肝生化醫(yī)學知識講座專家講座

第十七章

肝生物化學BiochemistryinLiver肝生化醫(yī)學知識講座第1頁肝是人體最大實質性器官；肝也是體內最大腺體；肝含有復雜多樣生物化學功效。肝生化醫(yī)學知識講座第2頁肝組織結構和化學組成特點:肝含有肝動脈和門靜脈雙重血液供給;肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道;肝含有豐富肝血竇;肝細胞含有豐富細胞器如內質網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富酶體系，有些甚至是肝所獨有。肝生化醫(yī)學知識講座第3頁獨特組織結構和化學組成特點賦予肝復雜多樣生物化學功效

肝系各種物質代謝之中樞生物轉化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）肝生化醫(yī)學知識講座第4頁第一節(jié)

肝在物質代謝中作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism肝生化醫(yī)學知識講座第5頁作用：一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定主要器官維持血糖水平相對穩(wěn)定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞能量供給。肝生化醫(yī)學知識講座第6頁回顧：肝內主要進行那些糖代謝路徑？糖異生肝糖原合成與分解糖酵解路徑糖有氧氧化磷酸戊糖路徑肝生化醫(yī)學知識講座第7頁不一樣營養(yǎng)狀態(tài)下肝內怎樣進行糖代謝？飽食狀態(tài)：肝糖原合成↑過多糖則轉化為脂肪，以VLDL形式輸出肝糖原分解↑以糖異生為主脂肪動員↑→酮體合成↑→節(jié)約葡萄糖饑餓狀態(tài)：空腹狀態(tài)：肝生化醫(yī)學知識講座第8頁二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位作用：在脂類消化、吸收、合成、分解與運輸均含有主要作用。肝生化醫(yī)學知識講座第9頁脂肪酸氧化；脂肪酸合成及酯化；酮體生成；膽固醇合成與轉變；脂蛋白與載脂蛋白合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)；脂蛋白降解(LDL)回顧：肝內進行脂類代謝路徑主要有哪些？肝生化醫(yī)學知識講座第10頁肝在脂類代謝各過程中作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需肝內脂酸代謝合成分解肝生化醫(yī)學知識講座第11頁甘油三酯、膽固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血；合成酮體唯一器官：“肝內生酮肝外用”；肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總合成量3/4以上。合成肝生化醫(yī)學知識講座第12頁脂肪酸β氧化分解；肝是降解LDL主要器官；降解、排出膽固醇最主要路徑；分解運輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT；apoCⅡ是毛細血管內皮細胞LPL激活劑；肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化。肝生化醫(yī)學知識講座第13頁三、肝蛋白質合成及分解代謝均非?；钴S肝在人體蛋白質合成、分解和氨基酸代謝中起主要作用。肝生化醫(yī)學知識講座第14頁肝細胞一個主要功效是合成與分泌血漿蛋白質；肝還是去除血漿蛋白質（清蛋白除外）主要器官。肝在血漿蛋白質代謝中作用肝生化醫(yī)學知識講座第15頁肝是體內除支鏈氨基酸以外全部氨基酸分解和轉變主要場所。肝經(jīng)過鳥氨酸循環(huán)將有毒氨合成無毒尿素。肝還可將氨轉變成谷氨酰胺。肝也是胺類物質主要生物轉化器官肝在氨基酸代謝中作用肝另一主要功效是解氨毒。肝生化醫(yī)學知識講座第16頁四、肝參加各種維生素和輔酶代謝肝在維生素吸收、儲存、運輸及轉化等方面起主要作用。肝生化醫(yī)學知識講座第17頁脂溶性維生素吸收；維生素儲存：肝是VitA、E、K和B12主要儲存場所；維生素運輸：肝合成視黃醇結合蛋白、VitD結合蛋白合成；維生素轉化肝生化醫(yī)學知識講座第18頁五、肝參加各種激素滅活激素滅活(inactivation):

激素主要在肝中轉化、降解或失去活性過程稱為激素滅活。主要方式：生物轉化作用肝生化醫(yī)學知識講座第19頁第二節(jié)

肝生物轉化作用BiotransformationFunctionofLiver肝生化醫(yī)學知識講座第20頁一、肝生物轉化作用是機體主要保護機制（一）生物轉化概念機體對內、外源性非營養(yǎng)物質進行代謝轉變，使其水溶性提升，極性增強，易于經(jīng)過膽汁或尿液排出體外過程稱為生物轉化(biotransformation)。肝生化醫(yī)學知識講座第21頁非營養(yǎng)物質:內源性：激素、神經(jīng)遞質、胺類等外源性：食品添加劑、藥品、毒物等非營養(yǎng)物質生物轉化對象非構建組織細胞成份非能源物質肝生化醫(yī)學知識講座第22頁肝是生物轉化主要器官；腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功效。生物轉化主要場所肝生化醫(yī)學知識講座第23頁（二）生物轉化意義大部分非營養(yǎng)物質進行代謝轉化，使其生物學活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質毒性減低或消除(解毒)?？稍黾舆@些非營養(yǎng)物質水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。肝生物轉化作用≠解毒作用（detoxification）肝生化醫(yī)學知識講座第24頁二、肝生物轉化包含兩相反應第一相反應：氧化、還原、水解反應第二相反應：結合反應肝生化醫(yī)學知識講座第25頁有些物質經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外。物質經(jīng)過第一相反應后，極性改變仍不大，必須與一些極性更強物質結合,才最終排出。肝生化醫(yī)學知識講座第26頁（一）氧化反應——最多見生物轉化反應1.微粒體依賴P450加單氧酶系—最主要苯胺對氨基苯酚肝生化醫(yī)學知識講座第27頁

依賴P450加單氧酶存在部位：微粒體內(滑面內質網(wǎng))

組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細胞色素P450還原酶

催化基本反應RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O肝生化醫(yī)學知識講座第28頁基本特點能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功效氧化酶。肝生化醫(yī)學知識講座第29頁

產物：羥化物或環(huán)氧化物苯胺對氨基苯酚肝生化醫(yī)學知識講座第30頁黃曲霉素是致肝癌主要危險因子

黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA結合產物肝生化醫(yī)學知識講座第31頁2.線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在部位：線粒體內

催化反應催化胺類氧化脫氨基生成對應醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O肝生化醫(yī)學知識講座第32頁3.醇脫氫酶及醛脫氫酶系

存在部位：胞液中

催化反應醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。肝生化醫(yī)學知識講座第33頁（二）還原反應＊硝基還原酶類(nitroreductase)＊偶氮還原酶類(azoreductase)還原產物：將硝基、偶氮化合物還原成對應胺類（三）水解反應＊各種水解酶類肝生化醫(yī)學知識講座第34頁結合對象：凡含有羥基、羧基或氨基藥品、毒物或激素均可發(fā)生結合反應結合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；⒓谆任镔|或基團（四）結合反應肝生化醫(yī)學知識講座第35頁1.葡萄糖醛酸結合反應——最多見*葡萄糖醛酸基直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶目錄肝生化醫(yī)學知識講座第36頁*催化酶葡萄糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷肝生化醫(yī)學知識講座第37頁雌酮2.硫酸結合反應*硫酸供體*催化酶舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)硫酸轉移酶(sulfatetransferase

)肝生化醫(yī)學知識講座第38頁3.?；磻?.谷胱甘肽結合反應異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽目錄隨膽汁排出肝生化醫(yī)學知識講座第39頁6.甲基化反應5.甘氨酸結合反應膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)肝生化醫(yī)學知識講座第40頁影響原因：年紀、性別、疾病、誘導物、抑制物等意義：指導用藥三、影響生物轉化作用原因苯巴比妥—誘導微粒體加單氧酶系（耐藥性）

—誘導UDP-葡萄糖醛酸轉移酶（治療新生兒黃疸）

肝生化醫(yī)學知識講座第41頁第三節(jié)

膽汁與膽汁酸代謝MetabolismofBileandBileAcids肝生化醫(yī)學知識講座第42頁膽道系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)＊主要有機成份膽汁酸鹽(含量最高)、各種酶類等一、膽汁＊膽汁酸(bileacids)：存在于膽汁中一大類膽烷酸總稱，以鈉鹽或鉀鹽形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽。肝生化醫(yī)學知識講座第43頁游離膽汁酸(freebileacid)結合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸分類

按結構分

按起源分初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)肝生化醫(yī)學知識講座第44頁初級膽汁酸是肝細胞以膽固醇為原料直接合成膽汁酸，包含膽酸、鵝脫氧膽酸及對應結合型膽汁酸。次級膽汁酸在腸道細菌作用下初級膽汁酸7α-羥基脫氧后生成膽汁酸，包含脫氧膽酸及石膽酸。肝生化醫(yī)學知識講座第45頁7α-羥基脫羥膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸目錄肝生化醫(yī)學知識講座第46頁7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸目錄肝生化醫(yī)學知識講座第47頁三、膽汁酸功效1.促進脂類消化與吸收立體構型——親水與疏水兩個側面2.抑制膽汁中膽固醇析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇正常比值≥

10︰1肝生化醫(yī)學知識講座第48頁疏水側親水側甘氨膽酸立體構型肝生化醫(yī)學知識講座第49頁四、膽汁酸代謝1.初級膽汁酸生成﹡部位：肝細胞胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉化成膽汁酸是其在體內代謝主要去路﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶

肝生化醫(yī)學知識講座第50頁膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結合型初級膽汁酸7α-羥化酶過程肝生化醫(yī)學知識講座第51頁2.次級膽汁酸生成與腸肝循環(huán)﹡部位：小腸下段和大腸﹡過程初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌水解脫羥肝生化醫(yī)學知識講座第52頁3.

膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，經(jīng)過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內轉變?yōu)榻Y合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔過程。肝生化醫(yī)學知識講座第53頁膽固醇結合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)過程目錄肝生化醫(yī)學知識講座第54頁膽汁酸腸肝循環(huán)生理意義將有限膽汁酸重復利用以滿足人體對膽汁酸生理需要。肝生化醫(yī)學知識講座第55頁第四節(jié)

膽色素代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice肝生化醫(yī)學知識講座第56頁膽色素(bilepigment)是體內鐵卟啉化合物主要分解代謝產物，包含膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。膽色素概念肝生化醫(yī)學知識講座第57頁＊膽紅素(bilirubin)起源體內鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶?！s80％來自衰老紅細胞中血紅蛋白分解。一、膽紅素生成與轉運肝生化醫(yī)學知識講座第58頁肝生化醫(yī)學知識講座第59頁膽紅素空間結構示意圖肝生化醫(yī)學知識講座第60頁＊生成過程

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中

過程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素性質親脂疏水，對大腦含有毒性作用肝生化醫(yī)學知識講座第61頁＊膽紅素轉運意義增加膽紅素在血漿中溶解度，限制膽紅素自由經(jīng)過生物膜產生毒性作用。

競爭結合劑如磺胺藥，水楊酸，脂肪酸等

運輸形式膽紅素－清蛋白復合體肝生化醫(yī)學知識講座第62頁二、膽紅素在肝中轉變＊攝取膽紅素能夠自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞＊轉運內質網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結合肝生化醫(yī)學知識講座第63頁＊轉化部位：滑面內網(wǎng)質反應：結合反應（主要為結合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉移酶產物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少許單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結合膽紅素肝生化醫(yī)學知識講座第64頁膽紅素葡糖醛酸二酯結構目錄肝生化醫(yī)學知識講座第65頁理化性質未結合膽紅素（間接膽紅素）結合膽紅素（直接膽紅素）水溶性小大脂溶性大小與清蛋白親和力大小對細胞膜通透性及毒性大小能否經(jīng)過腎小球不能能與重氮試劑反應*間接陽性直接陽性兩種膽紅素理化性質比較肝生化醫(yī)學知識講座第66頁＊排泄結合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。肝生化醫(yī)學知識講座第67頁三、膽紅素在腸道中改變和膽色素腸肝循環(huán)結合膽紅素膽素原腸菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化＊過程﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素肝生化醫(yī)學知識講座第68頁＊膽素原腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)概念腸道中有少許膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。肝生化醫(yī)學知識講座第69頁膽素原腸肝循環(huán)過程目錄肝生化醫(yī)學知識講座第70頁四、血清膽紅素與黃疸結合膽紅素：與葡萄糖醛酸結合膽紅素稱為結合膽紅素，又稱直接膽紅素。游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸結合膽紅素稱為游離膽紅素，又稱間接膽紅素。＊