膽堿受體激動藥與阻斷藥

膽堿受體激動藥與阻斷藥第1頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)膽堿受體激動藥Cholinoceptoragonists:drugsthatactoncholinergicreceptorsitesandexhibittherapeuticeffectsbymimickingtheactionsoftheneurotransmitteractycholine(ACh);Directactingcholinomimeticdrugs(直接作用的擬膽堿藥);IncludeM-andN-cholinoceptoragonists,M-cholinoceptoragonists,andN-cholinoceptoragonists.第2頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二膽堿受體激動藥分類M、N膽堿受體激動藥:乙酰膽堿、醋甲膽堿和卡巴膽堿；M膽堿受體激動藥:毛果蕓香堿；N受體激動藥:煙堿、洛貝林。第3頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二一、M、N膽堿受體激動藥Acetylcholine(ACh)：膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，由膽堿和乙酰輔酶A合成，現(xiàn)已人工合成；膽堿酯類季胺化合物；性質(zhì)不穩(wěn)定，易被AChE水解；不易透過血腦屏障；選擇性低，作用廣泛，副作用多；僅作為工具藥應(yīng)用。第4頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二藥理作用及作用機(jī)制1.M樣作用：小劑量激動M受體，興奮膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維心血管系統(tǒng)：負(fù)性肌力、負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)，血壓降低（激動內(nèi)皮細(xì)胞M3受體，促進(jìn)NO釋放）；激動交感神經(jīng)末梢M1受體，抑制NE釋放。平滑?。何改c道、泌尿道、支氣管和子宮等平滑肌興奮，胃腸張力，大劑量致惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，支氣管收縮，促進(jìn)排尿；腺體：淚腺、氣管和支氣管腺體、消化腺、汗腺分泌；眼：瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降，調(diào)節(jié)痙攣；2.N樣作用：大劑量激動NN受體，胃腸道、膀胱等平滑肌收縮，腺體分泌，小血管收縮，BP，骨骼肌收縮。第5頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二醋甲膽堿（methacholine）AChE水解慢，作用時間較ACh長，具有選擇性M樣作用。小劑量使BP，心率。僅用于口腔黏膜干燥癥。禁忌證：支氣管哮喘、甲狀腺功能亢進(jìn)、冠狀動脈缺血和潰瘍病。卡巴膽堿（carbacholine）不被AChE水解，作用時間長，直接激動M和N受體。不良反應(yīng)多，僅局部應(yīng)用于青光眼。禁忌證同醋甲膽堿。第6頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二二、M受體激動藥毛果蕓香堿（pilocarpine）又名匹魯卡品南美洲灌木pilocarpus植物葉子中提取的生物堿第7頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二（一）作用機(jī)制和藥理作用

直接激動M受體，產(chǎn)生M樣作用，對眼睛和腺體作用最明顯1．腺體分泌明顯增加：汗腺、唾液腺最明顯正常：唾液腺分泌40~50ml/h實驗：唾液腺分泌增加至350ml/h第8頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二2．眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣

（1）縮瞳瞳孔括約?。菏軇友凵窠?jīng)的副交感纖維（膽堿能神經(jīng)）支配，興奮時瞳孔括約肌向中心收縮，瞳孔縮小;瞳孔開大?。菏苋ゼ啄I上腺素能神經(jīng)支配，興奮時瞳孔開大肌向外周收縮，瞳孔擴(kuò)大。第9頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二毛果蕓香堿興奮瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔括約肌向中心收縮，瞳孔縮小。第10頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二（2）降低眼內(nèi)壓

房水可使眼球內(nèi)具有一定壓力，稱眼壓。房水的產(chǎn)生及回流第11頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二眼內(nèi)壓升高的原因:房水生成增加房水流通受阻降低眼內(nèi)壓的方法:減少房水生成

疏通房水毛果蕓香堿的作用:改善房水流通收縮瞳孔括約肌，使虹膜拉向中央，致使前房角間隙擴(kuò)大，房水易經(jīng)濾簾流入鞏膜靜脈竇而進(jìn)入血循環(huán)，使眼壓降低。第12頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二晶狀體虹膜睫狀體小梁網(wǎng)（濾簾）角膜前房鞏膜靜脈竇第13頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二（3）調(diào)節(jié)痙攣：視遠(yuǎn)物模糊，視近物清楚眼調(diào)節(jié)作用：通過晶狀體曲度的變化，使物體成像于視網(wǎng)膜上，看清物體的作用。晶狀體富有彈性，受懸韌帶的牽拉，維持在較為扁平的狀態(tài)；懸韌帶受睫狀肌控制，動眼神經(jīng)興奮時，睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶松弛，晶狀體變凸；睫狀肌松弛時，懸韌帶拉緊，晶狀體變凹。第14頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二毛果蕓香堿：激動M受體，使睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，導(dǎo)致懸韌帶松弛，晶狀體自行變凸，屈光度增加，視遠(yuǎn)物不清，視近物清楚，導(dǎo)致近視，此作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。第15頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二（二）臨床應(yīng)用1.治療青光眼

滴眼時壓迫內(nèi)眥，避免藥物吸收青光眼：以眼壓增高為主要特征的綜合性疾病，眼壓持久地顯著增高可致視乳頭損害，引起不可逆的失明。主要特征：高眼壓、視乳頭萎縮、視野缺損、視力下降。第16頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二青光眼分閉角型和開角型兩種類型閉角型：前房角間隙狹窄，房水回流不暢，年齡50~70歲最多。主要癥狀：劇烈眼痛，同側(cè)頭痛，伴惡心嘔吐等。治療效果：毛果蕓香堿效好第17頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二開角型：前房角間隙不狹窄，可能由于小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇阻滯。主要癥狀：早期輕，眼壓不穩(wěn)定，漸增高。治療效果：毛果蕓香堿早期有一定療效。可能通過擴(kuò)張鞏膜靜脈竇周圍的小血管以及睫狀肌收縮后，小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而降低眼壓。毛果蕓香堿閉角型首選，開角型早期有效。第18頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二2.虹膜炎：單獨禁用；與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用，可防止虹膜與晶狀體粘連。3.解救阿托品中毒：為阿托品拮抗劑。第19頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二（三）不良反應(yīng)全身給藥或頻繁滴眼，可因過量吸收引起流涎、惡心、嘔吐、視力模糊、頭痛和小支氣管痙攣等。滴眼時應(yīng)壓迫內(nèi)眥部，避免經(jīng)鼻淚管流入鼻腔吸收。第20頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二毛果蕓香堿藥理作用小結(jié)1.作用機(jī)制：直接興奮MR，產(chǎn)生M樣作用2.對眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調(diào)節(jié)痙攣。主要用于青光眼。與擴(kuò)瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。全身用藥可搶救阿托品中毒。第21頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二三、N受體激動藥煙堿（nicotine）煙葉(tobacco)的主要成分，臨床上無實用價值，但毒理學(xué)意義重要。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg，一支卷煙約含半個致死量的煙堿(20~30mg)。第22頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二藥理作用：興奮N1受體興奮N2受體長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第23頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)膽堿受體阻斷藥根據(jù)對M和N受體選擇性的不同，分為M受體阻斷藥（如阿托品、哌侖西平等）和N受體阻斷藥（如美加明、筒箭毒堿、琥珀膽堿等）。按用途的不同，可分為平滑肌解痙藥、中樞性抗膽堿藥、神經(jīng)節(jié)阻斷藥和骨骼肌松弛藥。第24頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二M受體阻斷藥阿托品類生物堿：阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿；阿托品類生物堿半合成衍生物：合成擴(kuò)瞳藥：后馬托品、托吡卡胺等合成解痙藥：溴丙胺太林、奧芬溴酸、貝那替秦等合成的選擇性M1受體阻斷藥：哌侖西平。第25頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二一、阿托品類生物堿阿托品山莨菪堿東莨菪堿樟柳堿第26頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二阿托品（atropine）由托品酸與莨菪堿形成的酯。顛茄、洋金花、莨菪等植物中提取的生物堿，為消旋莨菪堿，現(xiàn)可人工合成。常用其硫酸鹽，遇堿性藥物可引起分解。第27頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二（一）作用機(jī)制與藥理作用MR競爭性阻斷藥（competitiveantagonist)。與MR結(jié)合，競爭性地拮抗ACh或膽堿受體激動藥對MR的激動作用；對MR亞型的選擇性較低；大劑量對N1R也有阻斷作用。第28頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二第29頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二藥理作用：廣泛，對M1、M2和M3受體都有作用，隨劑量的增加依次出現(xiàn)：

1.抑制腺體分泌；2.對眼的作用；3.松弛內(nèi)臟平滑??；4.心臟的作用；5.擴(kuò)張血管；6.興奮中樞神經(jīng)。第30頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二1.抑制腺體分泌0.5mg：唾液腺和汗腺敏感，出現(xiàn)口干、皮膚干燥；大劑量使體溫偏高；1.0mg：淚腺、呼吸道腺體分泌減少；較大劑量：抑制胃液分泌，但對胃酸影響小。2.對眼的作用擴(kuò)瞳(dilatepupils)升眼壓(enhanceintraocularpressure)調(diào)節(jié)麻痹(regulatoryparalysis)第31頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二第32頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二3.松弛內(nèi)臟平滑肌(relaxessmoothmuscle)

松弛多種內(nèi)臟平滑肌，作用特點：平滑肌過度活動或痙攣時，作用明顯；對胃腸、尿道、膀胱逼尿肌作用明顯；對膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用弱，對子宮平滑肌影響較小。第33頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二4.對心臟的作用小劑量（0.4~0.6mg)：作用于突觸前膜M1R，ACh釋放，心率；較大劑量（1~2mg）：阻斷M2R，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，心率。5.擴(kuò)張血管大劑量可解除小血管痙攣，增加組織灌流量，改善微循環(huán)，對皮膚血管擴(kuò)張作用明顯。機(jī)制：不清，與阻斷MR無關(guān)?？赡苁侵苯友軘U(kuò)張作用或由于體溫升高后的代償性散熱反應(yīng)。第34頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二6.興奮中樞神經(jīng)1-2mg：輕度興奮延腦、大腦和迷走神經(jīng)中樞，使呼吸加快；5mg：明顯興奮延腦、大腦，出現(xiàn)煩躁不安、多言、幻覺等；中毒劑量（10mg）：明顯中樞中毒癥狀，出現(xiàn)幻覺、定向障礙、運(yùn)動失調(diào)、驚厥等，嚴(yán)重時由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸麻痹而死亡。第35頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二

（二）體內(nèi)過程吸收：口服迅速吸收，t1/2為4h，作用可維持3~4h，對虹膜和睫狀肌的作用可持續(xù)約72h；分布：全身組織（包括血腦屏障及胎盤屏障）；排泄：80%原型經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)消化道和乳汁排出。第36頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二（三）臨床應(yīng)用1.解除平滑肌痙攣胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀療效較好；膽、腎絞痛療效較差，常與嗎啡或哌替啶合用；遺尿癥–可松弛膀胱逼尿肌。2.抑制腺體分泌麻醉前給藥，防止吸入性肺炎；嚴(yán)重盜汗、流涎癥。第37頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二3.眼科應(yīng)用虹膜睫狀體炎：消退炎癥、防止虹膜與晶狀體粘連。檢查眼底：擴(kuò)瞳，但調(diào)節(jié)麻痹維持2-3天，完全恢復(fù)需7-12天，已被后馬托品取代。驗光配鏡：使睫狀肌充分麻痹，以正確檢驗出屈光度，已被后馬托品取代，目前只在兒童驗光時使用。第38頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二4.治療緩慢型心律失常竇性心動過緩、竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯及竇房結(jié)功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)律。5.抗休克：用于感染中毒性休克（septicshock）6.解救有機(jī)磷中毒及某些毒蕈類中毒第39頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二（四）不良反應(yīng)1.副作用：口干、皮膚干燥、便秘、排尿困難、視力模糊、心悸等。2.中毒：輕度：上述癥狀加重、呼吸加深加快、高熱、譫妄、驚厥等中樞興奮癥狀；嚴(yán)重：中樞由興奮轉(zhuǎn)抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸抑制等;中毒解救：注射MR激動藥毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明等，對癥治療或使用中樞鎮(zhèn)靜藥。最小致死量：成人80-130mg，兒童10mg。

第40頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二（五）禁忌證青光眼前列腺增生肥大休克伴有體溫升高和心率快者慎用：眼壓高、心梗第41頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二山莨菪堿(anisodamine)作用特點：抑制唾液分泌和擴(kuò)瞳作用較弱；解除平滑肌痙攣和血管痙攣作用稍弱于阿托品，但選擇性相對較高；不易透過BBB，中樞興奮作用弱；取代阿托品用于內(nèi)臟平滑肌絞痛和感染性休克。第42頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二東莨菪堿(scopolamine)外周作用：抑制腺體分泌較阿托品強(qiáng)，散瞳與調(diào)節(jié)麻痹較阿托品快，作用消失快；中樞作用：抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠作用→麻醉前給藥抑制腺體分泌防暈止吐作用→暈動病中樞性抗膽堿作用→

帕金森氏病第43頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二阿托品的合成代用品合成擴(kuò)瞳藥：后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯和尤卡托品等，作用持續(xù)時間較阿托品短；合成解痙藥：溴丙胺太林（普魯本辛,propanthelinebromide）、哌侖西平（pirenzepine）。第44頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二季胺類解痙藥：代表藥物：溴丙胺太林（propanthelinebromide）、奧芬溴銨（oxyphenoniumbromide）、戊沙溴銨（valethematebromide）等；脂溶性低、口服吸收差；不易通過BBB，CNS作用少；胃腸解痙作用強(qiáng)；有神經(jīng)節(jié)阻斷作用，可致直立性低血壓、陽痿；中毒可致神經(jīng)肌肉阻斷，引起呼吸麻痹；消化性潰瘍輔助用藥，異丙托溴銨可用于慢性阻塞性肺病和支氣管哮喘。第45頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二叔胺類解痙藥：代表藥物：貝那替嗪（benactyzine）、雙環(huán)維林（vdicyclomine）、羥卞利明（oxyphencyclimin）等；脂溶性高，口服易吸收；具有胃腸解痙作用，可抑制胃酸分泌；易通過BBB，有中樞作用；貝那替嗪適用于伴有焦慮癥的胃、十二指腸潰瘍。第46頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二哌侖西平（pirenzepine）選擇性M1R阻斷藥；對M2、M3受體的阻斷作用較弱；阻斷胃壁細(xì)胞上的M1受體，抑制胃酸分泌；吸收差，餐前服用。第47頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)N膽堿受體阻斷藥N1受體阻斷藥稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)的傳遞（ganglionicblockingdrugs），如美加明和米噻吩；N2膽堿受體阻斷藥又稱為骨骼肌松弛藥，簡稱肌松藥，如筒箭毒堿。根據(jù)作用機(jī)制的不同，分去極化型和非去極化型

兩類。第48頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二NM膽堿受體阻斷藥

琥珀膽堿（去極化型肌松藥）筒箭毒堿（非去極化型肌松藥）第49頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二去極化型及非去極化型肌松藥作用機(jī)制示意圖AchA