醫(yī)院腎內(nèi)科課件：小兒激素抵抗型腎病綜合征診斷治療中的一些問題

小兒激素抵抗型腎病綜合征診斷治療中的一些問題皮質(zhì)激素用于小兒原發(fā)NS已約半世紀(jì)，多數(shù)敏感激素抵抗（SR)提上日程：

治療中之難點(diǎn)改善預(yù)后的關(guān)鍵：緩慢進(jìn)展至慢性腎功不全（敏感者<3%，而SR10年時(shí)可達(dá)50%）84例：5年時(shí)腎存活76%10年時(shí)60%11.5年時(shí)50%替代治療（Niaudet)SR的定義足量激素一定療程N(yùn)S未緩解（一般4~8周）ISKDC:60mg/m2/d分次×4周40mg/m2/間斷用藥×4周Clark、Barratt:60mg/m2/d×4周Niaudet:每日用藥4~6周甲強(qiáng)沖擊三次我國(guó)：1.5~2.0mg/kg/d×8周

SR之重要性NS持續(xù)，病生理改變持久，腎外合并癥多藥物應(yīng)用久，毒副作用增加治療之困難持久蛋白尿致腎小管間質(zhì)損傷，慢性持續(xù)腎臟病變進(jìn)展（獨(dú)立致病因子）：腎小管上皮細(xì)胞重吸收過多，溶酶體破裂，釋出溶酶體酶重吸收與蛋白結(jié)合的非蛋白致病因子：鐵（產(chǎn)生游離羥基）、脂（產(chǎn)生化學(xué)趨化物質(zhì)）重吸收致炎癥或致纖維化因子：補(bǔ)體，IGF-1

活化上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、化學(xué)趨化因子局部蛋白代謝增高，產(chǎn)氨多與TH蛋白形成管型阻塞小管TUBULARLUMENINTERSTITIUMInterstitialFibrosisGlomerularDamagePLASMAPROTEINSAlbuminTransferrinLipoproteinsComplementTUBULAREPITHELIUMMACROPHAGESFIBROBLASTSCHEMOTTRACTANTSCYTOKINESEXTRACELLULARMATRIXPROTEINSCellActivationLysosomalRupture

cytotoxicity蛋白尿引起的腎小管間質(zhì)損傷引致SR的幾種情況原發(fā)NS的病理基礎(chǔ)

病理病人數(shù)激素效應(yīng)(%)

MCNS36393.1FGO875.0FSGS3729.7DMH955.6

增生硬化1225.0MPGN296.9MN60

其它743.0合計(jì)47178.1引致SR的幾種情況激素治療不規(guī)范合并感染、高凝、腎靜脈血栓伴腎小管間質(zhì)損傷（包括藥物損傷）伴同用藥影響激素藥代動(dòng)力學(xué)：苯妥英鈉、利福平病理類型轉(zhuǎn)變家族、遺傳性腎臟病，如：芬蘭型先天NSNPHS1(19)nephrin

彌漫系膜硬化WT1(11)Wilms’TumorSuppressor1

家族性FSGSACTN4a-actinin4

家族性NSNPHS2(1)podocinSR治療原則去除病因腎活檢明確病理改變激素逐步改為隔日頓服加用或換用免疫抑制劑對(duì)可致緩慢進(jìn)展的因素進(jìn)行處理（如蛋白尿、高血壓、高血脂等）甲基潑尼松龍沖擊（PMT)除原適應(yīng)癥外在SR中用于：口服潑尼松4~6周后PMT,以盡快NS緩解作為某些病理類型（FSGS)的序貫治療的一部分，如：WeekPMTPrednisone1~230mg/kg3/wk-3~1030mg/kg1/wk2mg/kgQOD11~1830mg/kgper2wktaper19~5030mg/kgper4wkslowtaper51~8230mg/kgper8wkslowtaperPMT同時(shí)加用免疫抑制劑之指征

（環(huán)磷酰胺2.0~2.5mg/kg或苯丁酸氮芥0.18~0.22mg/kg)經(jīng)PMT2周6次尿蛋白無顯著改變經(jīng)PMT雖完全或部分效應(yīng)，但又反復(fù)尿蛋白/尿肌酐（mg/mg)10周時(shí)≥2結(jié)果：32例隨訪6年：66%緩解5%ESRD(對(duì)照40%）（PediatrNephrology4th1999)PMT副作用，同一般口服激素者，

此外：惡心、嘔吐、情緒變化血壓升高（10%~20%），心律紊亂感染暫時(shí)性高凝白內(nèi)障環(huán)磷酰胺效果報(bào)告不一Tarshish:60例Pred40mg/m2QOD28%緩解Pred40mg/m2QOD加CTX2.5mg/kg/d×3mo25%緩解Ponticell:62例Mendoza方案28例（45%)緩解11例（11%）部分緩解環(huán)磷酰胺下列情況效較好：激素部分抵抗者，初敏感后轉(zhuǎn)抵抗者，初檢為微小病變者環(huán)磷酰胺毒副作用骨髓抑制胃腸癥狀、肝功損傷脫發(fā)、感染、出血性膀胱炎遠(yuǎn)期：腫瘤、肺纖維化、卵巢纖維化精子減少或無精（閾值250mg/kg)環(huán)孢素A法國(guó)小兒腎臟病學(xué)會(huì)：65例（SRNS)CsA150~200mg/m2+Pred30mg/m2×1moPred30mg/m2QOD×5mo完全緩解27例（42%），部分緩解4例（6%）緩解多發(fā)生于2mo內(nèi)復(fù)發(fā)8例，再次用激素有效無效應(yīng)者34例（52%），其中13例后進(jìn)入RF(20%)CsA應(yīng)用中的問題停藥后復(fù)發(fā)：適度延長(zhǎng)療程腎毒性：初期：血液動(dòng)力學(xué)改變致可逆性氮質(zhì)血癥長(zhǎng)期：間質(zhì)及小管損傷，不可逆腎功減退（尤在用藥前已有血肌肝增高、硬化、劑量＞5.5mg/kg/d者）Habib等42例重復(fù)活檢：18例無變化，15例灶性病變，9例廣泛間質(zhì)纖維化和小管萎縮，而同時(shí)臨床腎功檢查尚無變化。（監(jiān)測(cè)：藥物血濃度、尿酶、尿生化、必要時(shí)腎穿）CsA應(yīng)用中的問題其它：血壓高、血鉀高多見齦增生、低鎂、肝功損傷、感覺異常、震顫等霉酚酸酯（MMF)(驍悉）水解產(chǎn)物MPA抑制鳥嘌呤核苷酸合成，從而阻斷DNA、RNA合成，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)鳥嘌呤核苷酸合成兩途徑1經(jīng)典合成途徑：從頭合成途徑（denovopathway)

本藥抑制次黃嘌呤脫氫酶（IMPDH)2補(bǔ)救途徑（Salvagepathway)T.B細(xì)胞高度依賴經(jīng)典途徑其它細(xì)胞則可兩個(gè)途徑合成故MMF選擇性影響淋巴細(xì)胞且副作用少霉酚酸酯器官移植自身免疫性疾病，系統(tǒng)性血管炎腎小球疾病15~20mg/kg.d（最大1.0~1.5g/d)3~6月副作用：胃腸反應(yīng)、胰腺炎、出血性胃腸炎、肝酶高、白細(xì)胞減少感染（尤其帶狀皰疹）其它：皮疹、肌痛、乏力、光敏、口炎、手足抽搐、高血鉀、血尿酸增高、肺纖維化等其它免疫抑制劑他克莫司（tacrolimus):肝移植25例：完全緩解10（40%）部分緩解2但停藥復(fù)發(fā)（26%）副作用：胃腸反應(yīng)、高血壓、震顫、頭痛、知覺異常、血白細(xì)胞增多、高血糖、高血鈣、低磷、感染FK506硫唑嘌呤長(zhǎng)春新堿雷公藤血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑及AII受體拮抗劑效果：降低血壓，影響小球血液動(dòng)力學(xué)，減輕蛋白尿，影響局部細(xì)胞增生及基質(zhì)積聚改善腎小球?yàn)V過膜的孔徑選擇性1991Milliner:SRNS病兒尿蛋白下降50%2000Delucchi:依那普利及潑尼松QOD,13例患兒水腫消、80%尿蛋白減少（5.4g/m2/d至1.1)球蛋白下降尤甚ACEI應(yīng)用注意事項(xiàng)腎功能減退時(shí)是否應(yīng)用：平衡利弊2001意大利：雷米普利治61例（GFR10~30）者，仍可使GFR下降減少22%，發(fā)展至ESRD危險(xiǎn)減少33%（當(dāng)GFR＞50時(shí)能最大保護(hù)）腎動(dòng)脈狹窄