來15-20年均將保持高速增長，并成為主要的創(chuàng)新藥細分領域之一。5、基因治療行業(yè)關鍵設備和材料的國產(chǎn)化程度將持續(xù)提高基因治療載體工藝開發(fā)及GMP生產(chǎn)的過程控制極為嚴苛，所需的關鍵生產(chǎn)設備和關鍵試劑耗材目前主要由歐美等發(fā)達國家供應，核心環(huán)節(jié)的國產(chǎn)化率較低。但隨著國內(nèi)基因治療行業(yè)的發(fā)展，為更好地控制生產(chǎn)成本、提高技術安全性、降低供應鏈被歐美的風險，企業(yè)通過開展設備和材料相關的技術工藝創(chuàng)新，從而逐步實現(xiàn)關鍵物料和設備的國產(chǎn)化，將成為行業(yè)的長期發(fā)展趨勢，產(chǎn)業(yè)鏈國產(chǎn)化程度將持續(xù)提高。（二）溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展趨勢目前，全球已有4款溶瘤病毒產(chǎn)品通過不同途徑、在不同地區(qū)進入市場?？傮w來看，研發(fā)溶瘤病毒的企業(yè)集中于歐美地區(qū)，且主要集中在中小型或新興生物技術企業(yè)上。大型制藥企業(yè)主要通過許可引進或并購的方式來獲得溶瘤病毒研發(fā)管線。中國和韓國等亞洲國家也從很早開始表現(xiàn)出對溶瘤病毒治療的重視。目前國內(nèi)外正在進行的關于溶瘤病毒的臨床試驗超過100個，它們可被分為溶瘤病毒單獨試驗以及與放療、化療及免疫療法等其他療法的聯(lián)合試驗，其中溶瘤病毒與其他療法聯(lián)用的臨床試驗大約占總體的70%。對已批準的溶瘤病毒產(chǎn)品，相關企業(yè)正探索其與化療藥物或免疫檢查點抑制劑聯(lián)用的可能性，這將成為溶瘤病毒研發(fā)及臨床應用的重點。隨著未來新一批III期臨床試驗結(jié)果的披露，溶瘤病毒療法應會得到更大的發(fā)展。1、溶瘤病毒行業(yè)治療領域拓展溶瘤病毒可直接攻擊并裂解腫瘤細胞。例如RAS、TP53、RB1以及PTEN等基因出現(xiàn)變異后，癌細胞的抗病毒感染能力會變?nèi)?，成為溶瘤病毒攻擊的目標。同時，腫瘤細胞與正常細胞的代謝差異也導致病毒在腫瘤細胞的選擇性復制?；蚬こ碳夹g根據(jù)這些特點以及腫瘤細胞的代謝異常，以基因編輯手段開發(fā)出有效靶向腫瘤的病毒，拓展治療腫瘤的類型并提高治療的安全性。隨著腫瘤微環(huán)境研究的深入以及基因編輯技術的發(fā)展，多個靶向路徑將被應用到溶瘤病毒的改構(gòu)中，以進一步提高腫瘤的靶向性，并涵蓋更多適應癥。此外，載體細胞的研究也將有助于溶瘤病毒更好到達腫瘤組織，從而減輕全身的毒副作用。2、溶瘤病毒種類多樣化目前多種病毒被用于抗腫瘤藥物研發(fā)，包括腺病毒、單純皰疹病毒、牛痘病毒、新城疫病毒、麻疹病毒、呼腸孤病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、水泡口炎病毒、柯薩奇病毒A21和逆轉(zhuǎn)錄病毒等，且具有不同的特點。近些年，依然有新的病毒被發(fā)現(xiàn)與研究，如Maraba病毒和M1病毒，有望成為溶瘤病毒的潛力品種。3、溶瘤病毒CXO快速發(fā)展CXO企業(yè)多樣化的服務內(nèi)容及其所積累的溶瘤病毒基礎研究與開發(fā)改造經(jīng)驗可以為溶瘤病毒企業(yè)提供包括細胞與病毒選擇與優(yōu)化服務、細胞系與載體構(gòu)建和病毒包裝服務、質(zhì)量檢測服務、臨床階段小規(guī)模生產(chǎn)服務以及后期商業(yè)化生產(chǎn)服務，從而節(jié)省研發(fā)成本和時間，提高成功率。相關研發(fā)生產(chǎn)平臺齊全，可提供多樣化的選擇，并減少藥企試錯成本；專業(yè)的質(zhì)量保證（QA）/質(zhì)量控制（QC）人員和全過程的嚴格監(jiān)管，可確保滿足病毒生產(chǎn)符合國家GMP質(zhì)量標準。此外，一些溶瘤病毒CXO企業(yè)還可提供一站式新藥臨床試驗申請（IND）和新藥申請（NDA）等法規(guī)相關服務，進一步幫助藥企加快研發(fā)進度。因此，溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展將帶動CXO的市場規(guī)模不斷擴張。4、溶瘤病毒行業(yè)聯(lián)合療法增加腫瘤組織中溶瘤病毒可通過多種機制和動力學傳播并殺死腫瘤細胞。然而，由于溶瘤病毒體積較大會導致強烈的免疫反應，受到了物理屏障和宿主免疫力的限制。全球范圍內(nèi)，在研的溶瘤病毒藥物大多在進行聯(lián)合用藥的試驗。研究發(fā)現(xiàn)，溶瘤病毒藥物由于擁有多途徑殺傷腫瘤機制的優(yōu)勢，在聯(lián)合免疫療法、傳統(tǒng)放療和化療等領域存在廣闊發(fā)展前景。其中，聯(lián)合免疫療法，例如與PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑的組合療法在臨床試驗上進展最快，并顯現(xiàn)出強大的治療潛力。5、溶瘤病毒行業(yè)給藥途徑多樣化現(xiàn)行研究中，溶瘤病毒藥物的主要給藥途徑為局部給藥（瘤內(nèi)、腹腔內(nèi)或顱內(nèi)）。局部給藥的方式主要應用于體表腫瘤以及可及性高的腫瘤適應癥。對給藥途徑多樣化的研究更關注晚期轉(zhuǎn)移性癌癥的治療，這將有利于溶瘤病毒到達全身的病灶部位。溶瘤病毒的系統(tǒng)性給藥（如靜脈注射），可以提高溶瘤病毒臨床適用性，擴大溶瘤病毒的市場空間。基因治療行業(yè)中國市場未來發(fā)展方向目前，基因治療主要針對罕見病與腫瘤治療。此后，基因治療也將逐漸向其他疾病擴展適應癥。例如，2020年2月，基因治療公司Genprex宣布與匹茲堡大學達成一項糖尿病基因治療技術的獨家許可協(xié)議，將對胰腺細胞進行重新編程，以恢復其補充胰島素的功能，從而治療1型和2型糖尿病。目前糖尿病尚無根治的治療手段，主要干預方式依然是注射胰島素以控制血糖水平。如果這一細胞和基因治療產(chǎn)品能夠研發(fā)成功，將對糖尿病的治療及慢性病領域產(chǎn)生重大影響。隨著基因治療研究的深入，未來的療法將不再局限于處理人類基因組中的單個基因缺陷，構(gòu)建合適的載體獲得多個外源基因的高效轉(zhuǎn)移與表達將對存在多個基因缺陷的疾病有重大意義。目前，應用最為廣泛的載體當屬腺相關病毒載體、慢病毒載體等。近年來，溶瘤病毒作為免疫療法的新生力量，引起廣泛關注，其相關研究也取得巨大進展，皰疹病毒、痘病毒、腺病毒成為目前研究較多的溶瘤病毒毒株。隨著基因治療研發(fā)的深入，病毒載體將更為多樣化，不斷提高導入效率以及安全穩(wěn)定性。此外，非病毒載體例如裸露DNA、脂質(zhì)體、納米載體等因具有成本低、制備簡單、便于大規(guī)模生產(chǎn)、安全性高、外源基因長度不受限制等優(yōu)點也將成為重要研發(fā)領域。CDMO企業(yè)多樣化的服務內(nèi)容和積累的基因治療基礎研究與開發(fā)改造經(jīng)驗可以為基因治療企業(yè)提供包括細胞與載體選擇與優(yōu)化服務、細胞系與載體構(gòu)建和病毒包裝服務、質(zhì)量檢測服務、臨床階段小規(guī)模生產(chǎn)服務以及后期商業(yè)化生產(chǎn)服務，節(jié)省研發(fā)成本和時間，提高成功率。相關研發(fā)生產(chǎn)平臺齊全，可提供多樣化的選擇，并減少藥企試錯成本；專業(yè)的QA/QC人員和全過程的嚴格監(jiān)管，可確保滿足載體生產(chǎn)符合國家GMP質(zhì)量標準。此外，一些CGTCDMO公司還可提供一站式新藥臨床試驗申請（IND）和新藥上市申請（NDA）等法規(guī)相關服務，進一步幫助藥企加快研發(fā)進度。因此，基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展將帶動CDMO的市場規(guī)模不斷擴張?；蛑委煂τ诤币姴『蛺盒阅[瘤的治療效果以及近年來醫(yī)保對于基因治療支付的積極探索，促進基因治療商業(yè)化進展。以治療SMA的Zolgensma為例，盡管其價格高昂，但在2019年獲批后成為SMA的重磅療法，美國商業(yè)保險機構(gòu)Cigna對其全額藥價覆蓋，2020年銷售額達到9億美元。面臨高昂價格的爭議，CGT企業(yè)積極與各國政府及醫(yī)保體系進行基于價值的多元化支付模式探索。這些支付模式的探索為CGT商業(yè)化逐步鋪平道路，預計未來對于基因治療多元化的創(chuàng)新支付模式將惠及更多患者。現(xiàn)已有CGT產(chǎn)品例如CAR-T細胞治療已經(jīng)取得臨床成功，未來有著巨大的市場潛力，將持續(xù)成為熱點研發(fā)方向。研發(fā)人員在進一步優(yōu)化技術與臨床療效的同時，也在降低研發(fā)及治療的成本。未來病毒載體優(yōu)化及生產(chǎn)、CAR-T細胞等技術的逐漸成熟將帶來成本的下降，基因治療將擴展應用到更多患者治療中。溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展概況（一）溶瘤病毒及溶瘤病毒療法概念溶瘤病毒是一類天然的或經(jīng)基因工程改造的，可選擇性地在腫瘤組織內(nèi)復制，進而殺傷腫瘤細胞，但對正常組織無殺傷作用的一類病毒。利用溶瘤病毒開發(fā)出的腫瘤治療藥物被稱為溶瘤病毒藥物。溶瘤病毒療法是基于病毒在腫瘤中的感染和復制來殺死腫瘤細胞的免疫療法，溶瘤病毒療法利用基因工程的手段對病毒進行改造，使其失去毒性并保留病毒的復制能力，靶向性遞送到腫瘤細胞處，殺傷腫瘤細胞，達到治療的目的。該療法通常所使用的病毒包括皰疹病毒、腺病毒、痘苗病毒、呼腸孤病毒、細小病毒、新城疫病毒以及柯薩奇病毒，基因工程技術通常被用來修飾病毒以達到低毒性和靶向性。溶瘤病毒最為常見的應用是在實體瘤的單藥或者多藥組合治療中，適應癥包括黑色素瘤、乳腺癌和頭頸部腫瘤等，未來有望成為實體瘤系統(tǒng)性治療的重要一環(huán)。（二）溶瘤病毒療法治療的原理溶瘤病毒療法治療腫瘤的原理包括四個方面：（a）直接裂解腫瘤細胞。瘤內(nèi)注射或者靜脈注射的溶瘤病毒感染腫瘤細胞并在其中繁殖，通過裂解腫瘤細胞從而釋放大量損傷相關的分子模式（DAMP）和病原相關分子模式（PAMP）分子，刺激樹突狀細胞成熟相關的CD80、CD83、CD86表達；（b）T細胞致敏。成熟的樹突狀細胞提呈抗原并激活局部和遠端T細胞，同時病毒感染導致干擾素的釋放，刺激趨化因子的生成，增強T細胞對腫瘤部位的浸潤；（c）先天免疫反應。被溶瘤病毒感染激活的輔助T細胞激活B細胞，表達針對腫瘤細胞的中和抗體，M1型巨噬細胞和NK細胞可以通過對中和抗體的識別殺滅腫瘤細胞，改善腫瘤內(nèi)免疫抑制環(huán)境；（d）適應性免疫反應。被激活的細胞毒性T細胞通過抗原識別，靶向殺滅腫瘤細胞。（三）溶瘤病毒技術發(fā)展歷程溶瘤病毒的發(fā)展大致可分為野生病毒株發(fā)現(xiàn)應用階段、基因改造病毒株研發(fā)階段和基因插入及聯(lián)合治療增效階段三個階段。第一階段（1904—1990年）：野生病毒株發(fā)現(xiàn)應用階段。溶瘤病毒應用在臨床上的探索和嘗試始于19世紀末20世紀初，與病毒發(fā)現(xiàn)幾乎同步，期間陸續(xù)有關病毒感染的腫瘤患者的病情緩解或痊愈的零星報道，并誕生了溶瘤病毒概念及相關研究。隨后研究人員利用變異后的天然弱病毒株進行溶瘤治療，在水痘病毒、麻疹病毒等野生型病毒或減毒毒株短期內(nèi)展現(xiàn)出一定的抗腫瘤效果。然而，天然溶瘤病毒對腫瘤細胞殺傷能力有限，易激活宿主免疫系統(tǒng)被清除掉，研究人員難以有效控制病毒病原性。上世紀80年代初有效的化療藥物的崛起后，溶瘤病毒研究則步入低谷。第二階段（1991—2010年）：基因改造病毒株研發(fā)階段?，F(xiàn)代溶瘤病毒研究始于20世紀90年代。分子生物學和生物技術的發(fā)展使得重組病毒基因組改造技術逐漸成熟，溶瘤病毒在溶瘤效果、安全性及特異性方面都有了顯著進步。1991年，人類首次對I型單純皰疹病毒（HSV-1）進行胸苷激酶（Thymidinekinase，TK）敲除基因改造，針對癌癥治療的溶瘤病毒藥物開始迅猛發(fā)展。1996年，基因改造的腺病毒ONYX-015進入I期臨床試驗。2003年，重組腺病毒-p53抗癌注射液（今又生）獲得原CFDA批準，成為世界上首個獲準的基因治療癌癥藥物，2004年，非致病性的人腸道細胞病變孤兒病毒（entericcytopathichumanorphanvirus）Rigvir，在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤。2005年，重組人5型腺病毒注射液（安柯瑞）在中國獲批。然而這些產(chǎn)品的臨床療效并未得到國際認可。第三階段（2010年-至今）：溶瘤病毒基因插入及聯(lián)合治療增效階段。2015年10月，F(xiàn)DA批準攜帶人粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的重組單純皰疹病毒產(chǎn)品T-VEC（Talimogenelaherparepvec，Imlygic），2016年T-VEC又分別在歐洲和加拿大獲批，標志溶瘤病毒技術的成熟和對溶瘤病毒治療癌癥的正式認可。2017年9月，《CELL》雜志報道溶瘤病毒T-VEC與PD-1單抗Keytruda聯(lián)合用藥用于黑色素瘤，腫瘤緩解率高達62%，其中33%為完全緩解，從而掀起了溶瘤病毒免疫聯(lián)合療法研究的熱潮。2021年6月，日本第一三共株式會社宣布其溶瘤病毒產(chǎn)品Delytact已獲得日本厚生勞動?。∕HLW）的有條件批準，用于治療惡性膠質(zhì)瘤。時隔6年，Delytact成為繼Imlygic之后獲批的第二個溶瘤單純皰疹病毒產(chǎn)品，也是第一個被批準用于治療惡性膠質(zhì)瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品。（四）溶瘤病毒抗癌藥物的需求現(xiàn)狀腫瘤發(fā)病人數(shù)持續(xù)增長，死亡率高，已成為危害人類健康的重大疾病之一，當前傳統(tǒng)腫瘤治療手段仍存在許多未被滿足的臨床需求，而溶瘤病毒療法提供了新的治療方式。溶瘤病毒療法作為一種新型腫瘤免疫療法，能夠直接裂解腫瘤細胞并引起抗腫瘤免疫反應，從而殺傷腫瘤細胞且不影響正常細胞的生長。根據(jù)沙利文分析數(shù)據(jù)，2020年，全球惡性腫瘤總發(fā)病人數(shù)達到1，929萬人，隨著人口老齡化，不良的生活習慣以及社會環(huán)境因素的影響，預計腫瘤發(fā)病人數(shù)將持續(xù)增長。2025年全球腫瘤發(fā)病人數(shù)將達到2，162萬人，2020至2025年復合增長率為2．3%。2020年全球惡性腫瘤死亡人數(shù)約996萬人，預計2025年達到1，138萬人。2020年，中國惡性腫瘤總發(fā)病人數(shù)約為457萬人，預計未來腫瘤發(fā)病人數(shù)將不斷增加，2025年將達到520萬人，2020至2025年復合增長率為2．6%。2020年，中國惡性腫瘤死亡人數(shù)約271萬人，預計2025年將達到312萬人。安全性、有效性、成本與適應癥是腫瘤治療藥物的主要考量維度，溶瘤病毒藥物具有靶向性好、安全性高和副作用小等優(yōu)點，是未來最具有潛力和應用前景的腫瘤治療手段之一。溶瘤病毒療法利用基因工程修飾或減毒過程對病毒進行改造，可選擇性地在腫瘤細胞內(nèi)復制，對正常組織影響小，不良反應小，安全可靠。同時，溶瘤病毒是抗腫瘤免疫藥物，可用于廣譜抗癌。在患者增加以及腫瘤領域大量未被滿足的臨床需求推動下，抗癌藥物市場規(guī)模及其增長速度不斷攀升，為溶瘤病毒抗癌藥物提供了巨大的市場機會。基因治療行業(yè)市場規(guī)模全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展如今處于快速上升期，后疫情時代的醫(yī)藥健康行業(yè)，迎來新一輪的變革與機遇?；蛑委熕幬飫t被認為是未來醫(yī)藥領域發(fā)展的潛力股，是目前最受關注的創(chuàng)新醫(yī)藥領域之一。隨著越來越多的基因治療產(chǎn)品，以及基因治療技術的快速發(fā)展，基因治療即將進入高速發(fā)展期。根據(jù)弗若斯特沙利文咨詢數(shù)據(jù)，2016年至2020年，全球基因治療市場從0．5億美元增長到20．8億美元，復合年增長率為153%，預計于2025年全球整體市場規(guī)模為305．4億美元；2016年至2020年，中國基因治療市場從0．02億美元增長到0．03億美元，復合年增長率為12%，預計2025年整體市場規(guī)模為25．9億美元。隨著技術的創(chuàng)新與進步，更多溶瘤病毒產(chǎn)品將實現(xiàn)商業(yè)化。根據(jù)特沙利文咨詢數(shù)據(jù)，未來溶瘤病毒市場規(guī)模將呈現(xiàn)快速增長趨勢。預計2025年全球溶瘤病毒整體市場規(guī)模將達到67．9億美元，2020到2025年全球溶瘤病毒市場復合增長率將達到171．2%。預計2025年中國溶瘤病毒市場整體規(guī)模將達到10．4億美元，2020到2025年中國溶瘤病毒市場復合增長率將達到213．4%?；蛑委熜袠I(yè)中游中游是基因治療的制藥企業(yè)，包括基因增補，基因編輯兩類藥企。基因增補的國外企業(yè)包括已有產(chǎn)品上市的羅氏（Spark），諾華（AveXis），Orchard（GSK），Bluebird，uniQure等，基因增補的國內(nèi)企業(yè)包括紐福斯生物，天澤云泰，朗信生物，北京中因，至善唯新，本導基因，輝大基因等。基因編輯的國外企業(yè)包括CRISPR發(fā)明者創(chuàng)立的CRISPR，Intellia，Editas。我國基因治療產(chǎn)業(yè)鏈中游并駕齊驅(qū)，產(chǎn)品審批流程相對滯后。我國目前基因治療領域累計企業(yè)500+家，絕大部分集中在藥物研發(fā)領域。我國基因治療領域中游藥物研發(fā)企業(yè)近年來不斷實現(xiàn)突破，如siRNA領域的瑞博生物；基因編輯領域的博雅輯因；溶瘤病毒領域的上海希元、澳元和力等企業(yè)均實現(xiàn)臨床及產(chǎn)品研究的突破。同時對于藥物研發(fā)的規(guī)?；a(chǎn)能力，目前企業(yè)雖加速布局，但整體市場空間尚需時日才能完全釋放?；蛑委煔v史發(fā)展歷程1962年，Szybalski等人發(fā)現(xiàn)Ca2﹢有刺激DNA轉(zhuǎn)入細胞的作用，Ca2＋能使細胞膜磷脂雙分子層形成液晶結(jié)構(gòu)，促使細胞外膜與內(nèi)膜間隙中的部分核酸酶解離開來，離開所在區(qū)域，誘導細胞成為感受態(tài)細胞，細胞膜出現(xiàn)間隙，DNA可以通過間隙進入細胞，為人工轉(zhuǎn)移遺傳物進入細胞邁出第一步。1967年，Nirenberg提出遺傳工程用于人類基因治療，基因治療的想法誕生。1968年，Burnett等用DEAE協(xié)同轉(zhuǎn)移的方法將病毒導入培養(yǎng)細胞，為病毒作為遺產(chǎn)物質(zhì)的載體做鋪墊。1972年，Grahant等對磷酸鈣介導的DNA轉(zhuǎn)移過程進行詳細的研究，使這一技術得到普遍的接受和應用。1973年，美國科學家和幾名醫(yī)生在德國進行首次基因治療實驗。病人是一對體內(nèi)缺乏一種稀有酶的姐妹研究人員將一種攜帶有可使病人本身的酶分泌恢復正常的的病毒-肖普化乳頭瘤病毒注入患者體內(nèi)。實驗無療效也無副作用。1990年，被稱為基因治療之父的WilliamFrenchAnderson醫(yī)生領銜進行一項長期臨床試驗，治療患有腺苷脫氨酶（ADA）缺乏性重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID）的兒童。使用逆轉(zhuǎn)錄病毒將ADA基因轉(zhuǎn)移到分離的T細胞中，然后將這些基因修飾的T細胞回輸至患者體內(nèi)，以求向ADA-SCID患者中引入健康的ADA基因。令所有人高興的是，臨床試驗觀察到兒童健康狀況的顯著改善。表明基因治療可以用來治療病人。1991年，中國復旦大學的研究人員進行成纖維殘暴基因治療血友病B項目，此外還開展針對腫瘤和血液病的基因治療。1999年，基因治療的進展遭遇滑鐵盧，18歲的JesseGelsinger患有鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺陷（OTC），他參與一項由賓夕法尼亞大學開展的臨床試驗，研究人員用腺病毒將缺失的基因傳遞到他體內(nèi)。4天后，Gelsinger死于強烈免疫反應導致的多器官衰竭。首例受試者的死亡給基因治療發(fā)展史蒙上一層陰影，同時也是一個警醒，提醒人們注意風險。FDA隨即暫停幾項基因治療臨床試驗。基因治療行業(yè)編輯技術定向精準，功能強大前述已經(jīng)介紹基因編輯技術的技術路徑以及發(fā)展歷程。目前，在基因編輯領域，研發(fā)管線集中于CRISPR/Cas9技術。CRISPR/Cas9的三位發(fā)明者奠定其成為基因編輯領域三巨頭的基礎，EmmanuelleCharpentier教授，JenniferDoudna教授，以及張鋒教授，分別創(chuàng)立全球領先的基因編輯公司CRISPR，Intellia，Editas。國內(nèi)基因編輯管線整體仍處于臨床早期階段。進展最快的是博雅輯因的體外療法ET-01，處于臨床1期，體外療法還有瑞風生物的RM001。體內(nèi)療法包括本導基因的BD111，北京中因的ZVS203e，以及輝大基因的HG-203。博雅輯因的ET-01產(chǎn)品用于治療輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）。基因治療行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分析基因治療產(chǎn)業(yè)鏈可分為上游，中游和下游。上游是病毒載體的生產(chǎn)廠商。病毒載體的生產(chǎn)步驟包括：目的基因制備，病毒載體構(gòu)建，重組病毒培養(yǎng)，重組病毒純化，質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)涉及多種設備及試劑耗材。中游是基因治療的制藥企業(yè)，包括基因增補，基因編輯兩類藥企。下游則是各類罕見病/遺傳病患者。包括2型先天性黑蒙癥（LCA），脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），β-地中海貧血（TDT），A/B型血友病，遺傳性視網(wǎng)膜病變等?；蛑委熜袠I(yè)技術路徑與機制基因編輯技術主要經(jīng)歷了三代發(fā)展，從重組核酸酶介導的技術向以RNA引導的基因編輯技術發(fā)展，成本逐步降低，周期縮短，靶向修飾效率不斷提高。ZFNs技術是第一代基因組編輯技術，是由天然DNA轉(zhuǎn)錄因子衍生而來，其功能實現(xiàn)基于特異性識別DNA的鋅指蛋白（ZFP）和FokI內(nèi)切酶的核酸酶結(jié)構(gòu)域組成。每個鋅指蛋白可識別3個堿基序列，研究者可通過鋅指蛋白的排列組合進行不同靶向指定編輯。通常使用的鋅指蛋白篩選手段是噬菌體展示，以達到高通量篩選的目的。從2001年開始，ZFN開始被陸續(xù)用于不同物種的基因編輯。但是由于技術研發(fā)成本較高、專利壟斷嚴重，造成以技術平臺發(fā)展緩慢，直接導致應用和普及的滯后。特別是在第二、第三代基因編輯技術被開發(fā)出來之后，鋅指蛋白的研究和臨床使用頻率大為減少。TALENs是與ZFNs結(jié)構(gòu)類似但更加靈活和高效的第二代靶向編輯技術，核心蛋白由AvrBs3蛋白衍生而來。與ZFNs不同的是，該技術使用兩個氨基酸組合來識別單個堿基序列，從而大大減少ZFNs容易脫靶的問題。得益于其低脫靶率，TALEN技術常被細胞治療平臺用于體外細胞堿基的編輯，特別是在嵌合抗原受體T細胞治療平臺開發(fā)中?？墒且廊桓甙旱难邪l(fā)費用限制該技術的大規(guī)模應用。CRISPR/Cas技術是基于原核生物抵御外來病毒及質(zhì)粒DNA的一種適應性免疫系統(tǒng)開發(fā)而來的第三