精細(xì)有機(jī)合成單元反應(yīng) 與合成設(shè)計(jì) 第二章

本章主要內(nèi)容了解鹵化的定義掌握鹵加成反應(yīng)掌握芳環(huán)上的取代反應(yīng)的機(jī)理及工藝實(shí)例分析掌握芳烴的側(cè)鏈氯化氟化、溴化和碘化的了解烷烴的取代鹵代鹵素置換已有取代基現(xiàn)在是1頁\一共有84頁\編輯于星期四第二章鹵化反應(yīng)常見的鹵代物是氯衍生物。從廣義上講，向有機(jī)化合物分子中碳原子上引入鹵素原子的反應(yīng)，叫做“鹵化”，根據(jù)引入分子的不同，可分為氟化、氯化、溴化、碘化等?，F(xiàn)在是2頁\一共有84頁\編輯于星期四鹵化的目的：制備鹵素衍生物作為重要的合成中間體引進(jìn)鹵素以改進(jìn)性能通過鹵素的轉(zhuǎn)換制備含有其它取代基的衍生物現(xiàn)在是3頁\一共有84頁\編輯于星期四鹵化劑：鹵素、鹽酸和氧化劑（空氣中的氧、次氯酸鈉、氯酸鈉）、金屬和非金屬的鹵化物（如三氯化鐵、五氯化磷等）；SOCl2、光氣、鹵胺（RNHCl）、鹵酰胺（RSO2NHCl）等鹵化反應(yīng)類型：取代鹵化（核上取代、側(cè)鏈取代）、加成鹵化和鹵素置換已有取代基（羥基、磺基、硝基、重氮基）。現(xiàn)在是4頁\一共有84頁\編輯于星期四2.1鹵加成反應(yīng)一、鹵素與烯烴的加成烯烴的加成反應(yīng)是親電加成反應(yīng)。常見親電試劑有：Br2、Cl2、HBr、HCl、HOBr、HOCl、H2SO4、HCN、H2O等?，F(xiàn)在是5頁\一共有84頁\編輯于星期四烯烴易與Cl2或Br2發(fā)生加成反應(yīng)，生成鄰二鹵代烷。如將乙烯或丙烯通入Br2/CCl4溶液中，反應(yīng)可以很快完成。1.烯烴與鹵素的加成反應(yīng)現(xiàn)在是6頁\一共有84頁\編輯于星期四機(jī)理:現(xiàn)在是7頁\一共有84頁\編輯于星期四親電加成反應(yīng)機(jī)理示意絡(luò)合物+現(xiàn)在是8頁\一共有84頁\編輯于星期四立體化學(xué)問題現(xiàn)在是9頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是10頁\一共有84頁\編輯于星期四影響反應(yīng)的主要因素烯鍵鄰近基團(tuán)鹵素活潑性由于Cl+的親電性比Br+強(qiáng)，所以氯與烯烴的加成反應(yīng)速度比溴快，但選擇性比溴差?，F(xiàn)在是11頁\一共有84頁\編輯于星期四溶媒：CH2Cl2、CHCl3、CCl4、CS2、CH3COOC2H5等惰性溶劑。

非水介質(zhì)：濃硫酸、氯磺酸、三氯化磷、三氯氧磷、四氯化鈦、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、鄰二氯苯、醋酸

水介質(zhì)：氯苯、鄰二氯苯、硝基苯等現(xiàn)在是12頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是13頁\一共有84頁\編輯于星期四溫度：反應(yīng)溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的加成，需控制在較低的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，以避免取代等副反應(yīng)的發(fā)生?，F(xiàn)在是14頁\一共有84頁\編輯于星期四2．鹵素與烯烴的自由基加成

由于反應(yīng)條件的不同，鹵素與烯烴的加成可分為離子型和自由基型兩種，后者通常為光或自由基引發(fā)劑催化。游離基加成鹵化是鹵化劑在光的激發(fā)、或高溫、或在引發(fā)劑的存在下，首先生成鹵原子游離基，然后與雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)。其反應(yīng)歷程是：現(xiàn)在是15頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是16頁\一共有84頁\編輯于星期四3．鹵素與丙二烯和共軛雙烯的加成

丙二烯和共軛雙烯與溴或氯的反應(yīng)，往往得到比較復(fù)雜的反應(yīng)混合物。在這些反應(yīng)中任何初始生成的烯丙基鹵化物都可能發(fā)生烯丙基重排反應(yīng)?，F(xiàn)在是17頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是18頁\一共有84頁\編輯于星期四二、鹵素與炔烴的加成

鹵素與炔烴的加成反應(yīng)分兩步進(jìn)行，第一步主要生成二鹵烯烴。第二步生成四鹵代烷。氯與炔烴的加成，多半為光催化的自由基反應(yīng)。溴與炔烴的加成一般屬離子型親電加成反應(yīng)，該反應(yīng)容易控制，產(chǎn)物主要為反式二溴代烯烴?，F(xiàn)在是19頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是20頁\一共有84頁\編輯于星期四鹵化氫與碳-碳雙鍵的加成，是分兩步進(jìn)行的。首先是質(zhì)子對(duì)分子進(jìn)行親電進(jìn)攻，第二步生成一個(gè)鹵代化合物.在反應(yīng)中加入路易斯酸（A1Cl3或FeCl3），將使反應(yīng)速度加快。例如三、鹵化氫與烯烴的加成

1鹵化氫的親電加成現(xiàn)在是21頁\一共有84頁\編輯于星期四當(dāng)烯烴有給電子基時(shí)，對(duì)反應(yīng)有利。當(dāng)烯烴上帶存強(qiáng)的吸電性取代基，如-COOH、-CN、-CF3、-N+(CH3)3時(shí)，使烯烴的π電子云間取代基方向轉(zhuǎn)移，與鹵化氫加成時(shí)質(zhì)子加到帶有負(fù)電荷的亞甲基碳原子上，而鹵素加到帶有正電荷的亞甲基碳原子上。現(xiàn)在是22頁\一共有84頁\編輯于星期四因此，它們的加成方向正與馬爾科夫尼科夫規(guī)則相反?，F(xiàn)在是23頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是24頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是25頁\一共有84頁\編輯于星期四烷氧基自由基2鹵化氫的游離基加成現(xiàn)在是26頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是27頁\一共有84頁\編輯于星期四例如：現(xiàn)在是28頁\一共有84頁\編輯于星期四對(duì)雙鍵加成的鹵化劑，除鹵化氫以外，還有次鹵酸、N-鹵代酰胺和鹵烷。這三類化合物對(duì)雙鍵的加成反應(yīng)都是親電加成反應(yīng)。第一步都屬于親電進(jìn)攻。因此在質(zhì)子酸、路易士酸催化下能使反應(yīng)加速。四、其他鹵化物對(duì)雙鍵的加成現(xiàn)在是29頁\一共有84頁\編輯于星期四次氯酸的加成次氯酸水溶液與乙烯或丙烯的加成是十分典型的例子。生成的β-氯乙醇和氯丙醇都是十分重要的有機(jī)化工原料，可用以制取環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷?，F(xiàn)在是30頁\一共有84頁\編輯于星期四次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)用現(xiàn)制。次氯酸、次溴酸可用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的堿性水溶液反應(yīng)而制得，也可直接用次氯酸鹽或次氯酸叔丁酯在中性或弱酸性條件下與烯烴反應(yīng)，合成β-氯代醇?，F(xiàn)在是31頁\一共有84頁\編輯于星期四92%現(xiàn)在是32頁\一共有84頁\編輯于星期四N-鹵代酰胺與烯烴的加成在酸催化下，N-鹵代酰胺[包括N-溴(氯)代丁二酰亞胺NBS(NCS)、N-溴(氯)代乙酰胺NBA(NCA)、氯代脲素等]與烯烴加成，是制備β-鹵代醇的又一重要方法。該法具有高度的立體選擇性，產(chǎn)率高，純度好，且反應(yīng)溫和，操作方便。現(xiàn)在是33頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是34頁\一共有84頁\編輯于星期四2.2鹵取代反應(yīng)一、烷烴的鹵取代反應(yīng)鹵化試劑有氯、溴、硫酰氯、磺酰氯、次鹵酸叔丁酯、N-鹵代仲胺、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)等。鹵素的反應(yīng)選擇性Br·＞Cl·。次鹵酸叔丁酯、N-鹵代仲胺、N-溴代丁二酰亞胺等的選擇性均好于鹵素?，F(xiàn)在是35頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是36頁\一共有84頁\編輯于星期四烯丙位和芐位氫原子的化學(xué)性質(zhì)比較活潑，在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應(yīng)。烯丙位芐位二、烯丙位或芐位氫的鹵取代反應(yīng)現(xiàn)在是37頁\一共有84頁\編輯于星期四機(jī)理（自由基)現(xiàn)在是38頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是39頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是40頁\一共有84頁\編輯于星期四三、羰基α-位氫的鹵代反應(yīng)羰基α-H比較活潑，在酸(包括路易斯酸)或堿(無機(jī)堿或有機(jī)堿)催化下，可被鹵原子取代，生成α-H鹵代碳基化合物?，F(xiàn)在是41頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是42頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是43頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是44頁\一共有84頁\編輯于星期四羧酸α-H鹵代反應(yīng)由于羧酸的α-H不夠活潑，因此，一般是先將羧酸轉(zhuǎn)化成α-氫原于活性較大的酰氯或酸酐，然后再用鹵素或N-溴代丁二酰亞胺等鹵化試劑進(jìn)行α-鹵代?，F(xiàn)在是45頁\一共有84頁\編輯于星期四四芳環(huán)上的取代氯化（一）反應(yīng)理論1.催化劑存在下氯氣的氯化在路易斯酸（如金屬鹵化物三氯化鐵、三氯化鋁、二氯化錳、二氯化鋅、四氯化錫、四氯化鈦等）存在下，芳環(huán)可實(shí)現(xiàn)環(huán)上取代氯化。現(xiàn)在是46頁\一共有84頁\編輯于星期四2.以硫酸為催化劑的反應(yīng)歷程現(xiàn)在是47頁\一共有84頁\編輯于星期四以碘為催化劑是通過氯化碘分解出的碘正離子與氯氣作用，促使生成氯正離子(Cl+)和氯化碘(ICl)，以此反復(fù)進(jìn)行。3以碘為催化劑的反應(yīng)歷程現(xiàn)在是48頁\一共有84頁\編輯于星期四4.以次鹵酸為催化劑的反應(yīng)歷捏這類反應(yīng)歷程，可以認(rèn)為是反應(yīng)中有質(zhì)子存在，促使生成鹵正離子而加速了反應(yīng)的進(jìn)行。

由于苯環(huán)上的取代氯化反應(yīng)是典型的親電取代反應(yīng)。因此，苯環(huán)上有吸電子基團(tuán)存在時(shí)，反應(yīng)較難進(jìn)行，常需要加入催化劑。而當(dāng)苯環(huán)上有給電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)容易進(jìn)行，有的甚至可以不需要催化劑。

現(xiàn)在是49頁\一共有84頁\編輯于星期四溴化的反應(yīng)歷程與氯化基本相同。催化劑可用鐵、鎂、鋅等金屬的溴化物或碘。溴化時(shí)，常常加入氧化劑（氯酸鈉、次氯酸鈉等）來氧化反應(yīng)中生成的溴化氫，以充分利用溴素。5溴化的反應(yīng)歷程現(xiàn)在是50頁\一共有84頁\編輯于星期四二氯硫酰也可提供氯正離子而具有催化作用現(xiàn)在是51頁\一共有84頁\編輯于星期四K1>K2>>K3芳環(huán)上的氯化反應(yīng)屬于連串反應(yīng)?，F(xiàn)在是52頁\一共有84頁\編輯于星期四在芳環(huán)的鹵化反應(yīng)中，一鹵化后，由于產(chǎn)物對(duì)親電取代反應(yīng)仍具有相當(dāng)?shù)幕顫娦?，使二鹵化反應(yīng)比較容易進(jìn)行。從下表中可知：反應(yīng)類型硝化磺化氯化k1︰k2105~107103~104~101苯在硝化、磺化、氯化中k1/k2值的比較現(xiàn)在是53頁\一共有84頁\編輯于星期四6.芳香氯化物的異構(gòu)化在催化劑三氯化鋁和氯化氫存在下，鄰、對(duì)二氯苯混合物經(jīng)160℃加熱能生成含有54%間二氯苯、16%鄰二氯苯和30%對(duì)二氯苯的平衡混合物。現(xiàn)在是54頁\一共有84頁\編輯于星期四（二）影響因素（1）氯化深度氯苯的用途比二氯苯大?，F(xiàn)在是55頁\一共有84頁\編輯于星期四（2）反應(yīng)介質(zhì)A水B無機(jī)溶劑如硫酸等C有機(jī)溶劑如氯苯，乙酸等在反應(yīng)溫度下為液態(tài)的芳烴，可以在催化劑存在條件下，直接進(jìn)行鹵化反應(yīng)，一般不需用其他反應(yīng)介質(zhì)，或可以認(rèn)為是以反應(yīng)物本身為介質(zhì)而直接鹵化。若有機(jī)原料為固體則將根據(jù)物料的性質(zhì)、反應(yīng)的難易，選擇合適的介質(zhì)?，F(xiàn)在是56頁\一共有84頁\編輯于星期四(3)操作方式苯的氯化有間歇法和連續(xù)法。間歇法是往反應(yīng)器中加入苯，然后通入氯氣，直到反應(yīng)物中苯、氯苯和多氯苯的比率達(dá)到規(guī)定數(shù)值為止；連續(xù)法生產(chǎn)時(shí)，氯氣和苯連續(xù)地進(jìn)入反應(yīng)器，并自反應(yīng)器連續(xù)地流出達(dá)到規(guī)定成分的反應(yīng)產(chǎn)物，連續(xù)法又有單級(jí)塔式、多級(jí)槽式之分。多級(jí)槽式連續(xù)是在每一級(jí)氯化器中都通入新鮮的氯氣。在同樣條件下，三種操作方式所得氯化液組成見表中?，F(xiàn)在是57頁\一共有84頁\編輯于星期四氯化方式未反應(yīng)的苯，%氯苯，%二氯苯，%氯苯/二氯苯間歇63.235.2-35.41.4-1.622-25多級(jí)槽式63.234.42.414.3單級(jí)塔式63-6632.9-35.61.1-1.425-30不同氯化方式對(duì)產(chǎn)物組成的影響現(xiàn)在是58頁\一共有84頁\編輯于星期四（4）原料純度在苯的氯化反應(yīng)中，一般不希望原料中含有其他雜質(zhì)，特別是噻吩。因?yàn)樗菀着c催化劑作用，生成黑色沉淀，使催化劑失效。而且，生成的產(chǎn)物在精制中，又會(huì)放出氯化氫氣體，腐蝕精餾塔?，F(xiàn)在是59頁\一共有84頁\編輯于星期四此外，在有機(jī)原料中還不希望含有水分。因?yàn)樗c反應(yīng)生成的氯化物作用生成鹽酸，它對(duì)催化劑三氯化鐵的溶解度大大超過有機(jī)物對(duì)三氯化鐵的溶解度。水的存在會(huì)大大降低有機(jī)物中催化劑三氯化鐵的濃度，使反應(yīng)速度減慢。實(shí)驗(yàn)證明，苯中的含水量大于千分之三時(shí)，氯化反應(yīng)將不能進(jìn)行?，F(xiàn)在是60頁\一共有84頁\編輯于星期四芳環(huán)上帶有較強(qiáng)的供電子基團(tuán)，一般不用催化劑。對(duì)活潑性較低的芳烴的鹵化，一般金屬鹵化物作催化劑。對(duì)不活潑的芳烴的直接鹵化，則要求有強(qiáng)烈的鹵化條件和催化劑，一般采用濃硫酸、碘或氯化碘作為催化劑。

現(xiàn)在是61頁\一共有84頁\編輯于星期四有一些催化劑，還能起到改變異構(gòu)物組成的作用。如在苯氯化制取二氯苯時(shí)，加入適當(dāng)?shù)亩ㄏ虼呋瘎┍交撬峄蛉蚧R，可以使對(duì)-二氯苯得到較高的收率。現(xiàn)在是62頁\一共有84頁\編輯于星期四（三）芳烴的側(cè)鏈氯化引入芐基的試劑芐醇苯甲醛苯甲酰氯三氟甲基苯現(xiàn)在是63頁\一共有84頁\編輯于星期四1反應(yīng)理論（1）反應(yīng)歷程自由基反應(yīng)：A鏈引發(fā)光照、高溫、引發(fā)劑BPO、AIBN現(xiàn)在是64頁\一共有84頁\編輯于星期四B鏈增長現(xiàn)在是65頁\一共有84頁\編輯于星期四C鏈終止現(xiàn)在是66頁\一共有84頁\編輯于星期四2甲苯的側(cè)鏈氯化反應(yīng)避免金屬存在，否則將會(huì)導(dǎo)致環(huán)上取代氯化。乙苯、異丙苯或者高級(jí)烷基苯類在高溫下都可發(fā)生a氫的取代氯化?，F(xiàn)在是67頁\一共有84頁\編輯于星期四通過控制氯化液相對(duì)密度來控制氯化深度：要得到一氯代物，可控制相對(duì)密度低于1.06；二氯代物，則低于1.28－1.29，三氯代物，相對(duì)密度控制高達(dá)1.38－1.39。在氯化反應(yīng)中，產(chǎn)品的組成隨著氯化反應(yīng)深度的變化而變化。氯化深度越高，多氯化物組成越高。現(xiàn)在是68頁\一共有84頁\編輯于星期四3氯甲基化常用的氯甲基化劑有甲醛或多聚甲醛及氯化氫。質(zhì)子酸（如鹽酸、硫酸、磷酸等）及路易斯酸（如氯化鋅），反應(yīng)常常使芳烴過量以防止多氯甲基化，當(dāng)催化劑用量過大和溫度過高時(shí)，可導(dǎo)致副產(chǎn)物二芳基甲烷的生成。當(dāng)芳環(huán)上有給電子基時(shí)，有利于氯甲基化；當(dāng)環(huán)上有吸電子取代基時(shí)，則不利于氯甲基化反應(yīng)?，F(xiàn)在是69頁\一共有84頁\編輯于星期四現(xiàn)在是70頁\一共有84頁\編輯于星期四2.3鹵素置換已有取代基2.3.1鹵素置換羥基（1）鹵素置換醇羥基醇羥基活性大?。菏辶u基>仲羥基>伯羥基氫鹵酸活性大?。篐I>HBr>HCl>HFA氫鹵酸B氯化亞砜現(xiàn)在是71頁\一共有84頁\編輯于星期四（2）鹵素置換酚羥基（3）鹵素置換羧羥基三氯化磷的活性較小，僅適用于脂肪羧酸仲羥基的置換現(xiàn)在是72頁\一共有84頁\編輯于星期四氯化亞砜也是制備酰氯的優(yōu)良反應(yīng)劑，反應(yīng)生成的HCl、SO2易于產(chǎn)物分離。氯化亞砜的活性液不大，但若加入少量的催化劑（路易斯酸或DMF等）則活