2021急性肺損傷發(fā)病與發(fā)展相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展(全文)

2021急性肺損傷發(fā)病與發(fā)展相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展（全文）2021急性肺損傷發(fā)病與發(fā)展相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展（全文）急性肺損傷(acutelunginjury，ALI)及其最嚴(yán)重階段——ARDS的發(fā)急性肺損傷(acutelunginjury，ALI)及其最嚴(yán)重階段——ARDS的發(fā)病率與致死率均較高。ALI是由于各種肺內(nèi)和肺外致病因素?fù)p傷肺泡病率與致死率均較高。ALI是由于各種肺內(nèi)和肺外致病因素?fù)p傷肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，臨床上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，臨床特點(diǎn)主要是進(jìn)行性的低氧血癥和呼吸窘迫，其嚴(yán)重階段可發(fā)展至特點(diǎn)主要是進(jìn)行性的低氧血癥和呼吸窘迫，其嚴(yán)重階段可發(fā)展至ARDS[1]。2017年，全球ICU中，10%的ICU患者和23%的機(jī)械通ARDS[1]。2017年，全球ICU中，10%的ICU患者和23%的機(jī)械通氣患者發(fā)生ARDS[2]。目前尚沒有發(fā)現(xiàn)ALI/ARDS針對(duì)性強(qiáng)的有效藥氣患者發(fā)生ARDS[2]。目前尚沒有發(fā)現(xiàn)ALI/ARDS針對(duì)性強(qiáng)的有效藥物治療方案，正在使用的治療措施包括一氧化氮、表面活性劑、糖皮物治療方案，正在使用的治療措施包括一氧化氮、表面活性劑、糖皮質(zhì)激素等對(duì)癥治療措施；ARDS的病死率仍高達(dá)30%～40%[2]。目前質(zhì)激素等對(duì)癥治療措施；ARDS的病死率仍高達(dá)30%～40%[2]。目前ALI/ARDS 的發(fā)病機(jī)制主要圍繞炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、組ALI/ARDS 的發(fā)病機(jī)制主要圍繞炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、組織細(xì)胞通透性改變等多種分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行研究。本綜述將圍繞織細(xì)胞通透性改變等多種分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行研究。本綜述將圍繞ALI/ARDS 的發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)分子信號(hào)通路進(jìn)行綜述，為后續(xù)研究ALI/ARDS 的發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)分子信號(hào)通路進(jìn)行綜述，為后續(xù)研究提供一定的理論基礎(chǔ)。提供一定的理論基礎(chǔ)。1ALI/ARDS的基本定義最初于1967年通過(guò)病例報(bào)告對(duì) ALI/ARDS1ALI/ARDS的基本定義最初于1967年通過(guò)病例報(bào)告對(duì) ALI/ARDS進(jìn)行了定義，該報(bào)告描述了成人和兒童的急性低氧血癥、非心源性肺水腫、肺順應(yīng)性降低、肺呼吸做功增加、需要正壓通氣[3]。ARDS的病因最常見于肺炎(細(xì)菌性和病毒性)，非肺部引起的感染(包括腹膜、泌尿道、軟組織和皮膚 )，胃和食道的反流物，重大創(chuàng)傷(例如鈍器或穿透?jìng)驘齻?)，其他相關(guān)疾病引起的包括急性胰腺炎、失血性休克或再灌注損傷(包括體外循環(huán)和肺切除術(shù)后和肺切除術(shù)后)，因疾病關(guān)系需要紅細(xì)胞和 /或血小板(即與輸血相關(guān)的ALI)，各種過(guò)量的藥物，溺水(吸入淡水或鹽水)等[4]。1994年，初步確定了ARDS的特定診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)于2012年柏林定義中進(jìn)行了更新，包括：(1)發(fā)病時(shí)間。1周內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)或者惡化的呼吸道癥狀。(2)影像學(xué)檢查。X線胸片或胸部CT上的雙側(cè)模糊影不能由積液、塌陷或結(jié)節(jié)完全解釋。(3)起源。呼吸衰竭不能由心功能或容量超負(fù)荷完全解釋。(4)氧合。低氧血癥的急性發(fā)作定義為氧合指數(shù)<300ALI)，各種過(guò)量的藥物，溺水(吸入淡水或鹽水)等[4]。1994年，初步確定了ARDS的特定診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)于2012年柏林定義中進(jìn)行了更新，包括：(1)發(fā)病時(shí)間。1周內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)或者惡化的呼吸道癥狀。(2)影像學(xué)檢查。X線胸片或胸部CT上的雙側(cè)模糊影不能由積液、塌陷或結(jié)節(jié)完全解釋。(3)起源。呼吸衰竭不能由心功能或容量超負(fù)荷完全解釋。(4)氧合。低氧血癥的急性發(fā)作定義為氧合指數(shù)<300mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，呼氣末正壓通氣≥5cmH2O(1cmH2O＝0.098kPaARDS分為輕度(201～300 mmHg)、中度(101～200 mmHg)、重度(≤100mmHg)[1]。2ALI/ARDS疾病進(jìn)展的分期2.1滲出期初始反應(yīng)為滲出期，主要表現(xiàn)為自身免疫細(xì)胞介導(dǎo)的肺泡內(nèi)皮和上皮屏障的破壞以及富含蛋白質(zhì)的水腫液在間質(zhì)和肺泡中的積累。盡管ARDS可以在缺乏中性粒細(xì)胞的情況下發(fā)生，但中性粒細(xì)胞過(guò)度炎癥是ARDS2ALI/ARDS疾病進(jìn)展的分期2.1滲出期初始反應(yīng)為滲出期，主要表現(xiàn)為自身免疫細(xì)胞介導(dǎo)的肺泡內(nèi)皮和上皮屏障的破壞以及富含蛋白質(zhì)的水腫液在間質(zhì)和肺泡中的積累。盡管ARDS可以在缺乏中性粒細(xì)胞的情況下發(fā)生，但中性粒細(xì)胞過(guò)度炎癥是ARDS肺損傷的主要損傷機(jī)制之一。 ARDS的滲出期在時(shí)間上與肺毛細(xì)血管內(nèi)中性粒細(xì)胞的流入、邊緣化和對(duì)活化內(nèi)皮的黏附有關(guān)，隨后在肺泡間隙中出現(xiàn)多形核白細(xì)胞(polymorphonuclearneutrophil，PMN)大量堆積[5]。活化的PMN通過(guò)釋放多種損傷因子(包括中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、金屬蛋白酶和其他蛋白水解酶、氧化劑和活性氮物質(zhì)等)造成肺損傷[6]。除PMN外，巨噬細(xì)胞還有趨化因劑和活性氮物質(zhì)等)造成肺損傷[6]。除PMN外，巨噬細(xì)胞還有趨化因子依賴性的遷移，可通過(guò)釋放炎性細(xì)胞因子和凋亡誘導(dǎo)分子來(lái)加重肺損傷[7]。2.2增殖修復(fù)期第二階段為增殖修復(fù)期，對(duì)于宿主生存至關(guān)重要。肺泡上皮細(xì)胞再生是由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(alveolartype Ⅱepithelialcell，AECⅡ)自身和由譜系陰性祖細(xì)胞分化而來(lái)的肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞(alveolar typeⅠepithelial cell子依賴性的遷移，可通過(guò)釋放炎性細(xì)胞因子和凋亡誘導(dǎo)分子來(lái)加重肺損傷[7]。2.2增殖修復(fù)期第二階段為增殖修復(fù)期，對(duì)于宿主生存至關(guān)重要。肺泡上皮細(xì)胞再生是由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(alveolartype Ⅱepithelialcell，AECⅡ)自身和由譜系陰性祖細(xì)胞分化而來(lái)的肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞(alveolar typeⅠepithelial cellAEC[8M2樣肺泡巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放多種生長(zhǎng)因子(如角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、粒細(xì)胞 -巨噬細(xì)胞集落刺激因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)促進(jìn)上皮和內(nèi)皮修復(fù)[9]。2.3纖維化期第三階段為纖維化階段，炎癥反應(yīng)在纖維增生期未能得到解決，導(dǎo)致纖維化性肺泡炎的發(fā)展、囊性變化，并通過(guò)巨噬細(xì)胞、纖維細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞浸潤(rùn)而限制了肺功能。同時(shí)釋放了多種促纖維化劑，如血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)等，常駐成纖維細(xì)胞分化為成肌纖維細(xì)胞，從而介導(dǎo)成纖維反應(yīng)。3ALI/ARDS發(fā)病與發(fā)展相關(guān)分子信號(hào)通路正常的肺泡上皮由 AECⅠ和AECⅡ組成。AECⅠ呈鱗狀，覆蓋肺泡表面積的90%～95%，介導(dǎo)氣體交換和屏障功能，容易受損傷；還具有代謝活性、參與宿主防御、肺泡重塑和抗氧化功能。AEC細(xì)胞，可合成和釋放表面活性劑，同時(shí)充當(dāng)Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞的祖細(xì)胞細(xì)胞，可合成和釋放表面活性劑，同時(shí)充當(dāng)Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞的祖細(xì)胞[10各種損傷[如高氧、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、博來(lái)霉素、盲腸結(jié)扎和穿刺、局部缺血 /再灌注損傷和機(jī)械通氣等 ]均可通過(guò)誘發(fā)直接或間接炎癥來(lái)?yè)p傷上皮，繼發(fā)性炎癥損傷不可避免地會(huì)加劇這些傷害[11]。彌漫性肺泡損傷是 ARDS的特征性病理表現(xiàn)，在電鏡下表現(xiàn)出上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。3.1炎癥反應(yīng)相關(guān)分子機(jī)制3.1.1[10各種損傷[如高氧、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、博來(lái)霉素、盲腸結(jié)扎和穿刺、局部缺血 /再灌注損傷和機(jī)械通氣等 ]均可通過(guò)誘發(fā)直接或間接炎癥來(lái)?yè)p傷上皮，繼發(fā)性炎癥損傷不可避免地會(huì)加劇這些傷害[11]。彌漫性肺泡損傷是 ARDS的特征性病理表現(xiàn)，在電鏡下表現(xiàn)出上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。3.1炎癥反應(yīng)相關(guān)分子機(jī)制3.1.1(mitogen-activatedproteinkinaseMAPKMAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是真核細(xì)胞調(diào)控的普遍存在且高度進(jìn)化保守的機(jī)制，存在于所有真核細(xì)胞中，對(duì)各種刺激進(jìn)行協(xié)調(diào)和整合反應(yīng)[12MAPK是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的成員，主要由細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulatedproteinkinases，ERK)、c-JunN端激酶和p38MAPK亞家族組成。在 ARDS早期的肺泡炎癥階段，駐留的肺泡巨噬細(xì)胞被炎癥反應(yīng)激活時(shí)，MAPK信號(hào)途徑可引起促炎介質(zhì)的合成和釋放。在LPS誘導(dǎo)的ARDS模型中，細(xì)胞表面受體激活后，進(jìn)一步誘導(dǎo)MAPK通路中的MAPKKK、MAPKK和MAPK激活，從而刺激細(xì)胞對(duì)這些蛋白質(zhì)進(jìn)行磷酸化，并誘導(dǎo)調(diào)控磷酸化的基因轉(zhuǎn)錄以及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、環(huán)氧化酶2α、IL-1βIL-6的合成。其中ERK1/2和p38是MAPK途徑的2個(gè)重要代表成員，它們?cè)贏RDS中具有導(dǎo)致中性粒細(xì)胞募集的活性 [13]。另外，部分研究發(fā)現(xiàn)，香蘭素可通過(guò)減少巨噬細(xì)胞相關(guān)炎癥因子和抑制究發(fā)現(xiàn)，香蘭素可通過(guò)減少巨噬細(xì)胞相關(guān)炎癥因子和抑制ERK1/2和p38、Akt和MAPK以及核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-途徑，對(duì)ARDS造成保護(hù)效應(yīng)[14]。3.1.2NFp38、Akt和MAPK以及核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-途徑，對(duì)ARDS造成保護(hù)效應(yīng)[14]。3.1.2NFκBNF-κB是體內(nèi)非常經(jīng)典的一條信號(hào)通路，在炎癥、細(xì)胞增殖、氧化應(yīng)激細(xì)胞凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。 NF-家族主要由P65(又稱為Rel-ARel-BRel-CP52/P100和P50/P105等5NFκB蛋白(inhibitory κB，IκB)結(jié)合，形成穩(wěn)定的NF復(fù)合物，并以無(wú)活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。最常見的由P50/P65 異二聚體組成，在炎癥反應(yīng)中起重要作用。在經(jīng)典信號(hào)通路中，NF蛋白與LPS刺激可激活I(lǐng)KK(IKKβIKKαNEMOIκBNF形成NF復(fù)合體并轉(zhuǎn)運(yùn)入胞核，在核內(nèi)單獨(dú)或聯(lián)合其他轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)促炎性細(xì)[15NF從而減輕LPS誘導(dǎo)的肺損傷病理學(xué)變化、肺水腫和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，保護(hù)小鼠免受LPS誘導(dǎo)的ALI，同時(shí)可抑制MAPK(p38、JNK和ERKNF[16細(xì)胞凋亡。3.1.3哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)通路mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可在環(huán)境中通過(guò)營(yíng)養(yǎng)素和生長(zhǎng)因mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可在環(huán)境中通過(guò)營(yíng)養(yǎng)素和生長(zhǎng)因子協(xié)調(diào)真核細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝，在細(xì)胞存活、增殖和代謝中起關(guān)鍵作用。mTOR由2種不同的蛋白質(zhì)復(fù)合物組成：mTORC1和mTORC2，可磷酸化Akt[17]。mTOR異常激活在促炎性疾病的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用(包括LPS誘導(dǎo)的ALI等疾病)，這使mTOR成為這些疾病的重要治療靶標(biāo)[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，在H1N1病毒感染后，mTOR信號(hào)被激活，促進(jìn)NF-κB活性和活性氧的產(chǎn)生，并導(dǎo)致NLRP3炎性小體的激活。NLRP3炎性小體被激活后，將 IL-1β前體和IL-18前體分別裂解為成熟的 IL-1β和子協(xié)調(diào)真核細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝，在細(xì)胞存活、增殖和代謝中起關(guān)鍵作用。mTOR由2種不同的蛋白質(zhì)復(fù)合物組成：mTORC1和mTORC2，可磷酸化Akt[17]。mTOR異常激活在促炎性疾病的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用(包括LPS誘導(dǎo)的ALI等疾病)，這使mTOR成為這些疾病的重要治療靶標(biāo)[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，在H1N1病毒感染后，mTOR信號(hào)被激活，促進(jìn)NF-κB活性和活性氧的產(chǎn)生，并導(dǎo)致NLRP3炎性小體的激活。NLRP3炎性小體被激活后，將 IL-1β前體和IL-18前體分別裂解為成熟的 IL-1β和IL-18[19]，促進(jìn)肺損傷。另外Couchie等[20]發(fā)現(xiàn)，mTORC1/p-S6K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸在硫氧還原蛋白80誘導(dǎo)的炎性體活性中起關(guān)鍵作用。此外， mTORC1抑制劑可以避免NLRP3炎性小體誘導(dǎo)的局部缺血再灌注損傷 [21]；引起NF-介導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的減少，導(dǎo)致效應(yīng) T細(xì)胞的抑制和Treg細(xì)胞的激活[22]。3.1.4腺苷5′-單磷酸激活蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinaseAMPKAMPK是能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)器，可協(xié)調(diào)代謝途徑，從而平衡營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)與需求。由于AMPK活化產(chǎn)生對(duì)代謝有利的生理結(jié)果， AMPK被認(rèn)為是控制人類疾病包括代謝綜合征和癌癥的重要治療靶標(biāo)。AMPK通過(guò)激活下游效應(yīng)分子 SIRT1在ALI中起保護(hù)作用[23]。SIRT1是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的組蛋白脫乙?；福哂锌寡缀涂沟蛲鲎饔肹24]。AMPK具有SIRT1依賴性抗炎活性，SIRT1的激活通過(guò)降低內(nèi)皮緊密連接通透性減輕了肺水腫 [24]敲低AMPK顯然會(huì)加重LPS誘導(dǎo)的小鼠導(dǎo)的小鼠ALI，而AMPK激活會(huì)抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生 [25]。鳶尾素上調(diào)SIRT1表達(dá)并促進(jìn)AMPK的磷酸化，通過(guò)激活 AMPK/SIRT1途徑改善了上皮屏障功能障礙[26]。AMPK可調(diào)節(jié)NLRC4炎性小體激活，AMPK 磷酸化可降低NLRC4 調(diào)SIRT1表達(dá)并促進(jìn)AMPK的磷酸化，通過(guò)激活 AMPK/SIRT1途徑改善了上皮屏障功能障礙[26]。AMPK可調(diào)節(jié)NLRC4炎性小體激活，AMPK 磷酸化可降低NLRC4 炎性小體激活來(lái)減輕LPS誘導(dǎo)的ALI[27]。目前發(fā)現(xiàn)，AMPK通路不僅能影響炎癥反應(yīng)，還能控制氧化還原狀態(tài)，并維持線粒體功能。 AMPK磷酸化通過(guò)PGC-1α依賴性機(jī)制觸發(fā)抗氧化劑的產(chǎn)生，而缺乏AMPKα的細(xì)胞顯示線粒體活性氧產(chǎn)生的水平增加[28]。此外，AMPK和SIRT1構(gòu)成一個(gè)正反饋回路。AMPK磷酸化通過(guò)增加SIRT1表達(dá)來(lái)增強(qiáng)抗氧化反應(yīng)[27]。3.1.5PI3K/AktPI3K/Akt途徑在細(xì)胞防御炎性刺激中起關(guān)鍵作用。PI3K是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶的保守家族，與細(xì)胞生長(zhǎng)、周期進(jìn)入、遷移和存活的調(diào)節(jié)有關(guān)。Akt通過(guò)PI3K途徑激活，其中 PI3K介導(dǎo)的磷脂酰肌醇 3，4，5-三磷酸的產(chǎn)生導(dǎo)致Akt募集到細(xì)胞膜，然后通過(guò)磷酸肌醇依賴性激酶1啟動(dòng)Akt磷酸化[29]研究發(fā)現(xiàn)柚皮素預(yù)處理顯著降低了 ALI誘導(dǎo)的PI3K和Akt磷酸化，這表明柚皮素預(yù)處理可以通過(guò)抑制PI3K/Akt途徑來(lái)保護(hù)肺組織[303.2氧化應(yīng)激作用過(guò)度的氧化應(yīng)激會(huì)刺激肺炎性細(xì)胞活化并介導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肺損傷。3.2.13.2.1核因子相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2 relatedfactor2，Nrf2)/血紅素加氧酶1(hemeoxygenase-1，HO-1)通路Nrf2/HO-1信號(hào)通路在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中起著重要作用，并ALI期間起著至關(guān)重要的作用[31cap-N-collar家族的成員，Nrf2被認(rèn)為是主要的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)抗氧化反應(yīng)元件介導(dǎo)的抗氧化酶的表達(dá)。Nrf2在誘導(dǎo)多種細(xì)胞保護(hù)性基因中起著重要的調(diào)節(jié)作用。其中，HO-1是Nrf2調(diào)控的基因之一，HO-1的誘導(dǎo)對(duì)氧化應(yīng)激具有明顯的保護(hù)作用[32LPSNrf2HO-1factor2，Nrf2)/血紅素加氧酶1(hemeoxygenase-1，HO-1)通路Nrf2/HO-1信號(hào)通路在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中起著重要作用，并ALI期間起著至關(guān)重要的作用[31cap-N-collar家族的成員，Nrf2被認(rèn)為是主要的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)抗氧化反應(yīng)元件介導(dǎo)的抗氧化酶的表達(dá)。Nrf2在誘導(dǎo)多種細(xì)胞保護(hù)性基因中起著重要的調(diào)節(jié)作用。其中，HO-1是Nrf2調(diào)控的基因之一，HO-1的誘導(dǎo)對(duì)氧化應(yīng)激具有明顯的保護(hù)作用[32LPSNrf2HO-1EphA2拮抗作用引起Nrf2和HO-1的更顯著激活。Nrf2誘導(dǎo)劑蘿卜硫素也通過(guò)抑制NF-通路和激活Nrf2途徑抑制炎癥、抗氧化，對(duì) LPS誘導(dǎo)的ARDS小鼠模型產(chǎn)生保護(hù)作用[33]。此外，Nrf2的轉(zhuǎn)染還能夠增強(qiáng)人類羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞在LPS誘導(dǎo)的小鼠ARDS模型中抑制炎癥、纖維化和肺損傷的功效，通過(guò)增強(qiáng)Nrf2的活性并促進(jìn)人類羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞分化為AECⅡ[34]。3.2.2Janus激酶(Januskinase，JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT路JAK/STAT 通路對(duì)于細(xì)胞因子受體的信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要，并且對(duì)血液形成和免疫反應(yīng)至關(guān)重要[35]氧化應(yīng)激還介導(dǎo)了 JAK的不適當(dāng)激活，繼而激活了轉(zhuǎn)錄因子 STAT3，其異常激活與炎癥和致癌作用有關(guān)。靜脈內(nèi)注射硅納米顆?？梢栽隗w內(nèi)引起氧化應(yīng)激，介導(dǎo)脈內(nèi)注射硅納米顆?？梢栽隗w內(nèi)引起氧化應(yīng)激，介導(dǎo)JAK/STAT3 途徑的激活，從而引起肺部和全身炎癥[363.3細(xì)胞凋亡3.3.1PI3K/Akt細(xì)胞內(nèi)的凋亡信號(hào)通路是由線粒體激活介導(dǎo)的細(xì)胞色素C和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子的釋放、胱天蛋白酶激活、介導(dǎo)線粒體調(diào)控細(xì)胞凋亡，這些均受BCL2蛋白質(zhì)家族成員的調(diào)節(jié)[37]。PI3K/Akt信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)BCL2家族成員的活性介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)Genipin 通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路下調(diào)BCL2，介導(dǎo)胱天蛋白酶激活和細(xì)胞色素徑的激活，從而引起肺部和全身炎癥[363.3細(xì)胞凋亡3.3.1PI3K/Akt細(xì)胞內(nèi)的凋亡信號(hào)通路是由線粒體激活介導(dǎo)的細(xì)胞色素C和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子的釋放、胱天蛋白酶激活、介導(dǎo)線粒體調(diào)控細(xì)胞凋亡，這些均受BCL2蛋白質(zhì)家族成員的調(diào)節(jié)[37]。PI3K/Akt信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)BCL2家族成員的活性介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)Genipin 通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路下調(diào)BCL2，介導(dǎo)胱天蛋白酶激活和細(xì)胞色素C釋放來(lái)抑制LPS誘導(dǎo)的線粒體依賴性凋亡信號(hào) [38]。在LPS引起ALI小鼠中，低分子透 明質(zhì)酸通過(guò)上調(diào)抗 凋亡蛋白 Mcl-1 的表達(dá)來(lái)激活PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)，從而延遲了肺中性粒細(xì)胞的凋亡[393.3.2Fas/FasLFas/FasL 通路的激活也是導(dǎo)致ARDS患者肺泡上皮凋亡的重要機(jī)制[40]。FasL是一種Ⅱ型跨膜蛋白，有280個(gè)氨基酸(糖基化后相對(duì)分子質(zhì)量大約為40000)，屬于腫瘤壞死因子家族。 Fas與其配體FasL的結(jié)合會(huì)誘導(dǎo)一個(gè)凋亡通路激活，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體，同時(shí)募集接頭蛋白 FADD和caspase-8。在這個(gè)復(fù)合體中，caspase-8的激活會(huì)引發(fā)半胱天冬酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而引起caspase-3激活、蛋白裂解，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[41]。Fas/FasL 系統(tǒng)的激活會(huì)通過(guò)涉及caspase介導(dǎo)的肺泡壁凋亡的機(jī)制，增加小鼠肺泡-毛細(xì)血管蛋白的通透性并損害肺泡液的清除，導(dǎo)致肺水腫的形成[423.43.4肺泡-毛細(xì)血管通透性改變內(nèi)皮細(xì)胞作為血管內(nèi)皮的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，其重要功能之一就是發(fā)揮其屏障功能，與細(xì)胞外基質(zhì)一起構(gòu)成完整的內(nèi)皮細(xì)胞屏障，調(diào)節(jié)血管內(nèi)外物質(zhì)的交換，從而維持內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定性，使組織器官遠(yuǎn)離破壞。血管內(nèi)皮屏障的完整性取決于細(xì)胞附著和肌球蛋白的收縮性[43]。在病理?xiàng)l件下，細(xì)胞連接的破壞促進(jìn)了細(xì)胞間裂縫的形成。因此，細(xì)胞間連接和受損的細(xì)胞間連接的綜合作用是增加血管通透性的重要原因。RhoA/ROCK途徑是Ras同源基因家族，成員A(RhoA)及其下游效應(yīng)子ROCK在多個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育及代謝過(guò)程中起重要作用；該途徑的異常激活涉及多種類型的疾病 [44]目前已確定Rho家族的23內(nèi)皮細(xì)胞作為血管內(nèi)皮的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，其重要功能之一就是發(fā)揮其屏障功能，與細(xì)胞外基質(zhì)一起構(gòu)成完整的內(nèi)皮細(xì)胞屏障，調(diào)節(jié)血管內(nèi)外物質(zhì)的交換，從而維持內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定性，使組織器官遠(yuǎn)離破壞。血管內(nèi)皮屏障的完整性取決于細(xì)胞附著和肌球蛋白的收縮性[43]。在病理?xiàng)l件下，細(xì)胞連接的破壞促進(jìn)了細(xì)胞間裂縫的形成。因此，細(xì)胞間連接和受損的細(xì)胞間連接的綜合作用是增加血管通透性的重要原因。RhoA/ROCK途徑是Ras同源基因家族，成員A(RhoA)及其下游效應(yīng)子ROCK在多個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育及代謝過(guò)程中起重要作用；該途徑的異常激活涉及多種類型的疾病 [44]目前已確定Rho家族的23個(gè)成員包括RhoA、Rac和Cdc42[45]。Rho/ROCK伴隨著ALI的整個(gè)炎癥反應(yīng)過(guò)程。小GTP結(jié)合蛋白R(shí)hoA及其下游靶標(biāo)ROCK通過(guò)控制細(xì)胞收縮和肌動(dòng)蛋白-細(xì)胞骨架裝配來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、黏附和遷移。眾所周知，RhoA/ROCK途徑的異常激活可通過(guò)平衡血管收縮和血管舒張物質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)提高血管張力[46RhoA/ROCK途徑均可降低血管通透性。EphA2拮抗作用可以明顯抑制LPS誘導(dǎo)的肺組織RhoA和ROCK活化，降低肺血管通透性的增加[473.5纖維化修復(fù)在肺組織修復(fù)過(guò)程中，成纖維細(xì)胞被分化為成肌纖維細(xì)胞，其特征在在肺組織修復(fù)過(guò)程中，成纖維細(xì)胞被分化為成肌纖維細(xì)胞，其特征在于α-平滑肌肌動(dòng)蛋白從頭表達(dá)，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)成分的生產(chǎn)，包括膠原蛋白、纖連蛋白等。3.5.1Wnt信號(hào)通路Wnt信號(hào)通路包含一系列高度進(jìn)化保守的分泌糖蛋白，也是成年哺乳動(dòng)物中大多數(shù)類型的組織干細(xì)胞的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，可觸發(fā)多種信號(hào)通路來(lái)控制細(xì)胞增殖、分化和遷移等過(guò)程。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在配體、細(xì)胞質(zhì)和核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子水平與TGF-β1/Smads信號(hào)通路相互作用。在TGF-β1誘導(dǎo)的正常成纖維細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞的分化過(guò)程中，Smad2Smad3和β-catenin的蛋白表達(dá)顯著上調(diào)[48于α-平滑肌肌動(dòng)蛋白從頭表達(dá)，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)成分的生產(chǎn)，包括膠原蛋白、纖連蛋白等。3.5.1Wnt信號(hào)通路Wnt信號(hào)通路包含一系列高度進(jìn)化保守的分泌糖蛋白，也是成年哺乳動(dòng)物中大多數(shù)類型的組織干細(xì)胞的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，可觸發(fā)多種信號(hào)通路來(lái)控制細(xì)胞增殖、分化和遷移等過(guò)程。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在配體、細(xì)胞質(zhì)和核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子水平與TGF-β1/Smads信號(hào)通路相互作用。在TGF-β1誘導(dǎo)的正常成纖維細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞的分化過(guò)程中，Smad2Smad3和β-catenin的蛋白表達(dá)顯著上調(diào)[48Wnt抑制劑抑制Wnt和β-catenin蛋白的表達(dá)，下調(diào)ALI誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和凋亡的功能[49]。當(dāng)肺泡壁破壞與細(xì)胞外基質(zhì)沉積相關(guān)的異常修復(fù)過(guò)程時(shí)，Wnt通路激活，AECⅡ中核轉(zhuǎn)錄因子β-catenin的表達(dá)可能降低[50]。還有研究觀察到硅納米顆粒處理的小鼠肺中TGF-β和p-Smad3的蛋白表達(dá)上調(diào)，而STAT3和IL-6的蛋白表達(dá)升高促進(jìn)了 TGF-β的產(chǎn)生從而促進(jìn)了從成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，加速了肺部膠原蛋白的產(chǎn)生。此外，研究還發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激和炎癥通過(guò)激活JAK2/STAT3TGFβ/Smad3信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)了膠原蛋白的產(chǎn)生[363.5.2Notch信號(hào)通路在肺發(fā)育和再生過(guò)程中，Notch信號(hào)傳導(dǎo)在調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)的確定、增殖和分化中起著至關(guān)重要的作用 [51]。哺乳動(dòng)物中的Notch信號(hào)通過(guò)4