隱球菌性腦膜炎診治專家共識(shí)

WURD格式隱球菌性腦膜炎診治專家共識(shí)感控新青年 5月14 日來源丨中華內(nèi)科雜2018年5月第57卷5期志第作者丨劉正 王貴 朱利 呂曉 章強(qiáng) 俞云 周志 劉焱 蔡衛(wèi)平印 強(qiáng) 平 菊 強(qiáng) 松 慧 斌李若 張文 張福 吳 昊 徐英 盧洪 李太生瑜 宏 杰 春 洲代表中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)隱球菌性腦膜炎診治專家共識(shí)引言2000 年，美國感染病學(xué) (InfectiousDiseasesSocietyof ，IDSA)首次發(fā)會(huì) America表了“隱球菌病治療的實(shí)踐指南” [1] ，2010年更新為 “隱球菌病治療臨床實(shí)踐指南，美國感染病學(xué)會(huì) 2010 更新” [2] ，該指南經(jīng)過多年臨床應(yīng)用，確實(shí)發(fā)揮了規(guī)范隱球菌感染治療的作用； 但是在我國臨床實(shí)施過程中， 的確發(fā)現(xiàn)有很多不適用于中國的內(nèi)容。我國2010 年由《中國真菌學(xué)雜志》編輯委員會(huì)發(fā)布的“隱球菌感染專家共識(shí)” [3] ，并無專門針對(duì)隱球菌性腦膜炎診治的共識(shí)或指南供臨床醫(yī)生參考， 另外國內(nèi)隱球菌性腦膜炎的診治也存在一些不規(guī)范之處。 為此中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織全國有關(guān)專家一起制訂了本“隱球菌性腦膜炎診治專家共識(shí)”。疫缺陷病毒（ HIV隱球菌性腦膜炎既可發(fā)生于艾滋?。?AIDS）和其他免疫功能低下人群，也可發(fā)生在免疫功能正常者，它是 AIDS 患者主要機(jī)會(huì)性感染和常見死亡原因之一，隨著人類免專業(yè)資料WURD格式10%專業(yè)資料WURD格式的AIDS 患者會(huì)合并隱球菌感染，在美國 AIDS 高發(fā)城市舊金山、亞特蘭大等地，隱球菌病的發(fā)病率約為 5/100000 ，其中 1/5 出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ CNS）受累。近年隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的應(yīng)用， AIDS 相關(guān)隱球菌性腦膜炎的發(fā)病率已顯著下降；但值得關(guān)注的是，歐美、澳洲、南亞等地的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在非 AIDS 相關(guān)隱球菌性腦膜炎患者中，多數(shù)患者有免疫功能低下基礎(chǔ)疾病，僅 7%～32%患者免疫功能正常[4-8] ；而我國內(nèi)地、香港、臺(tái)灣地區(qū)，以及新加坡華裔患者的數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)50%～77%隱球菌性腦膜炎患者為免疫功能正常者 [9-13] 。新近研究結(jié)果顯示，所謂“免疫功能正?！被颊呖赡艽嬖跐撛诘拿庖哌z傳功能缺陷 [14-16] ，由此可見，我國隱球菌性腦膜炎患者有其一定特殊性。第一部分病原學(xué)以及實(shí)驗(yàn)室檢查隱球菌性腦膜炎的病原菌為隱球菌，隱球菌屬至少有 30多個(gè)種，其中具有致病性的絕大多數(shù)為新型隱球菌和格特隱球菌 （過去分別稱之為新型隱球菌新生變種和新型隱球菌格特變種），其他種類隱球菌如羅倫隱球菌、淺白隱球菌等偶可引起人類感染。格特隱球菌雖好發(fā)于免疫功能正常人群， 但有明顯地域性， 主要在熱帶、 亞熱帶地區(qū)，不過近年來在加拿大和美國北部地區(qū)也有發(fā)生。我國則以新型隱球菌感染為主，格特隱球菌少見。一、隱球菌的微生物學(xué)鑒定專業(yè)資料WURD格式隱球菌的鑒定主要分為經(jīng)典的真菌學(xué)鑒定和生理生化及分子鑒定。 前者主要包括標(biāo)本的墨汁染色涂片及培養(yǎng)，是快速鑒定新型隱球菌的重要方法之一。抽取 3~5ml 腦脊液置于無菌試管，立刻送檢。不推薦將標(biāo)本放冰箱，因低溫可能影響該菌的活力，導(dǎo)致培養(yǎng)不生長或生長緩慢。1. 腦脊液墨汁染色涂片： 腦脊液經(jīng)墨汁染色后可見新型隱球菌酵母細(xì)胞周圍有一圈透亮的厚莢膜 , 但需與白細(xì)胞和膿細(xì)胞的假莢膜鑒別，后二者外圍也可見狹窄的透亮折光圈，但邊緣模糊，且無法看到隱球菌所具有的厚壁及胞內(nèi)反光顆粒。2. 腦脊液的隱球菌培養(yǎng)： 培養(yǎng)基常規(guī)選用沙氏葡萄糖瓊脂斜面（ SDA），無菌條件下接種 2管，每管接種 0.5ml 腦脊液，分別置 25 ℃及 37 ℃培養(yǎng) 2～4 周。培養(yǎng)基中不應(yīng)加放線菌酮，因其對(duì)隱球菌有抑制作用。一般未經(jīng)抗真菌治療的患者，其腦脊液中隱球菌在 37 ℃ 3~4 d開始生長，但經(jīng)抗真菌治療后的患者，最遲可在 3周開始生長。少部分菌株在 37 ℃不生長，只能在 25 ℃生長，但并不代表其不具有侵襲力。3. 新型隱球菌的菌落形態(tài)： 新型隱球菌在 SDA 上25 ℃及 37 ℃培養(yǎng) 2~4d 可見菌落生長，初類似于細(xì)菌的菌落，濕潤、透明，顏色由乳白、奶油逐漸變成橘黃色。鏡檢呈圓形的酵母細(xì)胞，常帶有厚壁，但在墨汁染色涂片下莢膜一般不如在直接鏡檢中見到的寬厚。無菌絲或子囊孢子，酵母細(xì)胞可見發(fā)芽。專業(yè)資料WURD格式4.隱球菌的生理生化實(shí)生理生化實(shí)驗(yàn)也是鑒定隱球菌的一個(gè)重要方面，現(xiàn)今多采驗(yàn)：用商品化鑒定系統(tǒng)：API-20CAux，ID32C和API-20CAux為目前常VITEK2系列。用的酵母鑒定試劑，不需要儀器，可72h內(nèi)鑒定新型隱在球菌。二、隱球菌病的免疫學(xué)診斷（血清學(xué)試驗(yàn)）臨床上最常用的為隱球菌莢膜抗原的檢測，其方法有乳膠凝集試驗(yàn)(latexagglutinationtest,LA) 、酶聯(lián)免疫分析法（ enzymeimmunoassay,EIA ）及側(cè)流免疫層析法(lateralflowimmunoassay,LFA) 等, 其中 LFA 因其簡單、 快速已成為目前國內(nèi)臨床上診斷隱球菌感染最常用的方法之一。LA：可以檢測血清、腦脊液、胸腔積液及肺泡灌洗液等體液標(biāo)本中的隱球菌莢膜多糖抗原，其敏感性和特異性均高于墨汁染色和真菌培養(yǎng)， 99%中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染者為陽性， 90%非中樞神經(jīng)系統(tǒng) (肺、腎) 隱球菌感染者為陽性。類風(fēng)濕因子陽性者、人類免疫缺陷病毒 HIV）感染者、結(jié)核性腦膜炎及系統(tǒng)性（ 紅斑1∶1狼瘡患者均可能出現(xiàn)假陽性反應(yīng) [17] 。毛孢子菌屬感染患者 LA 抗原滴度可達(dá)000，其余假陽性反應(yīng)滴度一般不超過1∶8。腦脊液標(biāo)本中可出現(xiàn)由于高濃度的莢膜多糖抗原所導(dǎo)致的“前帶現(xiàn)象”（假陰性），此時(shí)應(yīng)對(duì)標(biāo)本稀釋后重新測定。專業(yè)資料WURD格式LFA[18]：又稱“金標(biāo)法”“膠體金免疫層析法”，其可用于定性、半定量檢測血清、腦脊液、中段尿中隱球菌莢膜多糖抗原，操作簡單、報(bào)告快速，研究結(jié)果顯示檢測血液標(biāo)本敏感性可達(dá) 100% ，檢測尿液標(biāo)本的敏感性也可達(dá) 70.7%~92.0% 。隱球菌莢膜多糖抗原陽性提示隱球菌感染，滴度的高低提示疾病的嚴(yán)重程度[19]。未經(jīng)抗真菌治療的患者腦脊液或血清陽性滴度達(dá) 1∶4 往往提示新型隱球菌感染，當(dāng)大于1 ∶8時(shí)提示其病情在發(fā)展或病情活動(dòng)；但在艾滋病或者嚴(yán)重免疫抑制的患者中，血清中抗原滴度與隱球菌感染的預(yù)后并無明顯關(guān)聯(lián)， 但腦脊液中抗原滴度有助于判斷HIV 感染的隱球菌腦膜炎患者預(yù)后。值得注意的是，由于死亡的隱球菌菌體仍持續(xù)釋放莢膜多糖抗原，而機(jī)體清除此類抗原相對(duì)較慢，即使在有效治療數(shù)月后，患者體液多次真菌涂片及培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后，體液的抗原檢測仍可陽性，所以抗原檢測是否轉(zhuǎn)陰不能作為隱球菌病是否治愈的指標(biāo)。三、隱球菌的藥敏試驗(yàn)CLSI）M27-A3的方案，隱球菌的藥敏試驗(yàn)主要采用美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（但CLSI目前尚沒有制定抗真菌藥對(duì)隱球菌的相關(guān)折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)主要參照念珠菌的相關(guān)折點(diǎn)：氟康唑B≥2≥8~64mg/L，伊曲康唑及伏立康唑≥1mg/L；兩性霉素mg/L均判定為耐藥 [20] 。四、隱球菌病的組織病理學(xué)組織病理學(xué)檢查對(duì)隱球菌病的診斷具有重要意義， 在病變組織中發(fā)現(xiàn)隱球菌成分是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，其基本病理變化早期呈彌漫性浸潤滲出性病變，晚期形成肉芽腫，可以專業(yè)資料WURD格式發(fā)現(xiàn)隱球菌的菌體及莢膜。 常見的組織標(biāo)本有肺組織、 淋巴結(jié)、 皮膚及消化道組織等。目前認(rèn)為六胺銀（ GMS）法顯示的新型隱球菌最為清晰，其他依次是過碘酸無色品紅（PAS）法、阿爾辛藍(lán) (AB) 及蘇木素伊紅 (HE) 法。黏蛋白卡紅法可更清晰地顯示莢膜成分。第二部分隱球菌性腦膜炎的臨床表現(xiàn)非HIV 感染患者隱球菌性腦膜腦炎的臨床表現(xiàn)多種多樣。 大部分患者呈慢性發(fā)病， 在診斷前已有癥狀可長達(dá)數(shù)月，常見臨床表現(xiàn)為亞急性或慢性腦膜腦炎的癥狀和體征；約50%的患者可見發(fā)熱 [21-22] ，典型情況下， 2~4 周出現(xiàn)頭痛、嗜睡、人格改變與記憶喪失。對(duì)于實(shí)體器官移植受體，約 2.8%的患者可出現(xiàn)隱球菌感染 [23-24] ，從移植到疾病發(fā)作的中位時(shí)間為 21 個(gè)月； 68% 的患者發(fā)生于移植后 1年以上。經(jīng)證實(shí)，52%~61% 的隱球菌感染患者有 CNS受累和播散性感染 [23-24] ，伴新型隱球菌病的移植受體中約 25%有真菌血癥 [23-26] 。由于患者多有精神以及神經(jīng)性損害的表現(xiàn)，且病理學(xué)也證實(shí)往往有腦實(shí)質(zhì)損害，故稱之為隱球菌性腦膜腦炎更為合適。臨床主要表現(xiàn)包括發(fā)熱（低熱和中等度發(fā)熱）、漸進(jìn)性頭痛、精神和神經(jīng)癥狀（精神錯(cuò)亂、易激動(dòng)、定向力障礙、行為改變、嗜睡等） [27-28] 。顱內(nèi)壓增高往往比較明顯，頭痛、惡心嘔吐較劇烈；病情進(jìn)展可能累及腦神經(jīng)（動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、視神經(jīng)等），出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹 (表現(xiàn)為聽覺異常或失聰、復(fù)試或視力模糊、眼球外展受限等 ) 和視乳頭水腫， 腦實(shí)質(zhì)受累可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、 感覺障礙， 腦功能障礙， 癲癇發(fā)作和癡呆等臨床表現(xiàn)。查體可有腦膜刺激征。 CNS 感染可同時(shí)伴發(fā)肺部或其他部位播散性感染，但大多數(shù)不伴有其他感染的臨床表現(xiàn)。專業(yè)資料WURD格式與 HIV/AIDS 的隱球菌性腦膜炎患者相比， HIV感染患者隱球菌性腦膜炎的臨床癥非狀無明顯差異，HIV患者癥狀持續(xù)時(shí)間較HIV感染者長，且更不典[29]。但非型第三部分隱球菌性腦膜炎的診斷與治療原則由于隱球菌性腦膜炎的亞急性發(fā)作及非特異性表現(xiàn)，因此及時(shí)診斷可能會(huì)有困難。對(duì)于任何伴有發(fā)熱、頭痛以及 CNS 相關(guān)體征或癥狀的免疫功能受損患者，或表現(xiàn)出亞急性或慢性腦膜炎的免疫功能正常個(gè)體，均應(yīng)考慮新型隱球菌性腦膜炎的可能。進(jìn)一步行腰椎穿刺檢查， 若存在神經(jīng)系統(tǒng)定位體征、 視乳頭水腫或精神狀態(tài)受損的情況下，應(yīng)行放射影像學(xué)檢查。通過腦脊液培養(yǎng)、印度墨汁染色和 / 或隱球菌抗原檢測來對(duì)腦脊液仔細(xì)評(píng)估應(yīng)能明確診斷。HIV/AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎治療仍近年來對(duì)于包括免疫功能正?；颊咴趦?nèi)的非存在一定的爭IDSA在2010HIV/AIDS議。年重新修訂的隱球菌病治療指南中推薦參照相關(guān)隱球菌性腦膜炎的治療方B（0.7～1.0·kg-1·d-案，即誘導(dǎo)期首選兩性霉素mg1）(100mg·kg-1·d-1)，療程周以上，病情穩(wěn)定后改用氟康唑治聯(lián)合氟胞嘧啶在4療[2]。可是早在1979年和年，Bennett等[4]和等[5]分別開展以低劑量1987Dismukes兩性霉素Bmg·kg-AIDS（0.31·d-1）聯(lián)合氟胞嘧啶治療非相關(guān)隱球菌性腦膜炎的前瞻性研究，結(jié)果顯示治療6周的有效率分別可達(dá)66%和85%。在2001年開展的一項(xiàng)大規(guī)模多中心的回顧性研究絕大多數(shù)HIV/AIDS隱球菌性腦膜炎患者采用低中，非·kg-1·d-1)聯(lián)合氟胞嘧啶劑量兩性霉素B(<0.7mg治療2周，繼而氟康唑治療10周專業(yè)資料WURD格式以上，其有效率高達(dá)84%[6]。我們國內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)也表明，采用低劑量（0.5mg·kg-1·d-1）與標(biāo)準(zhǔn)劑量0.mg·kg-1·d-1）兩性（7霉素B治療，腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰率（78%比87%,P=0.28）、10周病死率（8%比17%,P=0.25）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]；另一研究采用低劑0.5mg·kg-1·d-量、長療程（兩性霉素B平均劑量1，中位總量2036，中位療101d74.2%，隨訪mg程）治療，總有效率為1年時(shí)的全，且均為非隱球菌性腦膜炎相關(guān)性死[3110.0%]因病死率為亡。由此可見，誘導(dǎo)期低劑量兩性霉B聯(lián)合氟胞嘧啶治療方在非HIV/AIDS素案，相關(guān)隱球菌性腦膜炎中可取得較好療效，對(duì)于病情危重患者療程適當(dāng)延長10周）可提高其療效。因（大于此，B（0.5～0.7·kg-1·d-1）治療非HIV/AIDS誘導(dǎo)期推薦首選低劑量兩性霉素mg相關(guān)B的不良反應(yīng)相對(duì)較隱球菌性腦膜炎，具有較好的療效和安全性。但由于兩性霉素多，尤其是腎毒性，且其不良反應(yīng)與累計(jì)劑量相關(guān)，故宜密切監(jiān)測血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)。如果沒有禁忌證，必須聯(lián)合氟胞嘧啶100mg·kg-·d-（11分4次服用）治療，也可以聯(lián)合氟康唑治而對(duì)于有腎功能不全等基礎(chǔ)疾病或兩性B治療失敗患者，療；霉素400mg/d）效果不佳，建議采用高劑量國內(nèi)初步臨床研究顯示，低劑量氟康唑（氟1~2天負(fù)荷劑量康唑（600~800mg/d）治療[32-33]；也可選用伊曲康唑（第200mg，12h1次；第3天起維持劑量200mg/d[34]，但對(duì)于腎功能靜脈滴注）不全患者（內(nèi)生肌酐清除<30ml/min率）不推薦使用靜脈滴注；或選用伏立康唑靜脈滴注（第1天負(fù)荷劑量每6mg/kg，12h次1次；第2天起維持劑量每次4mg/kg，12h1次），但腎功能不全患者（內(nèi)生肌酐清<50除率ml/min）也不推薦使用靜脈滴注。此2016年德國血液病學(xué)會(huì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染指南中[35]，血液外，建議系統(tǒng)疾病患者并發(fā)隱球菌性腦膜炎治療首選兩性霉B脂質(zhì)制劑，素主要是考慮到兩性霉素 B 在血液病患者應(yīng)用的不良反應(yīng)會(huì)更大，但國內(nèi)臨床研究顯示低劑量兩性霉素 B專業(yè)資料WURD格式[36]，故我們?nèi)酝扑]首選兩性霉素B治療，并密切監(jiān)測其不良反也有較好耐受性應(yīng)。當(dāng)誘導(dǎo)期治療4周以上，且病情穩(wěn)定后，可進(jìn)入鞏固期治療，IDSA隱球菌病治療指南（2000年版）推薦鞏固期選用氟康唑）[1]，2010年修訂版推薦氟（400mg/d康唑（600~800mg/d），并指出若腎功能正常患者，氟康唑劑量800mg/d，我推薦們近年來非HIV/AIDS 相關(guān)隱球菌性腦膜炎治療經(jīng)驗(yàn)也顯示，高劑量氟康唑600~800mg/d ）具有較好療效，還可以聯(lián)合氟胞嘧啶治療；腎功能不全患者，氟。隱球菌性腦膜炎療程較長，具體療程判定宜個(gè)體化，康唑推薦劑量為 400mg/d 結(jié)合患者臨床癥狀、體征消失，腦脊液常規(guī)、生化恢復(fù)正常，腦脊液涂片、培養(yǎng)陰性，可考慮停藥，此外，有免疫功能低下基礎(chǔ)疾病患者、腦脊液隱球菌涂片持續(xù)陽性、隱球菌特異多糖莢膜抗原檢測持續(xù)高滴度，以及顱腦磁共振成像（ MRI）示腦實(shí)質(zhì)有異常病灶者療程均宜相應(yīng)延長。療程通常10周以上，長者可達(dá)1~2年甚至更長，后期可口服氟康唑治療。隱球菌性腦膜炎抗真菌藥物治療方案1見表。第四部分難治性和復(fù)發(fā)性隱球菌性腦膜炎的處理目前對(duì)于難治性隱球菌性腦膜炎沒有明確的定義，多指治療后腦脊液培養(yǎng)持續(xù)陽性，[37-臨床癥狀和體征持續(xù)無改善，或者盡管抗真菌治療患者仍因疾病進(jìn)展而死亡38]。2010年IDSA指南[3]對(duì)隱球菌性腦膜炎持續(xù)感染和復(fù)發(fā)做了大致定義：持續(xù)感染指在給予有效抗真菌藥物及有效劑量抗真菌治療 4周后腦脊液培養(yǎng)持續(xù)陽性； 感染復(fù)發(fā)專業(yè)資料WURD格式是指經(jīng)過治療腦脊液培養(yǎng)已經(jīng)轉(zhuǎn)陰性，再次出現(xiàn)培養(yǎng)陽性，且感染的癥狀和體征在消失后又再次出現(xiàn)。根據(jù)這個(gè)定義，難治性隱球菌性腦膜炎和持續(xù)感染的概念相似。但也有許多文獻(xiàn)把持續(xù)感染、 復(fù)發(fā)以及 HIV 陽性患者治療過程中出現(xiàn)免疫重建炎癥綜合征（IRIS ）都?xì)w為難治性隱球菌性腦膜炎。持續(xù)感染常見于初始治療不足、氟康唑耐藥、抗真菌藥物不能穿透到感染部位（腦實(shí)質(zhì)炎癥、 隱球菌瘤） ；復(fù)發(fā)常見于氟康唑治療中耐藥性增高、 抗真菌治療依從性不好、新的 CNS隱球菌感染（新的獲得性感染、身體其他部位感染播散）。其中氟康唑耐藥性問題引起了臨床關(guān)注， 誘導(dǎo)期單藥使用低劑量氟康唑是氟康唑耐藥性產(chǎn)生的最主要危險(xiǎn)因素 [39] ，且易導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增高 [40] 。對(duì)復(fù)發(fā)患者系列菌株的研究發(fā)現(xiàn)，其存在隱球菌微進(jìn)化而改變其耐藥表型及毒力[41]。無論是持續(xù)感染還是復(fù)發(fā)患者，一旦診斷，均需立即重新開始更長時(shí)間（4~10周）的誘導(dǎo)治療，推薦聯(lián)合抗真菌治療，且藥物劑量需加大。聯(lián)合治療仍首選兩性B霉素和氟胞嘧啶， 在資源缺乏或兩性霉素 B不能耐受時(shí)， 可選擇高劑量氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶 ，氟康唑劑量 800~1200[33] mg/d 。也有報(bào)道采用高劑量氟康唑、氟胞嘧啶和兩三藥聯(lián)用性霉素 [42] 。應(yīng)測定持續(xù)感染和復(fù)發(fā)菌株的最小抑菌濃度（ MIC），如果氟康唑 MIC≥16mg/L 或氟胞嘧啶 MIC≥32mg/L ，或者治療過程出現(xiàn) MIC 較前升個(gè)稀釋度，需考慮更換其他藥物治療。有推薦新的三唑類藥物與兩性高至少 霉素 B或氟胞嘧啶聯(lián)合，如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑 [43] 。鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給予兩性霉素 B脫氧膽酸鹽（ AmBd）并不作為常規(guī)推薦，但仍有文獻(xiàn)報(bào)道 [44-45] 鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射兩性霉素B聯(lián)合靜脈抗真菌療效高于僅用靜脈治療， 因此針對(duì)難治性病例， 全專業(yè)資料WURD格式身靜脈抗真菌治療失敗時(shí)，鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射可用于補(bǔ)救治療，但需注意避免并發(fā)癥的發(fā)生[3] 。完成再次誘導(dǎo)治療后，考慮使用高劑量氟康唑（800~1200mg/d）或伏立康唑次/d）或泊沙康唑200mg，4次/d或400，2次/d）（200~400mg，2（mg補(bǔ)救性鞏固治療 10~12 周。對(duì)于難治性隱球菌性腦膜炎，在抗真菌治療同時(shí)可考慮采用免疫調(diào)節(jié)輔助治療，據(jù)報(bào)道重組干擾素γ（IFNγ）的輔助治療可用于存在細(xì)胞免疫缺[38,46]。2010年陷患者IDSA指南[2]推薦體重≥50kg100μg/m2（體重<50kgIFNγ的成年患者使用重組時(shí)，給50），每3次，10周。予2μg/m周共第五部分隱球菌性腦膜炎顱內(nèi)高壓的處理及時(shí)有效控制顱內(nèi)高壓是決定隱球菌性腦膜腦炎結(jié)局最為關(guān)鍵的因素之一[47-。48]升高的腦脊液壓力水平通常與腦脊液內(nèi)高真菌負(fù)荷有關(guān) [49] 。若不及時(shí)處 , 在該病確理診2～4周內(nèi)病死率最高[4]。嚴(yán)重顱內(nèi)高壓可致劇烈頭痛、頻繁嘔吐、視力改變、聽力下降及其他顱神經(jīng)損害癥狀甚至意識(shí)障礙或死亡。因此，及時(shí)有效控制顱內(nèi)壓，改善臨床癥狀，為抗真菌治療的成功贏得足夠的時(shí)間，是減低早期病死率的關(guān)鍵。專業(yè)資料WURD格式腰椎穿刺術(shù)對(duì)診治顱內(nèi)感染極其重要，每次腰椎穿刺都應(yīng)測定顱內(nèi)壓。顱內(nèi)壓增高者需要積極降壓治療。常用降顱壓方法有藥物降壓、腰穿引流、腰大池置管引流、留置Ommaya 囊（貯液囊）、側(cè)腦室外引流、腦室 - 腹腔分流術(shù)等。1. 藥物降壓：常用的降顱內(nèi)壓藥物包括 20％甘露醇、甘油果糖，其他還有呋塞米、高滲生理鹽水等。1）甘露醇：臨床最常用降顱內(nèi)壓藥物。為高滲性溶質(zhì)利尿脫水劑，主要是升高血液滲透壓，使腦組織內(nèi)的水分滲入血液被排出而減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓。但也需要注意低鉀以及誘發(fā)或加重心力衰竭、腎功不全等不良反應(yīng)。尤其治療隱球菌性腦膜炎時(shí)需聯(lián)合兩性霉素B，會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。目前針對(duì)隱球菌性腦膜炎使用甘露醇多來源于臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。2）甘油果糖：較甘露醇而言較少引起腎臟不良反應(yīng)。但起效慢，極少用于緊急降顱壓，常與甘露醇交替使用。3）其他藥物：可聯(lián)合應(yīng)用呋塞米、高滲生理鹽水等降顱內(nèi)壓；可酌情給予地塞米松抗炎，有一定降顱內(nèi)壓作用。腦脊液引流降壓：脫水藥聯(lián)合反復(fù)腰穿放液仍是國內(nèi)目前治療隱球菌性腦膜腦炎顱內(nèi)壓增高的常用方法。（1 ）反復(fù)腰穿引流：如果腦脊液