(26)-藥物化學(xué)藥學(xué)制劑激素

第十三章激素類藥物（Hormones

）簡介激素：由內(nèi)分泌腺上皮細胞直接分泌進入血液或淋巴液的化學(xué)信使物質(zhì)。被血流帶到特定部位——靶器官發(fā)揮生物學(xué)作用。激素在起作用過程中不被消耗，是維持機體正常生命的“催化劑”，本身通過酶的作用代謝失活。激素類藥物分類前列腺素肽類激素甾體激素及合成類似物第一節(jié)概述SteroidHormones簡介甾體激素，是在研究哺乳動物內(nèi)分泌系統(tǒng)時發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)，具有極重要的醫(yī)藥價值。

----在維持生命、調(diào)節(jié)性功能、對機體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用

甾體激素甾體激素是一類含有甾體母核基本結(jié)構(gòu)的激素。母核的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是環(huán)戊烷并多氫菲（甾烷）。系由三個（A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)）六元環(huán)脂烴和一個（D環(huán)）五元脂環(huán)構(gòu)成按化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分為三大類：雌甾烷（estrane）、雄甾烷（androstane）及孕甾烷（pregnane）。甾烷

雌甾烷

雄甾烷孕甾烷甾體激素性激素腎上腺皮質(zhì)激素雌性激素雄性激素孕激素雄性激素蛋白同化激素糖代謝皮質(zhì)激素鹽代謝皮質(zhì)激素雌甾烷雄甾烷孕甾烷甾體激素分類甾類藥物的命名

指出母核用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一個甲基或環(huán)縮小一個碳原子；用“高”表示環(huán)擴大一個碳原子。羥基、甲基、鹵素作為取代基，在指明位置的同時，必須指明α-或β-構(gòu)型分子中的不飽和鍵必須指明其位置和數(shù)目雙鍵位次用Δ表示。如Δ1,4當(dāng)A環(huán)有4，5位雙鍵和C-3酮基時稱4-烯-3-酮，如雄甾-4-烯-3-酮：發(fā)展概況30s:從動物腺體粗提取物中分出天然甾體激素，并合成成功，開創(chuàng)了甾體激素化學(xué)；

40s:采用薯芋皂甙作為工業(yè)原料進行半合成，使得藥物可大量而廉價地投放市場，同時，生產(chǎn)中間體——醋酸妊娠雙烯酮及醋酸去氫表雄酮又是合成新甾體化合物的重要原料。

50s-60s:發(fā)明甾體避孕藥，是甾體激素的又一臨床新用途。醋酸妊娠雙烯酮和醋酸去氫表雄酮

一、甾體雌激素

–雌二醇

二、非甾體雌激素及抗雌激素

–己烯雌酚

–枸椽酸他莫昔芬

三、雄性激素和蛋白同化激素

–丙酸睪酮

第一節(jié)、雌激素類藥物天然雌激素

–雌二醇（Estradiol）

–雌酮（Estrone）

–雌三醇（Estriol）結(jié)構(gòu)特征：A環(huán)芳香類甾體化合物作用用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松，

–激素替代療法(HRT)作為口服避孕藥對預(yù)防放射線損傷、對脂質(zhì)的代謝都有十分有利的作用分類甾體雌激素非甾體雌激素一、甾體雌激素雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇結(jié)構(gòu)特征：以雌烷為母環(huán)，A環(huán)為芳環(huán)，C-13上有甲基，酚羥基與C-17的β羥基在同一個平面，距離0.855nm。雌二醇

Estradiol

天然雌激素的相互轉(zhuǎn)化雌二醇的結(jié)構(gòu)改造目的炔基化成醚成酯結(jié)構(gòu)改造目的Estradiol有極強的生物活性

–10-8~10-10mol/L對靶器官即能表現(xiàn)出活性為使用方便

–能夠口服

–能夠長效

–其它的專一用途乙炔雌二醇-3-環(huán)戊醚口服及注射長效雌激素醚化產(chǎn)物的脂溶性增大

–能在體內(nèi)脂肪小球中貯存，慢慢降解后離解出3-羥基化合物而起作用尼爾雌醇Nilestriol雌激素活性小于炔雌醚；口服一片5mg可延效一個月。我國開發(fā)研制。用于雌激素缺乏引起的絕經(jīng)期或更年期綜合征

非甾體雌激素主要是二苯乙烯類化合物抗雌激素主要是三苯乙烯類化合物二、非甾體雌激素及抗雌激素己烯雌酚Diethylstilbestrol命名：（E）-4，4′-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚分子中兩個苯環(huán)取代相對稱含有兩個酚羥基

–與FeCl3能呈色反應(yīng)己烯雌酚（順式）雌二醇己烯雌酚（反式）反式己烯雌酚有效，順式無效雌激素結(jié)構(gòu)活性的基本要求Schueler（1946年）提出剛性甾體母核兩端的富電子基團（-OH、=O、-NH等）之間的距離應(yīng)在0.855nm分子寬度應(yīng)為0.388nm。反式己烯雌酚有效，順式無效，因為雌激素的結(jié)構(gòu)專一性較強，反式己烯雌酚與天然雌激素分子形態(tài)極一致，長寬均為0.855nm和0.388nm，而順式結(jié)構(gòu)則相差甚遠。非甾體雌激素結(jié)構(gòu)類型

結(jié)構(gòu)特點以己烯雌酚為先導(dǎo)物發(fā)展的抗雌激素藥物具有二苯乙烯的基本結(jié)構(gòu)

–雙鍵一端碳上二甲氨基乙氧苯基

–此取代基是很多藥物中的結(jié)構(gòu)基元二.三苯乙烯類：抗雌激素藥物

結(jié)構(gòu)特點以己烯雌酚為先導(dǎo)物發(fā)展的抗雌激素藥物具有二苯乙烯的基本結(jié)構(gòu)

–雙鍵一端碳上二甲氨基乙氧苯基

–此取代基是很多藥物中的結(jié)構(gòu)單元二.三苯乙烯類：抗雌激素藥物枸櫞酸他莫昔芬Tamoxi