第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)第1頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一學(xué)習(xí)要求掌握根據(jù)PK/PD特點(diǎn)分類(lèi)的各類(lèi)抗菌藥物特點(diǎn)。熟悉常用的氨基糖苷類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)及喹諾酮類(lèi)抗菌藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。了解上述抗菌藥給藥方案優(yōu)化特點(diǎn)。第2頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一前言抗菌藥物治療感染性疾病的療效取決于藥物在血液、其他體液和組織中是否達(dá)到抑制或殺滅病原微生物的濃度。體液和組織中的藥物濃度又與血藥濃度呈平行關(guān)系。因此，傳統(tǒng)上對(duì)抗菌藥物治療的藥效參數(shù)指標(biāo)主要以MIC（最低抑菌濃度）、MBC（最低殺菌濃度）等為指導(dǎo)。第3頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)抗菌藥物PK/PD與雙向個(gè)體化給藥雙向個(gè)體化給藥（dualindividualization）就是將藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)整合起來(lái)進(jìn)行給藥方案設(shè)計(jì)的方法。藥物人體致病菌第4頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、抗菌藥物根據(jù)PK/PD特點(diǎn)分類(lèi)1、濃度依賴(lài)性抗菌藥濃度依賴(lài)性抗菌藥物的特點(diǎn)是這類(lèi)藥物的殺菌作用與時(shí)間關(guān)系不密切，而取決于峰濃度：即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好（如圖21-2）。注：不能超過(guò)最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的藥物（如氨基糖苷類(lèi)）尤應(yīng)注意。代表藥：喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、兩性霉素B、甲硝唑等特點(diǎn)：較長(zhǎng)的PAE和首劑效應(yīng)PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)：Cmax/MIC、AUC/MIC（AUIC）第5頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、抗菌藥物根據(jù)PK/PD特點(diǎn)分類(lèi)2、時(shí)間依賴(lài)性且PAE較短的抗菌藥物一旦達(dá)到抗菌閾濃度，繼續(xù)增加藥物濃度，其殺菌速度及殺菌程度保持相對(duì)穩(wěn)定。其抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小。特點(diǎn)：①

當(dāng)血藥濃度達(dá)到MIC的4-5倍時(shí)殺菌作用最好，飽和狀態(tài)。②

當(dāng)40%-60%時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超過(guò)了MIC時(shí)，藥物的療效達(dá)到最佳。代表藥：β-內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、磺胺類(lèi)及林可霉素等。PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)：T＞MIC第6頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3、時(shí)間依賴(lài)性且后效應(yīng)（PAE）較長(zhǎng)的抗菌藥物由于PAE較長(zhǎng)，給藥間隔時(shí)間可以適當(dāng)延長(zhǎng)，也可通過(guò)增加給藥劑量來(lái)提高PK/PD。代表藥：阿奇霉素、四環(huán)素、克林霉素、碳?xì)涿瓜╊?lèi)和抗真菌藥氟康唑等。PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)：AUC/MIC一、抗菌藥物根據(jù)PK/PD特點(diǎn)分類(lèi)第7頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、雙向個(gè)體化給藥的有關(guān)參數(shù)T＞MIC：血藥濃度維持在MIC以上累積的時(shí)間百分率。Cmax/MIC峰濃度與最低抑菌濃度的比值。AUC/MIC藥-時(shí)曲線下面積與最低抑菌濃度的比值。AUIC代表24小時(shí)內(nèi)系統(tǒng)中超過(guò)MIC的抗菌藥物總量。Cmax,SS/MIC穩(wěn)態(tài)血峰濃度（Cmax,SS）與最低抑菌濃度（MIC）比值。第8頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)氨基糖苷類(lèi)抗生素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)代表藥：慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星等體內(nèi)過(guò)程：吸收：口服吸收少；分布：不易透過(guò)血腦屏障、能通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)；內(nèi)耳外淋巴液中分布濃度較高，t1/2為11-12小時(shí)，耳毒性。慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星。代謝與排泄：腎臟是這類(lèi)藥物消除的唯一器官。尿藥濃度是血藥濃度的25-100倍，可能是造成腎毒性的又一原因。第9頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一給藥方案優(yōu)化傳統(tǒng)給藥方式為一日多次給藥或持續(xù)靜脈滴注根據(jù)其為濃度依賴(lài)性藥物，PAE長(zhǎng)優(yōu)化方案：一日一次給藥優(yōu)點(diǎn)：Cmax/MIC比值達(dá)到8-11倍時(shí)，該抗生素可以達(dá)到最大殺菌率，治療有效率可以高達(dá)90%。減少耳毒性、腎毒性第10頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一常用藥物慶大霉素（gentamycin，GM）GM是氨基糖苷類(lèi)中作用較強(qiáng)的抗生素，對(duì)各種桿菌、銅綠假單胞菌、革蘭陽(yáng)性球菌（包括耐青霉素的金黃色葡萄球菌）均有明顯抗菌作用。臨床上用于上述敏感菌引起感染的治療。注：耳毒性、腎毒性；TDM第11頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

慶大霉素（gentamycin，GM）

【藥物代謝動(dòng)力學(xué)】其Cmax與劑量、年齡、體重、腎外疾病和胖瘦等因素有關(guān)。有效血藥濃度：4-8微g/ml，峰濃度5-10微g/ml時(shí)，可能療效最大；谷濃度大于2微g/ml時(shí)，易再組織中蓄積，并產(chǎn)生耳毒性、腎毒性。第12頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

慶大霉素（gentamycin，GM）

【體液藥物濃度測(cè)定】1、HPLC法2、分光光度測(cè)定法3、放射性酶測(cè)定法4、放射免疫測(cè)定法5、熒光偏振免疫測(cè)定法6、微生物學(xué)方法7、比色法第13頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

慶大霉素（gentamycin，GM）

【藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】GM與克林霉素合用，可引起急性腎衰竭GM與呋塞米GM與青霉素類(lèi)第14頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)頭孢菌素類(lèi)（cephalosporins）屬于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。時(shí)間依賴(lài)性PK/PD參數(shù)：T＞MIC第一代：頭孢唑啉、頭孢氨芐第二代：頭孢呋辛、頭孢西丁第三代：頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他啶第四代：頭孢吡肟第15頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【給藥方案優(yōu)化】例：在對(duì)頭孢唑啉對(duì)金黃色葡萄球菌感染的治療中，當(dāng)T＞MIC為55%時(shí)（即高于MIC的時(shí)間占24小時(shí)療程的55%時(shí)），可達(dá)到最大細(xì)菌清除率。為了獲得較好的T＞MIC，可增加給藥次數(shù)，以增強(qiáng)臨床療效。注：半衰期長(zhǎng)、PAE比較長(zhǎng)的此類(lèi)藥物，如頭孢曲松，半衰期8.5小時(shí)，再12-24小時(shí)中，給藥1次就能維持血藥濃度，而且治療效果也不會(huì)降低。第16頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一常用藥物頭孢唑啉 本品臨床主要用于耐青霉素的金葡菌和某些革蘭陰性菌感染，還常用于外科手術(shù)預(yù)防感染?！倔w內(nèi)過(guò)程】主要經(jīng)過(guò)腎臟代謝【藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】本品與氨基糖苷類(lèi)、多粘菌素類(lèi)、呋塞米、布美他尼等合用，可增加腎毒性。第17頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一常用藥物頭孢呋辛本品臨床主要用于革蘭陰性菌所致的各種感染。本品為第二代頭孢菌素中唯一能透過(guò)血腦屏障的藥物。以原形經(jīng)腎臟排泄?！舅幬锎x動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】本品與高效能利尿藥如呋塞米、布美他尼等合用，可能引起或加重腎功能損害，不可同時(shí)應(yīng)用。第18頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一常用藥物頭孢曲松臨床主要用于革蘭陰性菌所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎（成人及嬰幼兒）、敗血癥、中毒性肺炎等治療。肝、腎雙通道排泄腦脊液中、膽汁中濃度均較高，腦膜炎時(shí)，本品透過(guò)血腦屏障的能力是正常人的30-300倍。第19頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一注意！??！頭孢曲松等頭孢菌素類(lèi)藥物與乙醇合用時(shí)，可引起“雙硫樣反應(yīng)”，表現(xiàn)為全身潮紅、胸悶、血壓下降、惡心、嘔吐、失神、呼吸困難、心悸、頭痛、肌肉痙攣等。所以，頭孢菌素類(lèi)藥物用藥期間及停藥3日內(nèi)禁止飲酒。第20頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)四環(huán)素類(lèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)天然：四環(huán)素、土霉素、金霉素半合成：多西環(huán)素、米諾環(huán)素為廣譜抗菌藥物本品能很好地滲透到大多數(shù)的組織和體液中，也能透過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒循環(huán)和羊水，在胎兒體內(nèi)可沉積再骨骼和牙齒的鈣質(zhì)區(qū)中，引起胎兒牙黃，牙釉質(zhì)再生不良反應(yīng)及抑制胎兒骨骼生長(zhǎng)。第21頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一常用藥物多西環(huán)素（doxycycline）

又稱(chēng)強(qiáng)力霉素、脫氧土霉素，是半合成的長(zhǎng)效四環(huán)素，易溶于水。抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌均有效?？咕饔帽忍烊凰沫h(huán)素如四環(huán)素和土霉素均強(qiáng)，而且維持時(shí)間長(zhǎng)。對(duì)立克次體、支原體、衣原體作用突出，可作為這些病原體感染的首選藥。本藥是四環(huán)素類(lèi)中可安全地用于腎功能損害的一種藥物?！倔w內(nèi)過(guò)程】口服和注射給藥的血藥濃度幾乎相等?？诜?00mg，2小時(shí)達(dá)峰濃度，為3μg/ml。有效血漿濃度可維持24小時(shí)以上，因此每日服用1次即可。血漿蛋白結(jié)合力80%-95%。本藥可分布于肝、腎、肺、心臟、肌肉、腦脊液等。組織中濃度比血液中持久。主要經(jīng)肝、膽和消化道消除。第22頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一常用藥物【藥物代謝動(dòng)力學(xué)】血漿t1/2為16-18小時(shí)。腎衰竭者無(wú)需調(diào)整劑量。本藥是腎外感染最安全的四環(huán)素類(lèi)藥物?！舅幬锎x動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】多西環(huán)素與利福平合用時(shí)，可使少數(shù)患者的多西環(huán)素血藥濃度明顯下降，清除率增加，AUC減少。多西環(huán)素與卡馬西平、苯妥英鈉或巴比妥類(lèi)藥物合用，其t1/2縮短。故多西環(huán)素與上述藥物合用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行TDM，必要時(shí)增加多西環(huán)素的劑量。多西環(huán)素與硫酸亞鐵合用，可使口服的多西環(huán)素血藥濃度降低，且可使單劑量靜脈注射后的多西環(huán)素的t1/2縮短，即使兩藥間隔3小時(shí)，也不能避免這種相互作用。第23頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第五節(jié)喹諾酮類(lèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)喹諾酮類(lèi)（quinolones）是人工合成的含有4-喹諾酮母核的抗菌藥。目前已有四代。目前廣泛用于臨床的為第三代?！镜谝淮磕梧に醿H用于敏感菌所致的泌尿道感染【第二代】吡哌酸【第三代】喹諾酮母核的第6位上引入氟，故又稱(chēng)氟喹諾酮類(lèi)。目前應(yīng)用的主要藥物有諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星等。第24頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三代：氟喹諾酮類(lèi)1、抗菌譜廣2、體內(nèi)過(guò)程良好（1）吸收：口服吸收迅速，當(dāng)生物利用度并不完全相同。（2）分布：本類(lèi)藥物均與血漿蛋白結(jié)合較少，游離濃度高，故向體液及組織中滲透作用強(qiáng)，分布廣泛，在組織細(xì)胞內(nèi)可達(dá)高濃度。

藥物能集中在胃腸道、泌尿生殖系和呼吸道的粘膜、肺和心肌組織中。藥物能透過(guò)胎盤(pán)屏障并集中在羊水中。在哺乳期婦女的乳汁中有較高的藥物濃度，再給藥后2小時(shí)就超過(guò)血藥濃度的75%。組織或體液內(nèi)藥物濃度的降低與血藥濃度的降低平行。第25頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三代：氟喹諾酮類(lèi)（3）代謝和排泄：本代各藥在肝臟通過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)進(jìn)行代謝或經(jīng)腎排泄的程度有較大區(qū)別。主要經(jīng)腎排泄或主要經(jīng)肝代謝的藥物的t1/2長(zhǎng)于兼有上述兩種消除途徑的藥物。如環(huán)丙沙星、氧氟沙星和諾氟沙星t1/2為3-5小時(shí)；洛美沙星約為8小時(shí)；培氟沙星和氟羅沙星約為10小時(shí)；司帕沙星，約為20小時(shí)。3、臨床應(yīng)用廣泛可用于治療泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和胃腸道的感染等。大多可口服，應(yīng)用方便，價(jià)格低廉，長(zhǎng)期應(yīng)用，患者耐受性良好。第26頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三代：氟喹諾酮類(lèi)4、給藥方案的優(yōu)化氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物為濃度依賴(lài)性抗菌藥物，且PAE較長(zhǎng)，為1.5-2.5小時(shí)，而且PAE值隨著濃度增大而增加。評(píng)價(jià)其臨床療效的PK/PD參數(shù)為Cmax和AUC/MIC(AUIC)。該類(lèi)藥物的AUC/MIC與細(xì)菌學(xué)療效最為相關(guān)，當(dāng)Cmax/MIC>8或者AUC/MIC≥100時(shí)，該類(lèi)藥物細(xì)菌學(xué)療效較好，研究發(fā)