糖尿病藥物治療概述

糖尿病藥物治療概述第1頁/共58頁糖尿病依然是社會(huì)巨大負(fù)擔(dān)目前糖尿病及其并發(fā)癥所致殘、致死率僅次于心腦血管疾病和癌癥而居第3位心血管疾病是糖尿病的主要致死原因，占大約50%3.71億：2012年全世界糖尿病患病人數(shù)：3.71億7秒：平均每7秒鐘就有一個(gè)人因糖尿病失去生命460萬：每年約有460萬人死于糖尿病4650億$：每年用于糖尿病的醫(yī)療花費(fèi)已經(jīng)高達(dá)4650億美元第2頁/共58頁糖尿病的認(rèn)識(shí)不斷加深

——從“消渴癥”到“八重奏”《黃帝內(nèi)經(jīng)》（公元前500年～公元前400年）最早記載，漢代《金匱要略》（公元前206年～公元前220年）:“其人消渴，小便反多，一日飲水一斗，小便一斗?！惫?00年，古印度醫(yī)學(xué)文件記載“蜜糖味的尿”羅馬時(shí)代（公元130～201）的醫(yī)學(xué)書籍中第一次使用“糖尿病”這個(gè)詞Mellitus（拉丁語）“甘甜如蜜”

Diabetes（希臘語）“排尿如虹吸管”第3頁/共58頁高血糖腸促進(jìn)胰素分泌減少神經(jīng)傳導(dǎo)異常肝糖產(chǎn)生增加胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少脂解作用增加腎臟葡萄糖重吸收增加糖尿病的認(rèn)識(shí)不斷加深

——從“消渴癥”到“八重奏”RalphDeFronzo,2008ADABanting

Lecture胰高糖素生成增加β第4頁/共58頁糖尿病分型與臨床治療1型糖尿病2型糖尿病特殊類型糖尿病其他人之初性本“餓”自然規(guī)律治療手段----藥物第5頁/共58頁Buse

J.EASDOP,TheADA/EASD“Consensus”Algorithm2009,10,01.種類常用藥物雙胍類二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖，米格列醇噻唑烷二酮類（TZDs）羅格列酮，吡格列酮GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑利拉魯肽，艾塞那肽西格列汀，沙格列汀磺脲類格列本脲，格列美脲，格列齊特格列奈類胰島素瑞格列奈，那格列奈人胰島素，胰島素類似物6常用的降糖藥DPP： 二肽基肽酶TZDs： 噻唑烷二酮類6第6頁/共58頁糖尿病治療藥物及其作用部位Hyperglycemia2肝糖輸出7糖重吸收8神經(jīng)傳遞功能紊亂5腸促胰素功能4脂肪分解1糖攝取胰島素分泌胰高血糖素分泌36Source:DeFronzoRA.BantingMedalforScientificAchievementLecture.ADA2008;SanFrancisco,CA.Diabetes.2009;58(4):773-95二甲雙胍胰島素促泌劑(SU/非SU)SGTL2DPP-4IGLP-1RATZDDPP-4IGLP-1RA第7頁/共58頁目前常用的降糖藥物針對(duì)胰島素分泌不足：胰島素及促胰島素分泌劑胰島素基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素短效/速效胰島素中長(zhǎng)效胰島素磺脲類/非磺脲類針對(duì)胰島素抵抗：胰島素增敏劑及雙胍TZDMet針對(duì)腸促胰素缺陷：腸促胰素類藥物DPP-4IGLP-1RA第8頁/共58頁LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.時(shí)間（小時(shí)）相對(duì)胰島素作用短效胰島素，6-10hNPH（中效低精蛋白鋅胰島素）,10-20h門冬、賴脯、谷賴胰島素（短效／速效），4-6h246810121416182022240長(zhǎng)效胰島素，16-20h各種胰島素及其作用時(shí)間第9頁/共58頁胰島素按作用時(shí)間分類超短效速效胰島素類似物：Aspart,Lispro短效胰島素可溶性胰島素:Actrapid（NovolinR,HumulinR)中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH長(zhǎng)效胰島素鋅懸濁液:PZI長(zhǎng)效胰島素類似物:Detemir，Glargin第10頁/共58頁藥用胰島素種類

動(dòng)物胰島素 豬胰島素 牛胰島素

人胰島素 半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素

預(yù)混人胰島素胰島素類似物速效胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物長(zhǎng)效胰島素類似物第11頁/共58頁β細(xì)胞生成胰島素并儲(chǔ)存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(Glut2)GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻斷──細(xì)胞膜建立極性SRK+胰島素促泌劑第12頁/共58頁降糖機(jī)制：胰島素敏感性增加；肝糖輸出降低副作用：乳酸酸中毒；消化道副反應(yīng)雙胍類第13頁/共58頁寡糖拜唐蘋小腸細(xì)胞降糖機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制-糖苷酶減慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低副作用：主要為胃腸道作用──排氣-糖苷酶抑制劑第14頁/共58頁β-細(xì)胞胰島素分泌？脂肪細(xì)胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取肌肉↓血漿FFA↑胰島素敏感性=↑葡萄糖轉(zhuǎn)化、↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪細(xì)胞數(shù)目↓脂連素和TNF-α分泌(?)?降糖機(jī)制：激活PPAR-γ減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗減少肝內(nèi)糖原異生促進(jìn)外周組織的葡萄糖攝取副作用：頭痛、乏力、腹瀉部分患者體重增加，加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少噻唑烷二酮類第15頁/共58頁GLP-1相關(guān)藥物的兩種治療機(jī)制Drucker.ExpertOpinInvestDrugs2003;12:87–100;Ahrén.CurrDiabRep2003;3:365–72GLP-1釋放食物攝入活性的GLP-1(7-36)DPP-4

抑制劑DPP-4GLP-1受體激動(dòng)劑無活性的GLP-1(9-36)第16頁/共58頁

GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑艾塞那肽BID利拉魯肽艾塞那肽OWLixisenatideAlbiglutide西格列汀沙格列汀維格列汀利格列汀阿格列汀目前基于腸促胰素治療的藥物分類Lixisenatide,Albiglutide:未上市產(chǎn)品第17頁/共58頁中國(guó)上市的腸促胰素類藥物的批準(zhǔn)適應(yīng)癥利拉魯肽(諾和力?)艾塞那肽(百泌達(dá)?)西格列汀(捷諾維?)沙格列汀(安立澤?)維格列汀(佳維樂?)上市時(shí)間20112009201020112012SFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥單藥治療√√聯(lián)合二甲雙胍√√√√聯(lián)合磺脲類√√聯(lián)合噻唑烷二酮類√聯(lián)合二甲雙胍+磺脲類√利拉魯肽，艾塞那肽、西格列汀、維格列汀、沙格列汀說明書。第18頁/共58頁主要內(nèi)容GLP-1受體激動(dòng)劑有差異嗎？1DPP-4抑制劑有差異嗎？2GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑有差異嗎？3第19頁/共58頁利拉魯肽AlbiglutideGLP-1受體激動(dòng)劑的分子結(jié)構(gòu)不同天然人GLP-1Lixisenatide艾塞那肽BID&OW97%的氨基酸序列與人GLP-1同源53%的氨基酸序列與人GLP-1同源第20頁/共58頁分子結(jié)構(gòu)的不同導(dǎo)致免疫原性的差異LiraglutideSPC;ExenatideSPC;DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092–100抗體增加的患者(%)利拉魯肽

艾塞那肽BID艾塞那肽OW44%57%9%6%患者產(chǎn)生高滴度抗體12%患者產(chǎn)生高滴度抗體利拉魯肽：抗體不影響其療效

艾塞那肽BID&OW：產(chǎn)生抗體的患者傾向于發(fā)生更多注射部位反應(yīng)未產(chǎn)生GLP-1或胰高糖素交叉反應(yīng)第21頁/共58頁GLP-1受體激動(dòng)劑的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽OW人體治療劑量1.2/1.8mgQd10ugBid餐前2mgOW活性GLP-1水平提升能力(給予治療劑量)>5倍>5倍>5倍半衰期13h2.4h*2w達(dá)峰時(shí)間8~12h2.1h2.1~5.1h排泄途徑與大分子蛋白類似的方式代謝，在體內(nèi)完全降解主要通過腎小球?yàn)V過及隨后的蛋白水解而消除腎小球?yàn)V過和腎小管重吸收及蛋白水解而消除腎臟排泄無有有利拉魯肽，艾塞那肽產(chǎn)品說明書;KimD,etal.DiabetesCare2007,30:1487;Druckeretal.TheLancet2008,FinemanClinPharmacokinet2011Qd,一天一次;Bid,一天兩次;OW,一周一次*給藥后約10h艾塞那肽濃度仍可測(cè)第22頁/共58頁主要內(nèi)容GLP-1受體激動(dòng)劑有差異嗎？1DPP-4抑制劑有差異嗎？2GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑有差異嗎？3第23頁/共58頁沙格列汀類似底物共價(jià)作用維格列汀類似底物共價(jià)作用西格列汀類似底物非共價(jià)作用利格列汀非類似底物非共價(jià)作用阿格列汀非類似底物非共價(jià)作用RobertaBaetta,

AlbertoCorsini.PharmacologyofDipeptidylPeptidase-4Inhibitors:SimilaritiesandDifferences.Drugs,2011,71(11):1441-1467DPP-4抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同第24頁/共58頁西格列汀維格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀人體治療劑量100mgQd50mgBid5mgQd5mgQd25mgQd體外抑制活性:IC50[nM]*196250124體外選擇性(與其它的DPP-4家族成員a比較)高中中中高對(duì)血漿DPP-4活性的影響(多次口服給藥)治療劑量下≥80%抑制作用超過24h治療劑量下≥80%抑制作用超過24h治療劑量下≥70%抑制作用超過24h治療劑量下≥80%抑制作用超過24h治療劑量下≥80%抑制作用超過24h活性GLP-1水平提升能力(給予治療劑量)~2倍~3倍1.5~3倍4倍2~3倍*EnzymeactivitymeasuredinCaco-2cellextractsinonestudyinwhichtheinhibitorsweredirectlycomparedunderidenticalexperimentalconditionsa

其它DPP-4家族成員包括DPP-8,DPP-9,DPP-2,FAP

IC50=concentrationatwhichthereis50%inhibitionofmeasuredactivityinvitroRobertaBaetta,

AlbertoCorsini.PharmacologyofDipeptidylPeptidase-4Inhibitors:SimilaritiesandDifferences.Drugs,2011,71(11):1441-1467不同DPP-4抑制劑的藥效學(xué)特征第25頁/共58頁西格列汀維格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀半衰期(h)8~14(平均:12.4)2~32.512021.4達(dá)峰時(shí)間(h)1~41.7~2.521~31~2排泄途徑尿液:87%糞便:13%尿液:85%糞便:15%尿液:75%糞便:22%尿液:<5%糞便:85%尿液:76%糞便:13%腎臟排泄主要中度主要極少主要西格列汀、維格列汀、沙格列汀，利格列汀說明書RobertaBaetta,

AlbertoCorsini.PharmacologyofDipeptidylPeptidase-4Inhibitors:SimilaritiesandDifferences.Drugs,2011,71(11):1441-1467不同DPP-4抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征第26頁/共58頁GLP-1受體激動(dòng)劑有差異嗎？1DPP-4抑制劑有差異嗎？2GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑有差異嗎？3主要內(nèi)容第27頁/共58頁GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑有差異嗎？GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑頭對(duì)頭研究1860DURATION-2GLP-1受體激動(dòng)劑之間頭對(duì)頭研究LEAD-6DURATION-6第28頁/共58頁利拉魯肽與西格列汀1860及延長(zhǎng)期研究設(shè)計(jì)利拉魯肽1.8mg(n=221)西格列汀100mg(n=219)主要研究:26周利拉魯肽1.2mg(n=225)二甲雙胍≥1500mg/天西格列汀100mg(n=166)利拉魯肽1.8mg(n=176)延長(zhǎng)期研究1:26周利拉魯肽1.2mg(n=155)BMI,體重指數(shù);HbA1c,糖化血紅蛋白;OD,每日一次;T2D,2型糖尿病利拉魯肽0.6mgOD1周利拉魯肽1.2mgOD1周延長(zhǎng)期研究2:

26周1.8mgOD利拉魯肽1.8mg(n=218)利拉魯肽1.2mg(n=201)Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56;Pratleyetal.IntJClinPract2011;65:397–407成人18–80歲伴有T2DHbA1c:

7.5–10.0%BMI:≤45kg/m2二甲雙胍用藥≥1500mg3個(gè)月以上在歐洲11個(gè)國(guó)家以及加拿大和美國(guó)進(jìn)行的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、活性對(duì)照研究總?cè)藬?shù)=665第29頁/共58頁治療52周后，患者HbA1c降幅HbA1c(%)0.0?1.51?1.29?0.88兩者均p<0.00010利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀100mg時(shí)間(周)均值(1.96SE);數(shù)據(jù)來自完全分析集(FAS);末次觀察推進(jìn)法(LOCF)Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56;Pratleyetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):LB-16;Pratleyetal.IJCP2011;65:397-407第30頁/共58頁患者在52周轉(zhuǎn)換為利拉魯肽西格列汀西格列汀利拉魯肽1.2m利拉魯肽1.8mg0481216202428323640444852566064687276800.09.08.07.57.06.56.0HbA1c(%)8.5時(shí)間(周)西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽后，患者HbA1c的變化均值

(1.96SE);采用配對(duì)t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)延長(zhǎng)期研究2治療52周至78周的HbA1c變化完全分析集,末次觀察轉(zhuǎn)結(jié)法(LOCF)Pratleyetal.DiabetesCare2012;DOI:10.2337/dc11-2113第31頁/共58頁HbA1c達(dá)到ADA和AACE控制目標(biāo)的患者比例Pratleyetal.IntJClinPract2011;65:397–407AACE:HbA1c≤6.5%Patientsreachingtarget(%)010203040506070NSp=0.0012p<0.000124.340.416.8ADA:HbA1c<7.0%Patientsreachingtarget(%)50.3p<0.0001p=0.0119p<0.000163.327.1010203040506070利拉魯肽1.2mg 利拉魯肽1.8mg 西格列汀100mg患者達(dá)標(biāo)比例(%)患者達(dá)標(biāo)比例(%)第32頁/共58頁西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽后，患者HbA1c達(dá)標(biāo)率EstimatesarefromalogisticregressionmodelwithtreatmentasfixedeffectandbaselineHbA1cascovariate.ComparisonsbetweenWeeks52and78wereperformedusingMcNemar’stestformatchedpairs.FAS,LOCF.

*p=0.01,**p<0.005,***p=0.0005Pratleyetal.DiabetesCare2012;DOI:10.2337/dc11-2113HbA1c<7.0%HbA1c≤6.5%52周29.552周29.552周21.852周12.778周49.278周50.078周28.778周24.5西格列汀轉(zhuǎn)換為利拉魯肽1.2mg******治療轉(zhuǎn)換組患者達(dá)標(biāo)率(%)西格列汀轉(zhuǎn)換為利拉魯肽1.8mg西格列汀轉(zhuǎn)換為利拉魯肽1.2mg西格列汀轉(zhuǎn)換為利拉魯肽1.8mg第33頁/共58頁治療52周后，患者體重自基線水平的變化–3.68–2.78–1.16兩者均p<0.00010Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56;Pratleyetal.IntJClinPract2011;65:397–407均值(1.96SE);數(shù)據(jù)來自FASLOCF.體重的變化（kg）利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀100mg時(shí)間(周)第34頁/共58頁–3.68–2.78–1.16Bothp<0.00010Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56;Pratleyetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):LB-16;Pratleyetal.IJCP2011;65:397-407;Pratleyetal.ADA2011(poster1119)利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀100mg體重的變化（kg）estimatesarefromapairedt-testofchangeinbodyweightfromweeks52to78fromtheext.2FAS,LOCF西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽后，體重的變化時(shí)間(周)第35頁/共58頁患者輕度低血糖發(fā)生率低n,患者數(shù)量;%,患者比例.數(shù)據(jù)來自0-52周安全分析集Pratleyetal.IntJClinPract2011;65:397–407n=18(8.1%)n=18(8.3%)n=14(6.4%)輕度低血糖事件/患者-年利拉魯肽利拉魯肽西格列汀第36頁/共58頁胃腸道不良反應(yīng)——惡心事件發(fā)生率利拉魯肽的惡心發(fā)生率起始時(shí)較高，但為一過性

在27–52周用藥期間，惡心發(fā)生率相似利拉魯肽1.2mg、1.8mg和西格列汀100mg的惡心發(fā)生率分別為1.9、1.1和1.8%Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56;Pratleyetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):LB-16;Pratleyetal.IJCP2011;65:397-407數(shù)據(jù)來自安全分析集利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀100mg患者惡心發(fā)生率(%)時(shí)間(周）02468101214160481216202428323640444825061014182230343842462652第37頁/共58頁艾塞那肽OW與西格列汀DURATION-2研究設(shè)計(jì)T2D患者，二甲雙胍使用穩(wěn)定隨機(jī)、雙盲、雙模擬研究基線均值：HbA1c8.5±1.1%FPG9.1±2.6mmol/L體重88.0±20.1kg艾塞那肽OW2mg(n=160)Bergenstaletal.Lancet2010;376:431–9吡格列酮45mg(n=165)西格列汀100mg(n=166)周:026OW,一周一次第38頁/共58頁*p<0.05艾塞那肽vs.吡格列酮;?p<0.0001艾塞那肽vs.吡格列酮;?p<0.05艾塞那肽vs.西格列汀;§p<0.0001艾塞那肽vs.西格列汀;?p<0.001艾塞那肽vs.吡格列酮Bergenstaletal.Lancet2010;376:431–9–2.0艾塞那肽OW(n=160)西格列汀(n=166)吡格列酮(n=165)HbA1c變化時(shí)間(周)02468101214161820222426*???§?§?§*§*§0–0.5–1–1.5患者HbA1c降幅第39頁/共58頁1.Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203;2.Rodbardetal.EndocrPract2009;15:540–59Bergenstaletal.Lancet2010;376:431–9AACE,美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì);ACE,美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)會(huì);ADA,美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì);EASD,歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)

AACE/ACE2ADA/EASD1706050403020100Proportionofpatients(%)p<0.0001p=0.0015p=0.0120p<0.0001<7.0%≤6.5%HbA1c艾塞那肽OW西格列汀吡格列酮患者達(dá)標(biāo)率(%)HbA1c達(dá)到ADA和AACE控制目標(biāo)的患者比例第40頁/共58頁*p<0.05艾塞那肽vs.吡格列酮;?p<0.0001艾塞那肽vs.吡格列酮;?p<0.05艾塞那肽vs.西格列汀;§p<0.0001艾塞那肽vs.西格列汀;?p<0.001艾塞那肽vs.吡格列酮Bergenstaletal.Lancet2010;376:431–9患者體重自基線水平的變化時(shí)間(周)–4–3–2–1Changeinbodyweight(kg)4103202468101214161820222426???????*???§?§??艾塞那肽OW(n=160)吡格列酮(n=165)西格列汀(n=166)體重的變化第41頁/共58頁1.Bergenstaletal.Lancet2010;376;431–9;2.Bydureon.EMA:SummaryofProductCharacteristics.2011;Availablefrom:.uk/emc/medicine/24665/SPC/(accessed2November2011)安全性和耐受性良好艾塞那肽OW輕度低血糖發(fā)生率低，與西格列汀相當(dāng)(1–3%)惡心主要為輕微癥狀1,2不良事件發(fā)生率(%)艾塞那肽西格列汀吡格列酮惡心腹瀉嘔吐頭痛乏力便秘注射部位皮炎URTI竇炎外周水腫第42頁/共58頁GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑的臨床特點(diǎn)GLP-1受體激動(dòng)劑臨床療效DPP-4抑制劑++增強(qiáng)GLP-1活性1+++增加胰島素合成和分泌1+++增強(qiáng)β細(xì)胞功能1-3+++減少胰高糖素生成1+++降低A1c2,3+++降低FPG1-3,b+++降低PPG1++++胃腸道不良反應(yīng)1-3++減緩胃排空1,a-+減少熱量攝入1-+體重降低1-3-a

NauseaandvomitinggenerallytransientandmildtomoderateinintensitywithGLP-1RAs.bSignificantlygreatereffectwithliraglutideorexenatideQWvssitagliptin,butsimilarforexenatideBIDandsitagliptin.1.DeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24:2943-2952.2.PratleyR,etal.Lancet.2010;375:1447-1465.3.Russell-JonesD,etal.DiabetesCare.2012;35:252-258.第43頁/共58頁GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑有差異嗎？GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑頭對(duì)頭研究1860DURATION-2GLP-1受體激動(dòng)劑之間頭對(duì)頭研究LEAD-6DURATION-6第44頁/共58頁利拉魯肽與艾塞那肽LEAD-6及延長(zhǎng)期研究設(shè)計(jì)1.Buseetal.Lancet2009;374:39–47;2.Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300–3成人18–80歲患有2型糖尿病HbA1c:7.0–11.0%BMI≤45kg/m2隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行分組、國(guó)際多中心研究利拉魯肽(n=233)0.6mgOD1周

1.2mgOD1周1.8mgOD24周

二甲雙胍和/或

磺脲類

繼續(xù)使用試驗(yàn)前劑量艾塞那肽(n=231)5gBID4周10gBID22周篩查26周1延長(zhǎng)期14周2利拉魯肽(n=187)1.8mgOD12周1.2mgOD1周0.6mgOD1周利拉魯肽(n=202)1.8mgOD14周第45頁/共58頁利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療(第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c目標(biāo)值7.21%6.95%p<0.0001治療時(shí)間(周)HbA1c的變化(%)患者HbA1c降幅均值(2標(biāo)準(zhǔn)誤)，其中所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-0326-40周HbA1c水平變化(%)艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽-0.32-0.06p<0.0001第46頁/共58頁所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)HbA1c<7.0%HbA1c≤6.5%利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽26周26周26周26周Subjects(%)40周40周40周40周患者達(dá)標(biāo)率(%)BuseetalDiabetesCare2010;33:1300–03(LEAD-6ext.)HbA1c達(dá)到ADA和AACE控制目標(biāo)的患者比例第47頁/共58頁Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-1303(LEAD-6ext;changeinbodyweightfrombaselinetoweek40)體重變化（kg）時(shí)間(周)均值(2標(biāo)準(zhǔn)誤);所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽(26周)艾塞那肽艾塞那肽

利拉魯肽利拉魯肽

利拉魯肽利拉魯肽患者體重自基線水平的變化第48頁/共58頁胃腸道不良反應(yīng)——惡心事件發(fā)生率Buseetal.Lancet2009;374:39-47時(shí)間（周）Proportionofsubjectsexperiencingnausea(%)0246810121416182022242610864201214182016艾塞那肽10μgBID?利拉魯肽1.8mgODp<0.0001受試者發(fā)生惡心的比例(%)利拉魯肽較艾塞那肽惡心持續(xù)時(shí)間更短圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%)(安全性人群);第26周全人群變化值的估計(jì)治療間差異第49頁/共58頁利拉魯肽與艾塞那肽OWDURATION-6研究設(shè)計(jì)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、為期26周、國(guó)際多中心、非劣效性、頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn):HbA1c從基線水平的