帕金森病進(jìn)展課件

帕金森病進(jìn)展帕金森病的歷史1817年，英國醫(yī)師JamesParkinson1892年Charcot首次提出帕金森病（Pakinson‘sdisease，PD）1912年發(fā)現(xiàn)Lewy小體1919年Tretiakoff發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)細(xì)胞丟失1929年Economa報(bào)告腦炎后PD1949年Mjones提出PD與遺傳有關(guān)1960年Hornykiewiz發(fā)現(xiàn)PD病人腦內(nèi)AD缺乏1962年Barbeau發(fā)現(xiàn)左旋多巴可改善PD癥狀1983年Langston發(fā)現(xiàn)MPTP可引起PD綜合征1997年發(fā)現(xiàn)α-Synuclein基因突變1998年發(fā)現(xiàn)Parkin基因突變可致早發(fā)性常染色體隱性遺傳家族性PDPD流行病學(xué)PD發(fā)病率（單位：/10萬人）PD的病因與發(fā)病機(jī)制病因病因不明，目前認(rèn)為環(huán)境毒素（MPTP）作用于有遺傳基因缺陷的易感個(gè)體而發(fā)病。老齡化也是重要原因發(fā)病機(jī)制(DA神經(jīng)元缺失):氧化應(yīng)激學(xué)說線粒體功能障礙學(xué)說細(xì)胞調(diào)亡學(xué)說遺傳易感個(gè)體PD與氧化應(yīng)激反應(yīng)MPTP是一種脂溶性化工原料，改變鎮(zhèn)痛藥生產(chǎn)條件而產(chǎn)生，進(jìn)入膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)MAO-B氧化為毒性MPP+，由DA載體進(jìn)入DA神經(jīng)元，抑制線粒體復(fù)合體I活性，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量氧化產(chǎn)物損傷DA神經(jīng)元DA內(nèi)源性毒性作用：DA自動(dòng)氧化產(chǎn)生自由基等毒性物質(zhì)DA代謝

DA合成DA代謝PD臨床表現(xiàn)

多于50歲后發(fā)病，男多于女，起病慢，進(jìn)展緩慢主要的臨床表現(xiàn)：震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)障礙植物神經(jīng)癥狀其它PD的診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有下列特征三項(xiàng)以上：起病：一個(gè)或多個(gè)肢體運(yùn)動(dòng)緩慢；明顯單側(cè)分布形式；鉛管樣或齒輪狀肌強(qiáng)直；治療2個(gè)月內(nèi)對(duì)L-多巴反應(yīng)良好排除PD綜合征影像學(xué)檢查左旋多巴試驗(yàn)、阿樸嗎啡試驗(yàn)PD的影像學(xué)改變CT：無特征性高磁場(chǎng)MRI：T2相殼核后外側(cè)出現(xiàn)低信號(hào)區(qū)，由鐵含量增加所致PET：DA受體功能顯像DA突觸前功能顯像PD無葡萄糖代謝率變化，而PD綜合征明顯下降SPECT進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）

是中老年人少見的中樞性變性疾病。平均年齡55歲，本病易誤診為PD。主要病理改變?cè)阱F體外系、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ顱神經(jīng)核，表現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞變性減少，神經(jīng)元纖維纏結(jié)，神經(jīng)元空泡變性，膠質(zhì)細(xì)胞增生。臨床特征：進(jìn)行性核上性眼肌麻痹全身軸性肌張力增高后期球麻痹進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）多系統(tǒng)萎縮

臨床表現(xiàn)：植物神經(jīng)癥狀小腦性共濟(jì)失調(diào)PD癥狀群錐體束征、球麻痹精神障礙CT、MR腦萎縮、小腦中腳、腦橋基底部變性，脫髓鞘見長T1、T2信號(hào)血管性PD綜合征

特點(diǎn)：病人多有高血壓、糖尿病或反復(fù)甲亢史起病可急可緩、可隱匿體征：少有震顫，常見錐體束征及假性球麻痹，可有鉛管樣強(qiáng)直、非對(duì)稱強(qiáng)直、步態(tài)慌張、癡呆MR：分水嶺區(qū)、基底區(qū)、額葉缺血性損害左旋多巴療效不佳排除其它PD綜合征及可能與PD并存帕金森病的藥物治療

帕金森病(P0)是一病因迄今不明的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其黑質(zhì)多巴胺(DA)神經(jīng)元變性減少，紋狀體DA不足，導(dǎo)致DA與Ach失衡引起的疾病，現(xiàn)對(duì)其藥物治療作一復(fù)習(xí)。L-多巴

L-多巴60年代用子臨床，至今仍是最有效藥物，L-多巴進(jìn)入腦內(nèi)脫羧成DA，補(bǔ)充黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)DA不足，達(dá)到治療目的。為避免大量L·多巴外圍脫羧引起DA外圍翻作用，臨床多用復(fù)方制劑，其中加入脫羧酶抑制劑。脫羧酶抑制劑不能通過血腦屏障，僅在外周發(fā)揮作用。美多巴(Madopar)，L-多巴+卡絲肼多巴，用量，125mg/日，每周增125mg，最大量250mg/次，4次/日。息寧(Sinemet)，L-多巴+卡比多巴，劑型10／100，25／100，25／250(L-多巴/卡比多巴)自10／100半片，2次/日，每3天增加10／100，1片，最大量不過25／250(L-多巴／卡比多巴)，4片/日。

L-多巴治療中的問題久用L-多巴2~5年療效降低原因：病情進(jìn)展藥物代謝產(chǎn)物，如單胺類物質(zhì)自由基的毒性作用副作用：消化道癥狀運(yùn)動(dòng)功能波動(dòng)：劑末現(xiàn)象、晨僵，“開-關(guān)"現(xiàn)象，劑量高峰多動(dòng)癥精神癥狀，如失眠、幻覺、妄想用藥禁忌癥：嚴(yán)重心衰精神病青光眼潰瘍病體位性低血壓癲癇心律失常妊娠控制不良糖病等。多巴胺受體分類：已確定有五種DA受體，D1~5，每種受體又可分為數(shù)種形式按是否與腺苷環(huán)化酶相關(guān)又分為：D1受體族：D1，D5與該酶相關(guān)D2受體族：D2，D3，D4與與該酶無關(guān)DA受體激動(dòng)劑分類一：麥角類

澳隱亭(Bromocriptine)，人工合成麥角生物堿溴代衍生物，結(jié)構(gòu)類似DA，口服達(dá)峰時(shí)間1.5~3h，半衰期5~8h。主要作用干D2受體，對(duì)D1受體小劑量有拮抗，大劑量有激動(dòng)作用。自每日1/4片(2.4mg/片)開始，緩慢增加，維持量10~40mg／日，最低有效劑量8mg/日。協(xié)良行(Pergolide，培高利特甲磺酸鹽，堿丙麥角林)，半合成麥角衍生物。口服吸收快，達(dá)峰時(shí)間1~2h，半衰期：27h，激動(dòng)D1、D2受體，藥效為澳隱亭10倍，自0.025mg/日(0.05mg/片)開始，每5天增加半片，維持量0.25-0.5mg/日。麥角乙脲(Lisuride)，主要激動(dòng)D2受體，括抗D1受體,溶入水，為注射劑，供皮下或靜脈注射，2．5mg／日，用于嚴(yán)重“開-關(guān)”現(xiàn)象。

Cabergoline，D2受體長效激動(dòng)劑，半衰期24~62h，每日2~6mg，降低肌張力。二、非麥角類泰舒達(dá)(Trastal，吡貝地爾)，為緩釋劑，作用于D2，D3受體，吸收快，尤對(duì)震顫有效，改善抑郁癥狀(對(duì)D3受體作用)，自50mg/日，每周增加50mg/片，至150~200mg/日。Ropinirole，作用于D2受體，副作用少，4-10mg／日。Pramiperxole，作用子D5受體，半衰期10h，改善抑郁癥狀，3~5mg／日。阿樸嗎啡：作用于D1，D2受體，作用快，維持時(shí)間短，用于治療“開-關(guān)”現(xiàn)象，及PD危象，2~10mg/日，靜脈或皮下注射，舌下或鼻腔滴藥。DA受體激動(dòng)劑的應(yīng)用一、適應(yīng)癥早期輕癥者單用后期與L-多巴聯(lián)合應(yīng)用二、優(yōu)點(diǎn)

在體內(nèi)不經(jīng)轉(zhuǎn)化，可繞過發(fā)生退行性變的DA神經(jīng)元，直接作用于受體。腸道吸收快，易通過BBB。作用于特異受體，半衰期長，有多種給藥途徑供選用。與L—多巴合用可減少L—多巴用量，減少其副作用。推遲L—多巴用藥有神經(jīng)保護(hù)作用：清除羥自由基、NO三、缺點(diǎn)療效較L-多巴差；副作用：精神癥狀消化道癥狀神經(jīng)癥狀直立性低血壓紅斑狼瘡

副作用的產(chǎn)生主要與激動(dòng)中樞及外周DA受體有關(guān)抗膽鹼能藥物糾正DA與Ach失衡，早期用藥，易致便秘、尿潴留、青光眼、精神癥狀，有此情況及高齡者慎用。藥物：安坦，2mg/次，3次/日；開馬君，5mg/次，3次/日；苯甲托晶1~2mg/次，3次/日。增加DA釋放藥物金剛烷胺，增力口突觸前合成與釋放DA，用于輕型病人，見效快但衰退也快，單用或與抗膽鹼藥或L-多巴合用。100mg/次，2~3次/日。停藥后有反跳或戒斷現(xiàn)象。副作用：頭暈、失眠、抑郁、踝部水腫、下肢網(wǎng)狀青斑抑制DA降解藥物

單胺氧化酶B抑制劑(MAOI-B)左旋丙炔苯丙胺(L-dernyl，Selegiline，咪多吡)。阻斷外源性神經(jīng)毒素，甲基一苯基一四氫咪啶(MPTP)氧化成甲基一苯基廣毗啶(MPP+)；(2)抑制DA降解成HVA；使DA積蓄；(3)阻止DA氧化，抑制氧自由基生成；(4)輕微抗抑郁作用。劑量：初時(shí)2，5mg／日，漸增至5mg／次，2次／日。用子早期患者，副作用尚有爭(zhēng)論。兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(catechol-O-methyltransferase，OMTI)：能阻止DA降解為HVA，延長L-多巴有效時(shí)間，增加其生物利用度2倍，減少其用量，但不能改變L-多巴最大療效。(1)Tolcapone(Taomer，答是美，托卡朋)，100~200mg/次，3次/日(2)Entacapore(安托卡朋)用于L—多巴療效衰退者。增加紋狀體對(duì)氟多巴的吸收，不能與單胺氧化酶抑制劑合用。200mg/次，3次/日。抑制DA降解藥物阻止DA重吸收藥包括Fricyclics,Bupropion,Mazindol,Benztropine,

療效一般較少用興奮性氨基酸拮抗劑興奮性氨基酸損害黑質(zhì)，其拮抗劑可能阻止MPP+發(fā)揮作用。藥物：N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑，美金剛胺(Memantine).其他治療神經(jīng)營養(yǎng)因子：包括酸性與碴性纖維母細(xì)胞生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、上皮生長因子、實(shí)驗(yàn)中能加強(qiáng)DA神經(jīng)元存活，未用于臨床?，F(xiàn)已使用的有GM-I氯氮平，改善“開-關(guān)