楷萊在淋巴瘤領(lǐng)域的進展

楷萊在淋巴瘤領(lǐng)域的進展第1頁/共47頁楷萊?

和傳統(tǒng)多柔比星的對比半衰期延長(>55小時)每月一次給藥就可以有持續(xù)輸注相同的效果延長的腫瘤暴露可以對抗血漿中多藥耐藥(MDR)基因的表達腫瘤靶向性-通過外滲進入新生成的血管安全性改善沒必要使用中央插管中性粒細(xì)胞減少癥和貧血發(fā)生率更低，因此減少了細(xì)胞生長因子等支持治療的使用脫發(fā)癥發(fā)生率顯著降低更低的心臟毒性楷萊(據(jù)乙醇化的脂質(zhì)體多柔比星)HusseinMA,etal.Cancer2002;95(10):2160-8;GordonAN,etal.JClinOncol2001;19(14):3312-22.;O’BrienMER,etal.AnnOncol2004;15(3):440-9.;AlbertsDS,etal.SeminOncol2004;53-90.;VailDM,etalSeminOncol2004;16-35.傳統(tǒng)多柔比星脂質(zhì)體聚乙二醇第2頁/共47頁楷萊

在CHOP方案中作者N疾病中位年齡(歲)反應(yīng)率反應(yīng)持續(xù)時間/生存期Tsavaris25進展性NHL79ORR100%(CR52%;PR48%)TTP:26月中位生存期32月Aviles*20新診斷的彌漫大B淋巴瘤64.8CR85%90%2年

生存期Topilow7新診斷的中危NHL75.1ORR100%(CR71%;PR29%)生存期（從確診算起）31月Martino33彌漫大B淋巴瘤74ORR64%(CR49%;PR15%)預(yù)估的1年

生存期55%Chanan-Khan?7新診斷的NHL72ORR100%(CR71%;PR29%)NAKeilholz8高危NHL83ORR87%(CR50%;PR37%)NATsavarisetal.AnticancerRes2002;Avilesetal.MedOncol2002;Topilowetal.PosterPresentationatASCO2003;Martinoetal.H不良反應(yīng)matologica2002;Chanan-Khanetal.Blood2001;Keilholzetal.Onkologie2000*Bleomycinwasincludedinregimen;?3患者received美羅華

第3頁/共47頁楷萊

在R-CHOP方案中作者N疾病中位年齡(歲)反應(yīng)率反應(yīng)持續(xù)時間/生存期Tulpule34(26可評估)復(fù)發(fā)/難治性

進展性B-細(xì)胞淋巴瘤(CD20+)51ORR96.1%(CR76.9%;PR19.2%)中位反應(yīng)持續(xù)時間:8.3月Zaja29新診斷的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(CD20+)69ORR75.8%(CR58.6%;PR17.2%)65%projected1年

無事件生存期;79%1年

生存期Tulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005Zajaetal.ProcAmSocClinOncol2005第4頁/共47頁DataBartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.楷萊10mg/m2–20mg/m2(D)

第1和第8天Q3W長春瑞濱15mg/m2–20mg/m2(V)

第1和第8天Q3W吉西他濱800mg/m2–1000mg/m2(G)

第1和第8天Q3WBartlett-研究設(shè)計復(fù)發(fā)或難治的Hodgkin’s疾病(所有患者具有可測量的疾病)N=91之前未進行過造血干細(xì)胞移植(n=51)之前進行過造血干細(xì)胞移植(n=40)患者按照之前進行過或未進行過造血干細(xì)胞移植進行分層，并分別進行評價2-6療程*最大耐受劑量,反應(yīng)率,安全性主要研究終點:I期-II,開發(fā)性標(biāo)記的,合作組研究*有反應(yīng)的患者允許在2療程以后停藥以進行造血干細(xì)胞移植第5頁/共47頁XBCA0147-07348-25之前未接受造血干細(xì)胞移植之前接受過造血干細(xì)胞移植n=51n=40楷萊15mg/m2第1和第8天Q3W

10mg/m2第1和第8天Q3W吉西他濱1000mg/m2第1和第8天Q3W800mg/m2

第1和第8天Q3W長春瑞濱20mg/m2第1和第8天Q3W15mg/m2

第1和第8天Q3WBartlett-最大耐受劑量Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

劑量限制毒性:黏膜炎(未接受過移植的),發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(移植之后的)第6頁/共47頁XBCA0147-07348-25ORR(%)CI95%之前未接受造血干細(xì)胞移植n=516144.5-75.8之前接受過造血干細(xì)胞移植n=407557.8-87.9Bartlett-在MTD的反應(yīng)率Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

不管之前接受過都少次治療，受試者都獲得了對治療的反應(yīng)關(guān)鍵詞:ORR:總體反應(yīng)率第7頁/共47頁XBCA0147-07348-253/4級(%)3/4級(%)之前未接受造血干細(xì)胞移植

楷萊15mg/m2,第1和第8天Q3W,吉西他濱1000mg/m2,第1和第8天Q3W,長春瑞濱20mg/m2,

第1和第8天Q3W之前接受過造血干細(xì)胞移植楷萊10mg/m2,

第1和第8天Q3W,吉西他濱800mg/m2,第1和第8天Q3W,長春瑞濱15mg/m2,第1和第8天Q3W白細(xì)胞減少癥3316中性粒細(xì)胞減少癥6351發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥711血小板減少癥1443感染55口腔炎230Bartlett-II期不良事件Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

第8頁/共47頁Bartlett-作者結(jié)論與毒性較大的移植前進行的挽救治療相比，反應(yīng)率是相當(dāng)?shù)膶τ谥耙浦彩〉幕颊?，較高的反應(yīng)率確定了GVD方案對之前接受過高強度治療的患者的療效對于復(fù)發(fā)性Hodgkin’s淋巴瘤，GVD是一種有效且耐受良好的移植前挽救治療方案。Bartlettetal.AnnOncol.2007;18(6):1071-9.第9頁/共47頁DataOrlowskietal.Blood2005楷萊30mg/m2IV在第4天,

使用地塞米松后1小時給藥Q3W硼替佐米(劑量范圍0.90to1.50mg/m2)IV推注，第1,4,8,11天Q3WOrlowski–研究設(shè)計確定的惡性血液病(N=42)非Hodgkin’s淋巴瘤和Hodgkin’s疾病(n=9)中位4療程MTD,劑量限制毒性

和硼替佐米藥效學(xué)和楷萊藥代動力學(xué)主要研究終點:I期,單中心,開放性標(biāo)記第10頁/共47頁Orlowski-小結(jié)最大耐受劑量:楷萊30mg/m2IV第4天,使用地塞米松后1小時，Q3W和硼替佐米1.5mg/m2IV推注

第1,4,8,和11天，Q3W推薦劑量:楷萊30mg/m2IV第4天,1小時使用硼替佐米后Q3W和硼替佐米1.3mg/m2IV推注Days1,4,8,&11Q3W淋巴瘤7NHL患者;5可評估*.B細(xì)胞淋巴瘤患者2個達到PRs；1位多發(fā)性

復(fù)發(fā)/難治性

外周T-細(xì)胞NHL達到持續(xù)9個月的CR。多發(fā)性骨髓瘤:總體反應(yīng)率:ORR72.7%;CR+nCR36%22患者中有13位未從之前的蒽環(huán)類藥物治療中獲益，或者發(fā)生了疾病進展

。這些患者(n=13)的反應(yīng)率是:ORR62%;CR+nCR38%Orlowskietal.Blood2005*Received2療程第11頁/共47頁XBCA0147-07348-25常見3/4級不良事件(%)血小板減少癥43淋巴細(xì)胞減少癥40中性粒細(xì)胞減少癥17疲勞14肺炎14周圍神經(jīng)病變12發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥10腹瀉10Orlowski-不良事件Orlowskietal.Blood2005第12頁/共47頁楷萊

治療皮膚T-細(xì)胞

淋巴瘤N疾病中位年齡(歲)反應(yīng)率Wollina34皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤-ORR88.2%(15CR*;15PR)Rupoli9高危皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤64ORR88%(4CR;4PR)Quereux25皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤59ORR56%(CR20%;PR36%)Wollinaetal.Cancer2003,Rupolietal.Blood2003,QuereuxG,etal.PosterpresentedatASCO2007(Abstract8096)*1unconfirmed第13頁/共47頁DataWollinaetal.Cancer2003楷萊20-40mg/m2

每2-4周Wollina–研究設(shè)計組織學(xué)確診的皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)患者,對之前的治療無反應(yīng)，或

疾病快速進展N=34分級:IA(n=2)IIA(n=6)IB(n=5)IIB(n=8)III(n=1)IVA(n=12)總體生存期,無失敗生存期,無進展生存期,無病生存期,和反應(yīng)持續(xù)時間終點:回顧性,多中心研究第14頁/共47頁XBCA0147-07348-25反應(yīng)率(N=34)n(%)CR*15(44%)PR15(44%)SD2(5.8%)PD?2(5.8%)Wollina-結(jié)果Wollinaetal.Cancer2003*1不確定的CR?患者額外接受了1個療程:最終獲得了1PR和1SD下列反應(yīng)情況是在第一個療程中觀察到的第15頁/共47頁Wollina–不良事件1-2級3級4級總體貧血-213毛細(xì)血管漏綜合征-1-1肌酐升高1--1HFS21-3白細(xì)胞減少癥21-3淋巴細(xì)胞減少癥13-4惡心1--1全血細(xì)胞減少1--1部分促凝血酶原激酶

時間延長1--1血清trasaminase升高2--2心絞痛2--2口腔炎1--1血小板減少癥1--1體重減輕1--1Wollinaetal.Cancer2003第16頁/共47頁XBCA0147-07348-25生存期I-II22.9月(SE12.4月)

IA–IIA17.0月(SE12.2月)IIB-IVB17.9月(SE10.4月)III–IV14.6月(SE8.6月)Wollina-生存期Wollinaetal.Cancer2003P<.001第17頁/共47頁DataQuereuxG,etal.PosterpresentedatASCO2007(Abstract8096)楷萊40mg/m2Q4WQuereux–研究設(shè)計CTCL分級II-IV對之前接受過>2線化療都無反應(yīng)N=25中位年齡=59總體反應(yīng)率主要研究終點:I期I,前瞻性,開放性標(biāo)記,多中心研究最多8個療程第18頁/共47頁Quereux–反應(yīng)率和安全性主要研究終點

ORR-56%;(CR-20%和PR-36%)在Sézary綜合癥(60%)和轉(zhuǎn)化型CTCL(50%)中有較高的ORR次要研究終點中位PFS–5個月;(3個患者的CR持續(xù)–12個月)中位OS-43.7個月

安全性

1/2級不良反應(yīng)80%;3級

敗血病12%QuereuxG,etal.PosterpresentedatASCO2007(Abstract8096)第19頁/共47頁DataSoube年anetal.ProcAmSocClinOncol

2005楷萊30mg/m2

IV第1天Q4W氟達拉濱25mg/m2

第1-3天Q4W環(huán)磷酰胺300mg/m2第1-5天Q4WSoubeyran–研究設(shè)計新診斷的小B-細(xì)胞淋巴瘤患者

N=41;39可評估中位年齡:56歲(范圍34-70)2療程后的反應(yīng)率主要研究終點:I期I,多中心,2-階段研究2療程后進行療效評價CRorCRuX2附加療程PRX4附加療程進展停止治療第20頁/共47頁XBCA0147-07348-25N=41AnnArbor分級III7IV34組織學(xué)分型濾泡型17邊緣型12淋巴細(xì)胞型6套細(xì)胞5非特異的小型B-細(xì)胞1Soubeyran–基線特征Soube年anetal.ProcAmSocClinOncol

2005第21頁/共47頁XBCA0147-07348-25n(%)CI95%完全反應(yīng)率22(56.4)39.6–72.2部分反應(yīng)率15(38.5)23.4–55.4疾病穩(wěn)定0(0)0–9.0疾病

進展2(5.1)0.6–17.3總體反應(yīng)率*37(94.9)82.7–99.4Soubeyran–反應(yīng)率Soube年anetal.ProcAmSocClinOncol

2005*在所有的組織學(xué)分型中都可以看到療效反應(yīng)第22頁/共47頁XBCA0147-07348-25n(%)白細(xì)胞減少癥35(85.4)中性粒細(xì)胞減少癥32(78)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥16(39)血小板減少癥16(39)貧血17(41.5)Soubeyran–3級/4級毒性Soube年anetal.ProcAmSocClinOncol

2005第23頁/共47頁Soubeyran-結(jié)論使用楷萊,氟達拉濱

和環(huán)磷酰胺治療是可行的良好的臨床反應(yīng)率完全反應(yīng)率56.4%總體反應(yīng)率94.9%觀察到一定較多的累積血液學(xué)毒性應(yīng)該僅限于預(yù)后較差或者由于不良反應(yīng)而復(fù)發(fā)的患者Soube年anetal.ProcAmSocClinOncol

2005第24頁/共47頁DataOlivierietal.PosterpresentedatASH2005(abstract1502)Olivieri–研究設(shè)計自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)/進展性的DLBCL患者N=16中位年齡:47歲(范圍28-66)安全性

和活性主要研究終點:I期,單中心,開放性標(biāo)記研究楷萊30mg/m2IV第4天Q3W環(huán)磷酰胺750mg/m2IVDay4Q3W美羅華375mg/m2IV第1和14天Q3W支持治療:GM-CSF150mcg/天

第5-14天第25頁/共47頁XBCA0147-07348-25反應(yīng)率ORR,n(%)9(56.2%)CR,n(%)9(56.2%)PD,n(%)7(43.8%)Olivieri–反應(yīng)率和安全性O(shè)livierietal.PosterpresentedatASH2005(abstract1502)3級–4不良反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少癥,%57血小板減少癥,%14貧血,%36非血液學(xué)al毒性wasmild3級pneu月nia6%第26頁/共47頁DaaZajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687)Zaja–研究設(shè)計新診斷的老年患者(60歲)，CD20+彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤分級II-IV或有較大病灶/疾病中位年齡69歲(范圍60-75歲)使用國際預(yù)后指數(shù)將患者進行分層低危=13.3%低度-中危=20%高度-中危=43.3%高危=23.3%N=30反應(yīng)率主要研究終點:I期I,單臂,探索性研究6個療程楷萊30mg/m2IV第1天Q3W(在傳統(tǒng)CHOP-R方案中替換多柔比星)潑尼松(標(biāo)準(zhǔn)劑量)環(huán)磷酰胺(標(biāo)準(zhǔn)劑量)長春新堿(標(biāo)準(zhǔn)劑量)美羅華(標(biāo)準(zhǔn)劑量)第27頁/共47頁XBCA0147-07348-25反應(yīng)率總體反應(yīng)率75.8%CR58.6%PR17.2%預(yù)估的1年無事件生存期65%預(yù)估的1年總體生存期79%Zaja–反應(yīng)率Zajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687)第28頁/共47頁Zaja-安全性毒性(n=29)無治療相關(guān)的毒性3-4級中性粒細(xì)胞減少癥

和血小板減少癥

發(fā)生率為86%和3.5%沒有出現(xiàn)HFS沒有心臟毒性

使用ECHO和血清肌鈣蛋白監(jiān)測心臟功能Zajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687))第29頁/共47頁DataTulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6634)Tulpule–研究設(shè)計新診斷的患者，CD20+進展性大型B-細(xì)胞淋巴瘤，分級II-IV或較大病灶/疾病

中位年齡51歲N=34;n=26可評估for反應(yīng)率反應(yīng)率主要研究終點:I期I,單中心開放性標(biāo)記研究楷萊40mg/m2IV第1天Q3W潑尼松100mg第1-5天Q3W環(huán)磷酰胺750mg/m2第1天Q3W長春新堿2mg第1天Q3W美羅華375mg/m2

第2療程第1天開始如果CR,在CR之后再附件2個療程；最多8療程第30頁/共47頁Tulpule–基線特征n組織學(xué)分型-彌漫大細(xì)胞淋巴瘤-高危（高分級）-濾泡型2744分級(III/IV)2/27IPI評分–高?；蛑形?3Tulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6634)第31頁/共47頁Tulpule-結(jié)果

N=34(26可評估)總體反應(yīng)率96.1%

CR/臨床CR76.9%

PR19.2%中位反應(yīng)持續(xù)時間8.3個月Tulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6634)第32頁/共47頁Tulpule-毒性血液學(xué)暫時性中性粒細(xì)胞減少癥3-4 級20患者血小板減少癥3-4級 4患者貧血3-4級 9患者

非血液學(xué)黏膜炎3級 2患者

HFS2-3級 6患者其他非血液學(xué)

毒性1-2級Tulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6634))第33頁/共47頁XBCA0177-08176-10脂質(zhì)體多柔比星(PLD),Rituxan,環(huán)磷酰胺,長春新堿,和潑尼松在進展性B-細(xì)胞

非Hodgkin’s淋巴瘤中的II期研究

GuH,etal.PosterpresentedatASCO2008.(Abs8563)第34頁/共47頁XBCA0177-08176-11Gu-療效和安全性療效3/4級不良事件類型n(%)ORR96%中性粒細(xì)胞減少癥34(51%)CR70%貧血14(21%)PR26%血小板減少癥5(7%)中位反應(yīng)持續(xù)時間(范圍)13.2+月(1.1-38.8月)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥6(9%)HFS3(4%)按KM方法預(yù)估的在3年的PFS比率0.56黏膜炎/口腔炎2(3%)心臟功能異常2(3%)GuH,etal.PosterpresentedatASCO2008.(Abs8563)使用DR-COP方案在進展性B-細(xì)胞非Hodgkin’s淋巴瘤中的II期研究CD20+和大多數(shù)組織學(xué)分型為彌漫大B-細(xì)胞淋巴瘤N=68,可評估n=53,中位年齡-53.5歲第35頁/共47頁DataGiordanoG,etal.Blood2007.110(11):188b,Abstract4469.Giordano–研究設(shè)計RCHOP在老年彌漫大B-細(xì)胞NHLN=34中位年齡=74.5歲安全性,反應(yīng)率主要研究終點:回顧性,多中心研究PLD30mg/m2IV第1天環(huán)磷酰胺750mg/m2IV第1天美羅華375mg/m2IVDay0長春新堿2mgIV第1天總體dose潑尼松100mg/dPO

第1-5天

21天一個療程(中位6療程;范圍4–11療程)第36頁/共47頁XBCA0177-08176-11Giordano-結(jié)果反應(yīng)率3/4級毒性N=34%N=34%ORR76中性粒細(xì)胞減少癥50CR71黏膜炎3VGPR5心臟毒性*636月OS(KM)83.7感染936月EFS(KM)56GiordanoG,etal.Blood2007.110(11):188b,Abstract4469.*2名患者之前就存在心臟疾病KM=Kaplan-Mayer第37頁/共47頁DataRodriguezMA,etal.Blood2007;110(11):187b,Abstract4468.Rodriguez–研究設(shè)計N=3430患者可評估反應(yīng)率中位年齡=75患者>60歲歲，之前未治療的彌漫大細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)反應(yīng)率主要研究終點:PLD40mg/m2IV第1天環(huán)磷酰胺750mg/m2IV第1天美羅華375mg/m2IV第1天潑尼松100mg/dPO

第1-5天長春新堿2mgIV第1天總體

劑量第38頁/共47頁XBCA0147-07348-25反應(yīng)率:(30患者

可評估反應(yīng)率)n(%)CR28(93%)PR2(7%)3/4級不良事件:(34患者可評估毒性)nLVEF降低1房前心律不齊(可逆轉(zhuǎn))8Hypotension(可逆轉(zhuǎn))1Chestpain(可逆轉(zhuǎn))1中性粒細(xì)胞減少癥17手足綜合癥3疲勞4DVT2神經(jīng)病變2Rodriquez-結(jié)果RodriguezMA,etal.Blood2007;110(11):187b,Abstract4468.第39頁/共47頁DataProB,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract3456)Pro–研究設(shè)計HCVID楷萊

交替使用甲氨喋呤-阿糖胞苷

in新診斷的T-細(xì)胞

淋巴瘤N=32中位年齡54歲中位5療程反應(yīng)率,PFS主要研究終點:I期I,前期結(jié)果交替療程最大8個療程后每3周重復(fù)一次楷萊25mg/m2IV第2天長春新堿1.4mg/m2(最高2mg)IV第4和11天環(huán)磷酰胺

300mg/m2IVq12hx6次

第1-3天地塞米松40mgIVorPODays1-4和11-14甲氨喋呤200mg/m2IV2小時輸注第1天,之后800mg/m2IV22小時輸注第1天阿糖胞苷3g/m2IVq12hx4次,第3-4天第40頁/共47頁XBCA0147-07348-25反應(yīng)率(N=32)n(%)ORR28(87)CR19(59)PR9(28)3/4級毒性(N=32)n(%)血小板減少癥31(96)中性粒細(xì)胞減少癥24(75)貧血23(71)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥7(18)發(fā)熱(非中性粒細(xì)胞性的)6(16)Pro-結(jié)果ProB,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract3456)一個患者在接受4個療程治療后死于敗血癥.15位患者由于毒性原因調(diào)整了劑量.3位患者由于延長的骨髓抑制而中止治療第41頁/共47頁DataCzuczmanMS,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract1369).楷萊30mg/m2/doseIVDay3美羅華375mg/m2IV第1天Cruczman–研究設(shè)計復(fù)發(fā)或難治的B-細(xì)胞

淋巴瘤38/42入組(36可評估)中位年齡:63歲安全性,療效主要研究終點:I期/II,開放性標(biāo)記研究

每3周一次X6療程之前接受過蒽環(huán)類抗生素治療=24(63%)中位之前接受過的治療數(shù)=2(1-8)第42頁/共47頁XBCA0177-08176-11Czuczman-結(jié)果反應(yīng)率n=36(ITT)%毒性

n=36nCR44.4血小板減少癥2PR19.4中性粒細(xì)胞減少癥12之前接受過蒽環(huán)類抗生素CR38手足綜合癥3之前接受過蒽環(huán)類抗生素PR25心血管毒性0CzuczmanMS,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract1369).第43頁/共47頁楷萊?

聯(lián)合方案用于淋巴瘤作者分期N疾病方案平均年齡反應(yīng)率OS,EFS,TTPGiordano1retro34彌漫大B-細(xì)胞NHLR-CCOP74.5ORR76%(CR71%;VGPR5%)3年:83.7%OS56%EFSRodriguez2

II30彌漫大B-細(xì)胞NHLDRCOP75ORR100%CR93%PR7%未報道Pro3II32新診斷的TCLHCVID楷萊交替使用MTX/ARA-C54ORR87%(CR59%,PR28%)中位TTP188天Czuczman4I/II36/42復(fù)發(fā)/難治BCL楷萊/美羅華63ORR64%(CR44.4%,PR19.4%)中位TTP10.4月1GiordanoG,etal.Blood2007.110(11):188b,Abstract4469.2RodriguezMA,etal.Blood2007;110(11):187b,Abst