成人獲得性純紅細(xì)胞再生障礙的治療進(jìn)展

成人獲得性純紅細(xì)胞再生障礙的治療進(jìn)展血液科

純紅細(xì)胞再生障礙（PRCA）PRCA是一種慢性罕見嚴(yán)重貧血性疾病，分為先天性及獲得性PRCA。先天性PRCA即Diamond-Blackfan貧血(DBA)不在此做討論

獲得性PRCA（aPRCA）可為特發(fā)性（占52%）或繼發(fā)于其他疾病或某些藥物使用后

以進(jìn)行性加重的正細(xì)胞正色素性貧血、外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞顯著減少和骨髓中單純紅系前體細(xì)胞幾乎缺失為特征繼發(fā)性aPRCA的原因RobertT.MeansJr，ASHEducation，Hematology2016

&

UptodateAcquiredPRCA

在梅奧診所一項(xiàng)47例aPRCA的病例系列研究中LGL是最常見的基礎(chǔ)病因，如果外周血淋巴細(xì)胞比例升高，建議行流式和TCR重排2016年一項(xiàng)病例系列研究納入51例接受M蛋白評估的PRCA患者其中12例(24%)存在MGUS或SMM通常為免疫機(jī)制介導(dǎo)，但不是抗體依賴的免疫反應(yīng)PRCA可以是低增生MDS、AA的首發(fā)表現(xiàn)1特繼發(fā)性aPRCA的原因細(xì)小病毒是通過黏附于P血型抗原(紅細(xì)胞糖苷脂)受體而直接攻擊破壞原紅細(xì)胞；未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性抗體或T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制aPRCA中占5%藥物相關(guān)的PRCA已報(bào)道50+種EPO、頭孢菌素、氯霉素、硫唑嘌呤、異煙肼、麥考酚酯、苯妥英鈉…免疫機(jī)制介導(dǎo)，但非抗原抗體反應(yīng)aPRCA診斷臨床表現(xiàn)貧血癥狀隱匿，皮膚極度蒼白或活動耐量下降可能是最早表現(xiàn)滿足以下全部條件時(shí)，可確診PRCA：正細(xì)胞性正色素性貧血，極少數(shù)時(shí)候可為大細(xì)胞性貧血網(wǎng)織紅細(xì)胞比例極低(或?yàn)榱?，絕對網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)小于10,000/μL白細(xì)胞

和血小板計(jì)數(shù)正常正常細(xì)胞性骨髓象(即髓細(xì)胞生成、淋巴細(xì)胞生成和巨核細(xì)胞生成正常)但紅系前體細(xì)胞缺如或極少

篩查上述繼發(fā)病因

其他發(fā)現(xiàn)一旦骨髓停止生成紅細(xì)胞，從血漿向骨髓的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)也隨之停止，導(dǎo)致血清鐵濃度升高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度↑接近100%細(xì)小病毒感染導(dǎo)致的PRCA中，骨髓內(nèi)可見特征性的巨大原紅細(xì)胞探索機(jī)制T細(xì)胞免疫介導(dǎo)為主多能造血干細(xì)胞不是攻擊靶點(diǎn)目前認(rèn)為紅系生成受阻的抑制作用時(shí)點(diǎn)通常是在紅系集落形成單位CFUe和原紅細(xì)胞之間的階段約60%的PRCA患者的血清成分可抑制患者及正常受試者的紅系前體細(xì)胞在體外的生長SKBalasubramanian,etal.Rationalmanagementapproachtopureredcellaplasia.[J].Haematologica,2017,103(2):haematol.2017.175810.aPRCA的治療

所有PRCA合并癥狀性貧血—按需輸注紅細(xì)胞

停止使用可能致病的藥物

尋找繼發(fā)疾病并針對性治療基于一項(xiàng)大宗的病例回顧分析，37例PRCA患者中有5例(14%)自發(fā)緩解(如部分細(xì)小病毒感染病例、妊娠和藥物所致病例)，除上述處理外無需特異性治療

基于免疫抑制的初始治療SawadaK,FujishimaN,HirokawaM.Acquiredpureredcellaplasia:updatedreviewoftreatment.BrJHaematol2008;142:505.初始治療

最常用的方案包括糖皮質(zhì)激素（CS）、CS+CsA

（CsA推薦5mg/(kg·d)起始）、CS+CTX（T-LGL效果更優(yōu)，53%有效，CTX2-3mg/(kg·d)）

這些治療

方案主要是經(jīng)驗(yàn)性的，因?yàn)樯袩o隨機(jī)臨床試驗(yàn)對這種不常見疾病的不同治療方案進(jìn)行比較。既往aPRCA其他治療情況

12018年一項(xiàng)美國的大宗回顧性研究

Cleveland2000~2016N=62例，4例為先天性PRCA，中位隨訪40月

SKBalasubramanian,etal.Rationalmanagementapproachtopureredcellaplasia.[J].Haematologica,2017,103(2):haematol.2017.175810.62歲anti-EPOantibodies(-)

特發(fā)性aPRCA的T細(xì)胞克隆的遷移

1治療流程aPRCA的治療結(jié)果

1CRR:完全緩解率(e.g.CR/numbertreated)；ORR：總反應(yīng)率TheOSanddiseasefreeprobabilityat5/10yearswere0.835(95%CI0.695,1)/0.674(95%CI0.472,0.963)and0.675(95%CI0.529,0.861)/0.496(95%CI0.321,0.764)

1LGLrelatedvsnonLGLaPRCA的治療結(jié)果

阿侖珠單抗Campath(alemtuzumab)13例難治復(fù)發(fā)的aPRCA使用Campath治療ORRof54%(7/13)esp.inLGL-associatedPRCAgroupwithanORRof75%andoverallCRRof63%Campathwasgivenatadoseof10mg/weekfor4-6weeks，病毒評估及預(yù)防性治療，安全性好

復(fù)發(fā)難治aPRCA的治療選擇

1LGLrelatedvsnonLGLaPRCA的治療結(jié)果抗胸腺球蛋白ATGORRwaslowat30%withonly1/10patientsshowingaCRRituximablowRRoverallCRR36%andORR64%;onlyinthesalvagesetting(mainlydeployedinsituationswherethepatientsfailedmultipleT-cell-directedimmunosuppressivetherapy

一線治療耐藥的aPRCA西羅莫司用于復(fù)發(fā)難治aPRCA西羅莫司是一種mTOR通路抑制劑，可以抑制抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖，體外實(shí)驗(yàn)可刺激紅細(xì)胞祖細(xì)胞向下階段分化

我院單中心12例R/RaPRCA使用西羅莫司1-3mg/d，中位隨訪17個(gè)月，有效者持續(xù)用藥兩年后減量ORR76.2%，CR42.9%,中位起效時(shí)間4個(gè)月

不良反應(yīng)：呼吸道感染、口腔粘膜真菌感染、肝功能損傷，血小板減少

西羅莫司治療后Tregs升高

與健康對照相比，Tregs在aPRCA患者明顯下降，西羅莫司治療后有效病例，Tregs回升提示通過上調(diào)Tregs促進(jìn)造血恢復(fù)

少見疾病的治療需要更多的累積和探索，初始評估及病因檢查極為重要

文獻(xiàn)報(bào)道aPRCA獲得初始