腫瘤發(fā)生的分子基礎專家講座

第五節(jié)、癌基因和抑癌基因

腫瘤發(fā)生分子基礎腫瘤發(fā)生的分子基礎第1頁癌基因發(fā)覺19Rous發(fā)覺雞肉瘤病毒(RSV---RNA反轉錄病毒）。1963年Dulbeco發(fā)覺正常細胞感染病毒可惡變?yōu)榘┘毎?970年Baltimore發(fā)覺病毒感染宿主時，RNA經逆轉錄酶合成DNA并整合到宿主DNA，從而造成宿主細胞惡性轉化。1970年Marein證實細胞惡性轉化與RSV基因組中一個特定基因src相關，該基因被命名為病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）,即v-src。腫瘤發(fā)生的分子基礎第2頁1976年Bishop證實正常細胞中存在與v-oncogene同源序列——細胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)。與v-src對應者名為c-src。80年代初Weinberg等幾個試驗室經過轉染試驗證實人體細胞中癌基因H-ras?，F已發(fā)覺100各種oncs。腫瘤發(fā)生的分子基礎第3頁在致瘤病毒、人體和動物腫瘤中發(fā)覺能夠造成細胞惡性轉化核酸片斷。稱為癌基因。依據其起源能夠分為兩類。

病毒癌基因、原癌基因（或者細胞癌基因）不論病毒癌基因還是細胞癌基因被激活后都有誘導腫瘤發(fā)生作用，所以有時候我們又將腫瘤細胞中癌基因稱為腫瘤癌基因。一、癌基因概念腫瘤發(fā)生的分子基礎第4頁病毒癌基因(virus-oncogene；v-onco)指病毒核酸能夠使細胞惡性轉化片斷。原癌基因(proto-oncogene，pro-onco)在人類、哺乳動物如大鼠、小鼠，乃至酵母、果蠅中發(fā)覺與腫瘤病毒癌基因同源次序。這種基因是正常細胞基因，其表示產物功效在于維持細胞正常生長發(fā)育。不過，這種基因一旦被一些原因激活酒會轉變成有轉化能力癌基因。腫瘤發(fā)生的分子基礎第5頁細胞癌基因概述細胞癌基因是細胞正常生長、分化所必需，是生長發(fā)育過程中所不可缺乏。這些細胞癌基因在發(fā)育過程中一定時間、一定組織中定量表示，產生生命活動中所必需蛋白質，促進一些生命過程進行，使生長發(fā)育得以實現。這些細胞癌基因在機體生長發(fā)育過程完成后多處于關閉狀態(tài)，即不表示或低表示。一旦在錯誤時間，不恰當地點，不適量表示即可能造成細胞無限制增加而趨于惡性轉化。腫瘤發(fā)生的分子基礎第6頁

病毒癌基因與細胞癌基因非常相同，主要不一樣之處于于：細胞癌基因：含有內含子或者插入次序。病毒癌基因：不含有內含子。二者在外顯子序列中僅有非常微小差異，他們外顯子在進化過程非常保守，這表明他們編碼蛋白質產物在進化上主要性。二、病毒癌基因與細胞癌基因差異腫瘤發(fā)生的分子基礎第7頁依據癌基因編碼蛋白質功效、性質進行分類。1.蛋白激酶類

酪氨酸蛋白激酶：src、fgr、yes。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶：raf、mos、2.生長因子類

sisPDGF-2；int-2EGf相同物；erb-BEGf受體3.GTP結合蛋白類產物含有GTP酶活性ras(H-ras；K-ras)4.核蛋白類

產物與DNA結合，與復制開啟相關myc；fos；jun；erb-A三、病毒癌基因分類腫瘤發(fā)生的分子基礎第8頁原癌基因分類與病毒癌基因一樣，依據其蛋白質產物功效、性質能夠分為以下幾類：

蛋白質激酶類：c-raf；c-mos；

信息傳遞蛋白類：c-ras家族生長因子類：c-sis

核蛋白類：c-myc；c-fos

四、原癌基因

原癌基因分類腫瘤發(fā)生的分子基礎第9頁五.癌基因激活機制

細胞中原癌基因能夠經過一些機制被激活,造成基因表示或過表示,從而使細胞癌變,不一樣癌基因激活機制與路徑不一樣,普通分為4類:腫瘤發(fā)生的分子基礎第10頁癌基因激活機制：點突變（pointmutation）病毒誘導與開啟子插入激活基因擴增（geneamplification）染色體易位或重排(chromosometranslocationorrecombination)腫瘤發(fā)生的分子基礎第11頁癌基因激活機制腫瘤發(fā)生的分子基礎第12頁1點突變（pointmutation）

單個堿基突變而改變了編碼蛋白質功效使癌基因激活.K-ras，N-ras，H-ras，12、13、61codon突變腫瘤發(fā)生的分子基礎第13頁突變原理：在一些化學誘變劑，如亞硝胺甲脲(NMU)誘發(fā)乳腺癌細胞基因組，活化Ha-ras基因，推測NMU能夠引發(fā)鳥嘌呤O6為甲基化。如不能被修復，則在復制時，鳥嘌呤被腺嘌呤取代，則其p21蛋白序列發(fā)生點突變，造成甘氨酸→天冬氨酸。12位甘氨酸天門冬氨酸GCGCGCGC

AC

ATCGCGCGO6甲基化復制腫瘤發(fā)生的分子基礎第14頁2開啟子插入（promoterinsertion）

接種4－12個月

ALV雞（1日齡）B.C淋巴瘤（

ALV---鳥類白細胞組織增生病毒,含有LTR,含有開啟子,一旦整合到細胞癌基因c-MYC旁可使之激活）腫瘤發(fā)生的分子基礎第15頁3基因擴增（geneamplification）細胞學：均質染色區(qū)（HSR）—染色體某個節(jié)段、相對解旋、淺染區(qū),染色體增加。雙微體（DM）—擴增DNA脫離染色體、分散、成雙染色質小體分子水平：基因拷貝倍增。神經母細胞瘤N-myc腫瘤發(fā)生的分子基礎第16頁DNA擴增與癌基因細胞內一些基因經過不明原因復制成多拷貝，這些DNA以游離形式存在稱雙微體（DMS）或再次整合入染色體形成均染區(qū)（HSR），它普通表示染色體結構破壞和不穩(wěn)定性?；蚩截悢翟龆嗤斐苫虮硎驹龆?。所以，能夠認為基因擴增和過量表示均可影響細胞正常生理功效。腫瘤發(fā)生的分子基礎第17頁均質染色區(qū)（HSR）和雙微（DM）腫瘤發(fā)生的分子基礎第18頁染色體易位類似于開啟子插入。染色體易位造成癌基因重排，從而激活癌基因。最為經典是t(9q34；22q11)

t(8q24；9q32)4.易位激活腫瘤發(fā)生的分子基礎第19頁腫瘤發(fā)生的分子基礎第20頁染色體重排與癌基因最初研究發(fā)覺在淋巴瘤和淋巴細胞白血病中存在免疫球蛋白或T細胞受體基因與未知染色體基因易位。造成一些未知基因易位到免疫球蛋白或T細胞受體。這種排列方式能夠造成只在神經組織或胚胎細胞中表示基因在有可能在B細胞或T細胞中表示，這種表示可造成細胞增殖和分化異常。腫瘤發(fā)生的分子基礎第21頁

每一個正常細胞中有一個特殊排列能夠抑制細胞分裂，…假定存在一些抑制分裂確定染色體，它丟失將引發(fā)腫瘤細胞無限生長…，另首先，假定還存在促進分裂染色體，…當受到某種刺激激活時，細胞就發(fā)生分裂…，由此可推斷惡性腫瘤細胞快速無限增殖趨勢，是因為促進分裂染色體持久優(yōu)勢所致。TheodorBoveri，1911今天，大量科學證據表明：抑制細胞生長染色體抑癌基因促進細胞生長染色體癌基因

腫瘤發(fā)生的分子基礎第22頁腫瘤抑制基因/抑癌基因

（TumorSuppressorGene，TSG）

正常細胞中存在一類調整細胞生長增殖分化基因，含有抑制腫瘤細胞增殖作用。當其一對基因拷貝失活、喪失功效后，形成隱性狀態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生作用，故亦稱隱性癌基因。腫瘤發(fā)生的分子基礎第23頁腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）一類與細胞周期調控相關基因，當這些基因正常表示時，含有抑制細胞分裂功效。這些基因失活或缺失，會造成細胞非正常分裂，正常細胞有可能轉化為腫瘤細胞。1968年Harris試驗：

癌細胞系X正常細胞

無惡性表型細胞正常癌細胞（染色體部分丟失）腫瘤發(fā)生的分子基礎第24頁腫瘤抑制基因(TumorSuppressorGene)又稱為抗癌基因(anti-oncogene)抗癌基因功效是抑制細胞生長和促進細胞分化基因，詳細功效有：誘導終末分化；維持基因穩(wěn)定。觸發(fā)衰老，誘導細胞程序化死亡調整細胞生長，抑制蛋白酶活性。改變DNA甲基化酶活性（甲基化酶能夠打開、關閉、基因，甲基化酶也能夠引發(fā)基因突變）促進細胞間聯絡。腫瘤發(fā)生的分子基礎第25頁腫瘤發(fā)生的分子基礎第26頁13q14；200kb；27個外顯子；948個氨基酸改變方式：缺失、突變、甲基化。生物學功效：轉錄因子；RB基因被麟酸化后將失去活性，不能抑制細胞生長。G1否G1、S、M是RB基因腫瘤發(fā)生的分子基礎第27頁認識上三個階段：腫瘤抗原癌基因抗癌基因5個高度保守區(qū)：13—19；117—142；171—192234—258；270—286。生物學功效：轉錄因子，為將G1期DNA損壞檢驗點。正常P53在細胞中易水解，半衰期為20分鐘突變P53在細胞中不易被水解，半衰期為1.4~7個小時。P53基因腫瘤發(fā)生的分子基礎第28頁二．抗癌基因（antioncogene）又名抑癌基因(tumorsuppressorgeneTSGs)、隱性癌基因。是一個抑制細胞生長和腫瘤形成基因。在生物體內與癌基因功效相抵抗，共同保持生物體內正負信號相互作用穩(wěn)定。已發(fā)覺10種抗癌基因,如Rb(Retinoblastoma視網膜母細胞瘤),p53蛋白許多TSGs產物是細胞周期調整因子或是生長相關基因轉錄抑制子。它非活性形式能促進腫瘤生長。腫瘤發(fā)生的分子基礎第29頁首先發(fā)覺腫瘤抑制基因視網膜母細胞瘤發(fā)覺Rb基因缺失呈雜合體時，細胞是正常，缺失純合體時細胞轉化。顯示該基因是純合隱性致癌。Rb純合缺失后致癌表明Rb基因存在時對腫瘤細胞有抑制作用，所以Rb是腫瘤抑制基因。del(13)(q14)腫瘤發(fā)生的分子基礎第30頁第三節(jié)三、腫瘤抑制基因1、功效：抑制生長；促進分化。純合失活造成細胞正常抑制丟失，惡性轉化比如：Rb基因，臨床AD；基因水平AR2、雜和性丟失檢測3、AD抑癌基因腫瘤發(fā)生的分子基礎第31頁腫瘤抑制基因也稱抑癌基因或隱性癌基因（recessiveoncogene）。腫瘤抑制基因概念最初是60年代在腫瘤細胞與正常細胞雜交研究基礎上提出。正常細胞與腫瘤細胞融合形成雜交細胞不具備腫瘤細胞表型，另外，正常細胞染色體能夠逆轉腫瘤細胞表型。所以，人們提出了正常細胞中可能存在抑制腫瘤發(fā)生基因，稱為腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene，TSG）。腫瘤發(fā)生的分子基礎第32頁TSG研究路徑

（發(fā)覺TSG方法和證據）細胞融合試驗克隆第一個TSG=RB1雜合性丟失(Lossofheterozygo-sity,LOH罕見家族性癌綜合征研究腫瘤發(fā)生的分子基礎第33頁一、細胞融合試驗Harris（1971）應用mini（micro）cell技術將含有一條正常Chr微細胞與腫瘤細胞融合，可抑制腫瘤，這為尋找TSG提供線索。腫瘤發(fā)生的分子基礎第34頁二、克隆第一個TSG–RB11976年對多個RB患者Chr缺失判定，最終確定SRO-13q14細胞遺傳學證據：1983年Cavanee用13q12-q14片段為探針，與p7F12、MSP1片段雜交,確證存在4.3kb片段雜合性丟失時基因也缺失，證實RB在p7F12旁分子遺傳學證據：腫瘤發(fā)生的分子基礎第35頁最小重合區(qū)腫瘤發(fā)生的分子基礎第36頁

RB1基因1986年Friend首先分離一cDNA克隆可與RBmRNA雜交LeeWH又克隆了三個重合cDNA克隆，進行RB基因測序。1988年SuHuangHJ用反轉錄酶為載體將RB導入RB細胞系基因表示并抑制腫瘤特征，證實RB1是一個TSG。RB1200kb長，27exonsmRNA4.7kb，編碼105kd蛋白，有928個氨基酸,是一與DNA結合磷酸化蛋白質，含有-GGAAGTA元件，受p53調整。腫瘤發(fā)生的分子基礎第37頁三、雜合性丟失

（Lossofheterozygosity-LOH）

從腫瘤細胞某個染色體區(qū)域丟失一個等位基因，而對于該個體正常細胞來說這一區(qū)域是雜合性，腫瘤細胞這種現象稱雜合性丟失。能夠用能區(qū)分兩等位基因多態(tài)標識來檢測雜合性丟失。DNA多態(tài)標識雜合性丟失可有利于確定與其緊密連鎖抑癌基因存在并準確定位.腫瘤發(fā)生的分子基礎第38頁腫瘤發(fā)生的分子基礎第39頁腫瘤發(fā)生的分子基礎第40頁檢測LOH可判定TSG可能位置基因第一次突變——點突變或小缺失（遺傳性）第二次突變——Chr部分或全部缺失機制：1）可因Chr不分離使整個染色體丟失。2）可因有絲分裂重組，使染色體遠端交叉，部分缺失。3）可因新中間缺失。以上情況都可使其附近TSG一個等位基因丟失。所以，對患者說，是雜合性丟失（一個標識），而腫瘤細胞丟失雜合性而為純合性。依此方法判定了17pp53、5q21APC等TSG。腫瘤發(fā)生的分子基礎第41頁四、罕見家族性癌綜合征研究家族性癌（familialcarcinoma)一個家族中多個組員患同一類型腫瘤。RB是一例。再如Li-FraumericSyndrome（LFS）判定了17p13-p53基因。Malkin（1990）在5個該家系中發(fā)覺患者體細胞中p53突變和LOH；分子水平分析：都有相同248處T-C堿基替換，并證實都有二次突變（第一次生殖細胞突變，第二次體細胞突變）。這是發(fā)覺判定TSG主要線索和路徑。腫瘤發(fā)生的分子基礎第42頁

腫瘤（家族性）基因Chr腫瘤類型功效家族性腺瘤性息肉APC5q21結腸癌信號傳導VHL綜合征VHL3q25腎癌嗜老細胞瘤調整轉錄Wilms瘤WT111q13兒童腎癌調整轉錄家族性黑色素瘤CDKN2A9p21黑色素瘤胰腺癌細胞周期調整遺傳性非息肉結腸癌MSH22p16結腸癌DNA錯配修復遺傳性非息肉結腸癌MLH13p21結腸癌DNA錯配修復家族性乳腺癌BRCA117q21乳腺癌，卵巢癌？家族性乳腺癌BRCA213q12乳腺癌，卵巢癌？多發(fā)性內分泌腫瘤MEN111q13甲狀旁腺和垂體癌？胰島細胞癌，類癌瘤多發(fā)性神經纖維瘤NF117q11.2神經纖維瘤，催化Rnas失活肉瘤，膠質瘤現已知約有30各種TSG（Nature，Vol409，Feb，）家族性癌綜合征和相關腫瘤抑制基因腫瘤發(fā)生的分子基礎第43頁第六節(jié)腫瘤發(fā)生遺傳學說一、體細胞突變(somaticmutation)

或者單克隆起源假說二、二次突變論三、腫瘤發(fā)生中多步驟遺傳損傷假說腫瘤發(fā)生的分子基礎第44頁腫瘤能夠看作是在個體遺傳物質基礎上，尤其是在個體對腫瘤遺傳易感性基礎上，致癌因子引發(fā)細胞遺傳物質結構和功效異常結果。這種異常大多數不是由生殖細胞得來，而是在體細胞中新發(fā)生基因突變所致。發(fā)生突變癌前細胞在一些促癌原因作用下發(fā)展為腫瘤。所以有些人認為大多數腫瘤能夠看作一個體細胞遺傳病。一、體細胞突變(somaticmutation)

或者單克隆起源假說腫瘤發(fā)生的分子基礎第45頁腫瘤發(fā)生的分子基礎第46頁

Kundson(1971)以視網膜母細胞瘤遺傳分析為基礎提出了著名“二次突變論”。不論是遺傳性腫瘤還是非遺傳性腫瘤發(fā)生均需要經過二次或二次以上突變才能使細胞癌變。所不一樣是遺傳性腫瘤第一次突變發(fā)生在生殖細胞，或者由親代傳來，第二次發(fā)生在體細胞中，從而使細胞癌變。而散發(fā)腫瘤兩次突變都發(fā)生在體細胞。二、二次突變論腫瘤發(fā)生的分子基礎第47頁腫瘤發(fā)生的分子基礎第48頁該假說認為：一個細胞惡性轉化最少需要兩次以上遺傳損傷打擊，對有組織來說需要兩次以上遺傳損傷打擊。正常細胞以一個恰當機制控制本身生長，一次突變只能體引發(fā)細胞某種程度增殖，并不足以使細胞完全脫離正常調控機制。三、腫瘤發(fā)生中多步驟遺傳損傷假說腫瘤發(fā)生的分子基礎第49頁該假說認為：一個細胞惡性轉化最少需要兩次以上遺傳損傷打擊，對有組織來說需要兩次以上遺傳損傷打擊。正常細胞以一個恰當機制控制本身生長，一次突變只能體引發(fā)細胞某種程度增殖，并不足以使細胞完全脫離正常調控機制。三、腫瘤發(fā)生中多步驟遺傳損傷假說腫瘤發(fā)生的分子基礎第50頁正常細胞以一個恰當機制控制本身生長，一次突變只能體引發(fā)細胞某種程度增殖，并不足以使細胞完全脫離正常調控機制。所以這么說有著令人信服理由：據預計人體細胞總量約為1014，而每個基因在復制過程中突變率為10-6，假如一次突變足以引發(fā)細胞癌變話，那么癌變將天天發(fā)生。腫瘤發(fā)生的分子基礎第51頁所以，帶有單一突變細胞將有完全正常表型或者稍有一些生長優(yōu)勢。伴隨深入遺傳損傷發(fā)展，細胞取得更大自主性，其繁殖能力增強，最終再屢次遺傳性損傷影響下，細胞完全癌變，并侵犯鄰近組織，擴散到身體其它部位。腫瘤發(fā)生的分子基礎第52頁腫瘤發(fā)生的分子基礎第53頁腫瘤發(fā)生的分子基礎第54頁二次突變假說（Two-hit)1971年，Knudson在研究視網膜母細胞瘤時提出了“二次突變”假說。假說認為，在有遺傳傾向病人體內全部體細胞都存在一個突變，在此基礎上，出生后任何環(huán)境改變使得基因另一個等位基因發(fā)生突變而發(fā)生成腫瘤細胞。KnudsonAGJr.

Mutationandcancer:statisticalstudyofretinoblastoma.

ProcNatlAcadSciUSA.1971Apr;68(4):820-3.

腫瘤發(fā)生的分子基礎第55頁二次突變假說1971年，Knudson在研究視網膜母細胞瘤時提出了“二次突變”假說。假說認為，在有遺傳傾向病人體內全部干細胞和體細胞都存在一個突變，在此基礎上，任一視網膜母細胞若再出現第二次突變，即可造成腫瘤發(fā)生。腫瘤發(fā)生的分子基礎第56頁“二次突變”假說意義1、為處理遺傳性和體細胞突變經過何種機制在腫瘤發(fā)生過程中起作用提供了思緒。2、腫瘤細胞發(fā)生過程中隱性遺傳性決定因素與體細胞表型連接起來。腫瘤發(fā)生的分子基礎第57頁腫瘤基因治療腫瘤發(fā)生的分子基礎第58頁歷史與回顧1、1980年有些人提出用磷酸鈣介導基因轉移來治療地中海貧血。2、80年代初建立逆轉錄病毒體系為基因治療提供高效率轉移載體。3、1989年5月22日Rosenberg首次將外源基因-新霉素抗性基因用逆轉錄病毒導入腫瘤浸潤淋巴細胞中。4、Anderson于1990年9月4日第一次用于人類疾病基因治療，兩例因為腺苷脫氨酶缺失造成免疫缺點女孩經逆轉錄病毒載體將該酶基因導入骨髓而獲救，而且存活至今。腫瘤發(fā)生的分子基礎第59頁兩年前在UniversityofPennsylvania,一名16歲男孩在基因治療時死亡。美國基因治療陷入全方面低潮。年12月，深圳，中國宣告基因治療正當性腫瘤發(fā)生的分子基礎第60頁第一節(jié)五、腫瘤遺傳易感性易感狀態(tài)—突變—腫瘤1、酶活性異常：芳烴羥化酶-肺癌2、遺傳性免疫缺點3、染色體病遺傳性癌前疾病：腫瘤發(fā)生的分子基礎第61頁第三節(jié)腫瘤發(fā)病遺傳機理一、體細胞突變正常細胞-突變—癌前細胞-促癌因素——腫瘤1、腫瘤單克隆起源學說：特異標識染色體；相同同工酶2、兩次突變說：視網膜母細胞瘤3、基因外調整學說：蛋白質、RNA、生物膜改變；基因修飾；腫瘤發(fā)生的分子基礎第62頁第三節(jié)二、癌基因1、癌基因病毒癌基因細胞癌基因-原癌基因看家基因：進化高度保守，主要功效腫瘤發(fā)生的分子基礎第63頁第三節(jié)2、癌基因功效與分類功效：生長、增殖：生長因子相關；DNA結合蛋白。分類：酪氨酸蛋白激酶類：SrcG蛋白類：Ras核蛋白類：myc生長因子類：sis生長因子受體類：erb癌基因異常激活-細胞惡性轉化腫瘤發(fā)生的分子基礎第64頁第三節(jié)3、癌基因激活（1）突變激活-質變模式產生異常產物擺脫正常調控（2）易位激活癌基因重排或融合：Ph染色體；9；22易位，bar-abl融合基因腫瘤發(fā)生的分子基礎第65頁第三節(jié)強開啟子：Barkitt淋巴瘤8；14易位，C-myc—Ig-H開啟子區(qū)（3）癌基因擴增雙微體均染區(qū)腫瘤發(fā)生的分子基礎第66頁第三節(jié)四、腫瘤發(fā)生多階段性比如：結腸癌正常結腸細胞-APC、MCC—細胞生長增強-Ki-ras—腺瘤Ⅰ-ras—腺瘤Ⅱ-10q缺失，DCC—腺瘤Ⅲ-17q缺失，P53—癌—轉移腫瘤發(fā)生的分子基礎第67頁第三節(jié)五、腫瘤轉移基因與轉移抑制基因1、腫瘤轉移基因a、細胞表面受體：整合素，固定細胞，抑制轉移。失活利于轉移。b、瘤細胞分泌降解基質蛋白：內糖苷酶；Ⅳ型膠原酶-侵襲基底膜。c、癌基因、抑癌基因：提升浸潤、轉移能力腫瘤發(fā)生的分子基礎第68頁第三節(jié)五、腫瘤轉移基因與轉移抑制基因1、腫瘤轉移基因a、細胞表面受體：整合素，固定細胞，抑制轉移。失活利于轉移。b、瘤細胞分泌降解基質蛋白：內糖苷酶；Ⅳ型膠原酶-侵襲基底膜。c、癌基因、抑癌基因：提升浸潤、轉移能力腫瘤發(fā)生的分子基礎第69頁第三節(jié)2、轉移抑制基因：蛋白酶a、金屬蛋白酶組織抑制因子：結合膠原酶，抑制轉移。b、乳腺癌nm23基因：功效未明。轉移腫瘤表示高。c、受體細胞基因：轉移灶形成腫瘤發(fā)生的分子基礎第70頁第二節(jié)腫瘤與遺傳遺傳病腫瘤易感性一些遺傳性疾病即使并不直接誘發(fā)腫瘤，卻有顯著惡性腫瘤傾向。腫瘤遺傳性一些腫瘤也含有一定遺傳性，對多數腫瘤而言，腫瘤遺傳性表現為易感性遺傳。腫瘤發(fā)生的分子基礎第71頁一、遺傳病腫瘤易感性遺傳性癌前病變（Precanceriouslesion）：

染色體病和單基因遺傳病患者易于并發(fā)或轉化為腫瘤，這些遺傳病被稱為遺傳性癌前病變。腫瘤發(fā)生的分子基礎第72頁（一）染色體病癌變傾向

染色體病患者腫瘤發(fā)病率常高于正常群體數倍至數十倍。Down綜合征：易繼發(fā)ALL(1/3000-1/95)Klinefelter綜合征：易繼發(fā)乳腺癌Turner綜合征：易繼發(fā)卵巢癌腫瘤發(fā)生的分子基礎第73頁（二）單基因遺傳病癌變傾向家族性腺瘤樣息肉（FamilialAdenomatousPolyposis,FAP）AD基底細胞痣綜合征（basalcellnevussyndrome,BCNS）AD染色體不穩(wěn)定綜合征（Chromsomeunstablesyndrome）遺傳性免疫缺點腫瘤發(fā)生的分子基礎第74頁1．家族性腺瘤樣息肉（FamilialAdenomatousPolyposis,FAP）AD.結直腸有廣泛而密集分布腺瘤性息肉，可引發(fā)消瘦、腸道梗阻和便血。極易變?yōu)榻Y腸腺癌，極難幸免。結腸腺瘤性息肉基因（adenomatouspolyposiscoli,APC）產物是參加細胞連接、細胞周期調控及轉錄調控多功效蛋白。腫瘤發(fā)生的分子基礎第75頁2．基底細胞痣綜合征（basalcellnevussyndrome,BCNS）AD患者面部、手臂和軀干有多個基底細胞痣，青春期增多，青年期即可發(fā)生惡變，40歲時90%惡變?yōu)榛准毎┎⒂蓄M骨囊腫。致病基因已定位。腫瘤發(fā)生的分子基礎第76頁