2014年十七章-合成抗菌藥分析

2014年十七章-合成抗菌藥分析第一頁，共53頁。第一節(jié)喹喏酮類藥物的分析一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)R1OCOOH12345678NR2R3R4R5X4-喹諾酮吡啶酮酸第二頁，共53頁?！景l(fā)展概況與分代】

分代代表藥

第一代(1962-1969)

萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)

吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)

諾氟沙星(norfloxacin)

(氟喹諾酮類)

第四代(1997-)

莫西沙星(moxifloxacin)

(新型氟喹諾酮類)第三頁，共53頁。

萘啶酸第一代喹諾酮類抗菌藥第四頁，共53頁。

吡哌酸第二代喹諾酮類抗菌藥第五頁，共53頁。第三代喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類6位引入氟原子，7位引入哌嗪基諾氟沙星第六頁，共53頁。左氧氟沙星第七頁，共53頁。1.酸堿兩性:含有羧基和堿性氮原子，故顯酸堿兩性，易溶于酸和堿。R1OCOOH12345678NR2R3R4R5X理化性質(zhì)第八頁，共53頁。3.旋光性：左氧氟沙星具有旋光性，氧氟沙星、環(huán)丙沙星等無旋光性。4.分解反應(yīng)：遇光照可分解，使用前后均應(yīng)注意避光。2.紫外吸收光譜特征第九頁，共53頁。5.與金屬離子絡(luò)合反應(yīng):極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物

3,4-位羧基和羰基R1OCOOH12345678NR2R3R4R5X第十頁，共53頁。二、鑒別試驗(yàn)1.與丙二酸的反應(yīng)

喹諾酮類藥物為叔胺化合物，與丙二酸在酸酐中共熱時(shí)，有棕色、紅色、紫色或藍(lán)色呈現(xiàn)。R1OCOOH12345678NR2R3R4R5X第十一頁，共53頁。示例:

ChP2010諾氟沙星乳膏的鑒別

【鑒別】

取含量測定項(xiàng)下供試品溶液5ml，置水浴上蒸干，殘?jiān)屑颖峒s50mg與酸酐1ml,在水浴中加熱約10分鐘，溶液顯紅棕色。第十二頁，共53頁。2、紫外-可見分光光度法3、薄層色譜法4、高效液相色譜法5、紅外光譜法第十三頁，共53頁。三、特殊雜質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì):工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物ChP2010檢查喹諾酮類藥物有關(guān)物質(zhì)主要采用HPLC法第十四頁，共53頁。1.右氧氟沙星；2.左氧氟沙星配合交換手性流動相法：手性配位體與金屬離子生成配合物，與對映體發(fā)生交換，生成一對可逆的非對映體復(fù)合物。左氧氟沙星光學(xué)雜質(zhì)（右氧氟沙星）的檢查第十五頁，共53頁。四、含量測定非水溶液滴定法紫外分光光度法高效液相色譜法第十六頁，共53頁。（1）非水溶液滴定法ChP2010吡哌酸的非水溶液滴定測定

【含量測定】取供試品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸20ml溶解后，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯純藍(lán)色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于30.33mg的C14H17N5O3。第十七頁，共53頁。（2）紫外分光光度法ChP2010諾氟沙星乳膏含量的UV測定。第十八頁，共53頁。（3）高效液相色譜法鹽酸洛美沙星：戊烷磺酸鈉離子對HPLC測定左氧氟沙星：高氯酸鈉離子對HPLC測定第十九頁，共53頁。第二節(jié)磺胺類藥物分析

磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元–使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制.第二十頁，共53頁。(1)基本結(jié)構(gòu)——對氨基苯磺酰胺芳伯氨基磺酰胺基一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)極弱堿性弱酸性第二十一頁，共53頁?；前粪奏ぃ⊿D）嘧啶環(huán)第二十二頁，共53頁?；前芳讎f唑（SMZ）5-甲基異噁唑第二十三頁，共53頁。(2)理化性質(zhì)性狀本類藥物多為白色或類白色結(jié)晶性粉末。在水中幾乎不溶，溶于鹽酸或氫氧化鈉溶液，易溶于乙醇、丙酮。第二十四頁，共53頁。（2）熔融變色不同的磺胺類藥物以直火加熱熔融后，可呈現(xiàn)不同的顏色。如磺胺可顯紫藍(lán)色，磺胺嘧啶顯紅棕色等。第二十五頁，共53頁。3.具有酸堿兩性堿性酸性pKa:7~8第二十六頁，共53頁。4.芳伯胺基反應(yīng)重氮化-偶合反應(yīng)氧化反應(yīng)第二十七頁，共53頁。5.磺酰氨基的反應(yīng)沉淀反應(yīng)第二十八頁，共53頁。6

.苯環(huán)上的反應(yīng)鹵代反應(yīng)第二十九頁，共53頁。含氮雜環(huán)在酸性條件下，可與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)7.取代雜環(huán)的特性第三十頁，共53頁。1、金屬離子的取代反應(yīng)與硫酸銅的成鹽反應(yīng)活潑HNaOH↓草綠噁磺胺嘧啶↓黃綠→↓紫色二、鑒別試驗(yàn)第三十一頁，共53頁。2、重氮化—偶合反應(yīng)芳伯氨基偶氮化合物~猩紅色橙黃色β-萘酚第三十二頁，共53頁。第三十三頁，共53頁。3.鈉鹽反應(yīng)4.高效液相色譜法5.紅外分光光度法第三十四頁，共53頁。一般雜質(zhì)：氯化物、熾灼殘?jiān)?、重金屬。酸度溶液的澄清度與顏色特殊雜質(zhì)三、雜質(zhì)檢查第三十五頁，共53頁。四、含量測定高效液相色譜法滴定法：非水溶液滴定法、永停滴定法第三十六頁，共53頁。高效液相色譜法示例：ChP2010復(fù)方磺胺嘧啶片含量的HPLC測定流動相：乙腈-0.3%醋酸銨（20:80）第三十七頁，共53頁。

ChP2010規(guī)定磺胺嘧啶鈉、磺胺嘧啶鋅、磺胺甲噁唑、磺胺多辛和磺胺醋酰鈉等原料藥和制劑、磺胺嘧啶原料藥采用永停滴定法。2.永停滴定法

（亞硝酸鈉滴定法）第三十八頁，共53頁?！竞繙y定】精密稱定磺胺多辛約0.6g，置燒杯中，加水40ml與鹽酸溶液(1→2)15ml，置電磁攪拌器上，攪拌使溶解，再加溴化鉀2g，插入鉑-鉑電極后，將滴定管的尖端插入液面下約2/3處，用亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)迅速滴定，隨滴隨攪拌，至近終點(diǎn)時(shí)，將滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，繼續(xù)緩緩滴定，至電流計(jì)指針突然偏轉(zhuǎn)，并不再回復(fù)，即為滴定終點(diǎn)?；前范嘈恋谌彭摚?3頁。3.非水溶液滴定法磺胺異噁唑原料藥及片劑第四十頁，共53頁?；前樊悋f唑片【含量測定】取磺胺異噁唑片20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于磺胺異噁唑0.5g)，加二甲基甲酰胺40ml使溶解，加偶氮紫指示液3滴，用甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液恰顯藍(lán)色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于26.73mg的C11H13N3O3S。第四十一頁，共53頁。一、典型藥物的結(jié)構(gòu)二、化學(xué)性質(zhì)：酸堿兩性、芳伯氨基反應(yīng)、磺酰胺的反應(yīng)三、鑒別：硫酸銅（黃綠-紫）；芳香第一胺（猩紅）四、含量測定：HPLC、非水溶液滴定法、永停滴定法第四十二頁，共53頁。具有丙二酸呈色反應(yīng)的藥物是：諾氟沙星磺胺嘧啶磺胺甲惡唑司可巴比妥鹽酸氯丙嗪第四十三頁，共53頁。下列含量測定方法,磺胺類藥物未采用的是:高效液相色譜法溴酸鉀法永停滴定法非水溶液滴定法亞硝酸鈉滴定法第四十四頁，共53頁。亞硝酸鈉滴定法測定磺胺甲惡唑含量時(shí),ChP2010選用的指示劑或指示終點(diǎn)的方法是：永停法外指示劑法內(nèi)指示劑法淀粉碘化鉀-淀粉第四十五頁，共53頁。與硫酸銅生成草綠色沉淀的是

A、磺胺甲噁唑

B、磺胺嘧啶

C、甲氧芐啶

D、磺胺異噁唑

E、磺胺醋酰鈉第四十六頁，共53頁。多選題：磺胺類藥物的鑒別方法有

A.Kober反應(yīng)

B.重氮化-偶合反應(yīng)

C.與硫酸銅的沉淀反應(yīng)

D.Marquis反應(yīng)

E.茚三酮反應(yīng)第四十七頁，共53頁。喹諾酮類藥物采用的鑒別方法有：硫酸銅反應(yīng)紅外分光光度法高效液相色譜法丙二酸反應(yīng)紫外分光光度法多選題：第四十八頁，共53頁。喹諾酮類藥物的含量測定法有：A.非水溶液滴定法B.紫外分光光度法C.高效液相色譜法D.熒光分光光度法E.配位滴定法第四十九頁，共53頁。磺胺類藥物的鑒別方法:紅外光譜法烯丙基的反應(yīng)與硫酸銅的反應(yīng)三氯化鐵反應(yīng)芳香第一胺反應(yīng)第五十頁，共53頁。具有酸堿兩性的藥物有:磺胺嘧啶磺胺異惡唑吡哌酸依諾沙星硫噴妥鈉第五十一頁，共53頁。鹽酸左氧氟沙星膠囊含量測定:取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物,混勻,精密稱定,(約相當(dāng)于左氧氟沙星40mg),置100ml容量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取續(xù)濾液10ml，置100ml容量瓶中，用0.1mol