運城818位患者的外周血染色體核型分析,醫(yī)學遺傳學論文

運城818位患者的外周血染色體核型分析,醫(yī)學遺傳學論文1.1資料總結分析自2008年5月至2020年5月期間來我院生殖科、婦產科、兒科、內分泌科、外院門診及本院住院患者等，共計818例患者，這些患者主要臨床表現為先天愚型、原發(fā)閉經、智力低下、發(fā)育落后、反復流產史、不良孕產史、不孕不育性腺發(fā)育異常及外周血染色體異常查父母的等。計數資料采用32檢驗，P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。1.2方式方法每個患者抽取外周血2.5~3.0ml,經肝素鈉抗凝后，根據我院遺傳室制定的外周血淋巴細胞培養(yǎng)方式方法、染色體制備、G顯帶、行染色體核型分析，每例標本核型計數至少20個分裂相，分析不少于5個核型，異常則加倍計數和分析。根據人類細胞遺傳學國際命名體質〔ISCN2018〕標準進行核型分析診斷。2結果818位患者的外周血染色體核型分析結果，共檢出染色體異常222例，華而不實染色體異常核型84例〔見表1〕，占染色體染色體異常的37.83%,染色體異常核型中染色體數目異常70例、平衡易位7例、缺失2例、der3例、環(huán)狀染色體2例;染色體多態(tài)性變異138例，占染色體異常的62.17%〔見表2〕，與文獻報道一樣。3討論3.1818位患者的外周血染色體核型分析中，共檢出222例染色體異常，華而不實64例為21-三體綜合征患者，47,XX〔XY〕游離型60例，易位型4例，臨床特征主要為智力低下，發(fā)育延遲緩慢、特殊面容等。21-三體綜合征是引起小兒智力低下的重要原因，在新生兒中發(fā)病率是1/700,產生的機制是由于配子在減數分裂時發(fā)生了染色體不分裂導致，與母齡高、放射、病毒感染、化學藥物因素密切有關。2例Turner綜合征，由于減數分裂經過中遺傳物質丟失的量不同，而臨床表現亦不一致，臨床表現為身材矮小、原發(fā)閉經、生長智力落后，應早期遺傳學診斷，進而爭取盡早在青春期前及時用性激素治療，減少負面影響。4例47,XXY,即Klinefelters綜合征是無精癥及嚴重少弱畸精癥患者最為常見的染色體病[1],也稱先天性睪丸發(fā)育不全或者原發(fā)性小睪丸癥。由于正常男性X染色質為陰性，而克氏征有一條X染色質為陽性，具有活性，故睪丸小或隱睪，精曲小管萎縮并呈玻璃樣變性，不能產生精子，因此不育，在不育癥男性中占1/10.2例inv〔9〕，他的可生育1/4正常、1/4攜帶、2/4重復，缺失片段所含基因的致死作用，使得半數配子構成出現障礙，致使婚后多年不孕，月經期長，早期流產，分免出倒位攜帶者。2例r型染色體，又叫著絲粒環(huán)〔centricing〕發(fā)生率約為1/25000,一半以上為近端著絲粒染色體，主要臨床表現為:出生體重低、小頭、小眼、塌鼻梁、耳位低、畸形、通貫掌、不同程度智力障礙和生長障礙。環(huán)狀染色體所造成的危害程度與成環(huán)經過中丟失遺傳物質的多少和特殊基因片段丟失情況密切相關[2].患者表型高度多樣性，可為正常表型或某種畸形伴有語言障礙、精神發(fā)育延遲緩慢和智力低下;也有伴有先天性心臟病和癲痛的報道[3],患者致畸因素為細菌、病毒、化學誘變劑等因素;其二在受精卵初次卵裂后，胚胎遭到某種因素干擾使其長、短臂末端斷裂，構成環(huán)狀染色體。3.2平衡易位:本文染色體平衡易位7例，臨床表現為流產、胚胎停育、不良孕產史等。平衡易位攜帶者的頻率為1/500~1/1000,他們生育染色體異常兒的可能性為50%~100%[4].導致染色體平衡易位的原因有兩種:其一有父母遺傳而來，其二是兩性配子構成經過中或者在精子表2染色體多態(tài)性變異138例46,XX,dirdup〔9〕〔q12;q21.2〕1胚胎停育46,XY,Y2156精液不液化,活動力低,成活率大約30%,胚胎停育,不良孕產史46,XY,Y1846不孕不育46,XY,Y21,13ps+1不良孕產史46,XX,9qh+2流產46,XX,13ps+2流產,胚胎停育46,XY,13p-1流產46,XX,14ps+1流產46,XY,15ps-1胚胎停育46,XX,15p+4習慣性流產46,XX,18p+1原發(fā)閉經46,XX,21p+11不孕,胚胎停育46,XX,22ps+8不良孕產史46,XX,inv〔9〕〔p11q12〕1流產46,XX,inv〔9〕〔p13q13〕2胚胎停育,流產或卵子構成后和受精前多種因素共同作用結果。非同源染色體之間平衡易位攜帶者在配子構成經過中，生殖細胞在減數分裂時，通過同源染色體間的配對至少構成18種類型配子，1/18正常合子、1/18易位攜帶者、16/18均為部分三體，部分單體或單體，單體并三體型患者，不能正常生育，而導致流產、死胎、死產、畸胎等[5]同源染色體易位，1/4正常，1/4攜帶，2/4不正常。兩條染色體發(fā)生斷裂后互相交換無著絲粒的短片，構成的兩條新衍生染色體，沒有片段增加或減少，也沒有斷點基因的毀壞這種易位稱平衡易位。這種易位最常見的是構造畸變，平衡易位攜帶者生殖細胞在減數分裂時產生大量不平衡配子，可導致胚胎反復自然流產、胚胎停止發(fā)育、生育畸形兒、不育等。一般來講，不平衡染色體片段越小，所含基因越小，畸形胎兒存活的可能性越大。當染色體片段處于不平衡狀態(tài)時，基因組也隨之失去平衡而導致胚胎或胎兒生長發(fā)育障礙;染色體上基因的分布隨不同的染色體及其部位的不同而不同，兩條染色體間的易位，當易位片段長短的不同時，也會導致不同的妊娠結局。3.3本文的染色體多態(tài)有Y18,46例;Y21,57例;9號重復、倒位3例;p+,ps+,qh+,32例，主要表如今D、G組隨體增加或隨體柄增長，或次縊痕區(qū)的增加主要是異染色質的變異會影響著絲粒的功能，導致胚胎發(fā)育障礙，染色體不分離和三體的構成[6].一般而言，染色體上的多態(tài)區(qū)是另一條同源染色體上相應區(qū)長度的2倍或3倍以上多態(tài)性，主要表如今異染色質和編碼rRNA的核仁組織區(qū)，表現為異染色質的增加和多份重復的18S和28SrRNA基因及其編碼的核糖體蛋白。常根據顯微鏡觀察DNA為多態(tài)區(qū)，主要是非編碼的高度重復序列，不含構造基因，沒有轉錄活性。越來越多的資料表示清楚，富含DNA重復序列的異染色質并非完全是惰性或者與臨床表現無關的。異染色質在著絲粒功能方面起著至關重要的作用，是姐妹染色單體和染色體分離所必需的[7],在細胞分裂的同源染色體配對時，染色體多態(tài)部分可能造成同源染色體配對困難，影響細胞分裂進而導致胚胎發(fā)育障礙，致使流產、胚胎死亡或子女染色體異常[8].Yqh+,即通常所稱的大Y〔Y18號染色體〕或Y染色體長臂增加，本文占多態(tài)染色體的5.62%〔46/818〕。長臂異染色質區(qū)DY21的DNA序列的過度重復，與某些有粒分裂發(fā)生錯誤有關，可能產生劑量效應或微小變異，干擾了相鄰常染色質區(qū)與精子生長和發(fā)育有關基因功能的正常發(fā)揮，進而導致精子構成障礙引起不良妊娠[9].大Y染色體多態(tài)性與不育，少精癥以及精神疾患Noonan氏綜合征等關聯[10],還有報告以為細胞在冷熱、缺氧等應激狀態(tài)下，包括9qh+在內的構造異染色質的轉錄活性功能被激活，產生熱休克蛋白〔HSP〕，而Y長臂也有類似的熱休克轉錄因子〔HSFY〕，并與精子發(fā)生有關[11].3.4小Y染色體:本文是從細胞水平檢測出Y21號染色體57例，占多態(tài)染色體的6.96%〔57/818〕。小Y染色體可能會伴隨Y染色體長臂常色質區(qū)的微小缺失，而Yqh-部分定位于Yq11.23的近中遠端，與精子生成相關，并稱之為無精子因子〔azoospermiafactor,AZF〕，包含AZFa、AZFb、AZFc3個區(qū)域[12],大約10%~18%的無精或者重度少精的男性原發(fā)不育與AZF缺失有關[13].Yq11區(qū)微缺失是導致生精障礙的重要因素。在Y21的不育男性AZF區(qū)的缺失率為10%~55%不等。Y染色體微缺失的基因型在中國漢族不育男性AZFc缺失占全部缺失的60.38%為缺失熱門區(qū)，AZFa缺失導致唯支持細胞綜合征〔臨床表現為無精癥〕，AZFb完全缺失導致精子成熟障礙，AZFc缺失表現為從正常到無精癥的多種表型[14].小Y不育患者AZF缺失是熱門區(qū)域，可作為無精或重度少弱精患者的重點篩查區(qū)域。當前對于Yqh-的臨床效應尚不明確，研究表示清楚其與自然流產、死胎及生殖異常有關[15],十分是AZFc區(qū)缺失的患者的精子數目有進行性下降的趨勢，甚至發(fā)展為無精，故及早將其精液冷凍保存，以備輔助生育所需。因而，進行Yqh-的AZF微缺失檢測，為合理選擇移植胚胎提供根據，減少出生缺陷，促進優(yōu)生優(yōu)育有重要意義。以下為參