β1-＼β2-腎上腺素受體的研究進(jìn)展

β1-＼β2-腎上腺素受體的研究進(jìn)展作為交感神經(jīng)遞質(zhì)的去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE、內(nèi)分泌激素的腎上腺素（Epinephrine，E）以及進(jìn)入體內(nèi)的兒茶酚胺類藥物，參與體內(nèi)多數(shù)器官功能的調(diào)節(jié)。而這些調(diào)節(jié)都要通過靶器官上的腎上腺素受體（ Adrenergic來實(shí)現(xiàn)。腎上腺素受體廣泛參與外周血液循環(huán)、肌肉收縮、代調(diào)控以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動。并且,在所有與G蛋白藕聯(lián)的膜表面受體中,腎上腺素受體是目前了解相對最清楚的一種,因而腎上腺素受體又可作為研究整個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體家族的一個(gè)理想模型。因此,研究腎上腺素受體具有非常重要的意義腎上腺素受體可以分成2與β三大類其中β腎上腺素受體(-adrenergicreceptor,β-AR)中的β1-AR和β2-AR兩種亞型對機(jī)體具有重要的調(diào)節(jié)作用。本文綜述近年來β1-AR和β2-AR研究的進(jìn)展,主要包括β1-AR和β2-AR的分子生物學(xué)特征、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、重要臟器中β1-AR和β2-AR的分布狀況及生理調(diào)節(jié)效應(yīng)。分子生物學(xué)特征19861987年,Lfkowitzβ1-ARβ2-ARcDNA克隆：β1-AR10q24-q26,DNA中無內(nèi)含子,其開放讀碼框架(149lbp)β1-AR4775q32-q34,無內(nèi)含子,開放讀碼框架(1239bp)β2-AR413個(gè)氨基酸。β1-ARβ2-AR54%的同源性,即71%的同源[1,2]。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路β-[3]β1-AR徑:β1-Gs-AC-cAMP-PKA,進(jìn)而使L-型鈣通道等功能蛋白磷酸化,增加收縮期心Ca++Ca++釋放,phospholambantorponin等,phospholanbranCa++-ATP性,提高舒張期肌漿網(wǎng)對Ca++的攝取,torponinI降低torponinC對Ca++的親和力進(jìn)一步促進(jìn)心肌的舒張[4],β1-AR還有一條PKA非依賴性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑β1-ARGs的結(jié)合,CaMKⅡ,凋亡(1)。β2-AR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑:β2-ARGs結(jié)合,AC-cAMP-PKA途徑引起功能蛋白磷酸化(β1-AR)β2-ARGi結(jié)合,Giβγ-PI3K-PKB途徑介導(dǎo)心力衰竭期間的心肌保護(hù)和抗凋亡作用(1)。圖1經(jīng)典的β1-AR與β2-AR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程（引自：Rui-PingXiao,etal.TRENDSinPharmacologicalSciences,2004,25:259)β-arrestinβ-ARβ-ARG蛋白依賴信號途徑之外,β-arrestinβ-ARβ-ARβ-arrestin皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)ERK[5]。β-ARGRK5/6磷酸化,β-arrestin。β-arrestin過Src激活基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalproteinase,MMP),MMP皮生長因子(heparin-bindingepidermalgrowthfactor-likegrowthfactor,HB-EGF)從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外。游離HB-EGFEGFR,形成二聚體和催化自身磷酸化,ERK（2）圖2β-arrestin介導(dǎo)的β-AR信號通路（β-arrestinβ-腎上腺素受體.中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)2012,34(11):分布與功能β1-ARβ2-AR和心房肌細(xì)胞。β1-ARβ1-AR在兒茶酚胺引起的正性變時(shí)和正性變力效應(yīng)中起主要作用[6]。在心臟中,依賴β-arrestin的EGFR轉(zhuǎn)位激活可以抑制β-AR心肌細(xì)胞凋亡和病理性心臟重塑[7],β-arrestinβ-AR內(nèi)化后,可以引起B(yǎng)(PKB/Akt)的活化,Akt參與心肌細(xì)胞肥大過程[8]。β1-AR興奮心肌發(fā)生凋亡,β2-AR興奮卻能夠保護(hù)心肌細(xì)胞防止凋亡[9]有研究發(fā)現(xiàn),β1-AR興奮能夠使培養(yǎng)新生或成年大鼠心肌細(xì)胞出現(xiàn)肥厚特征,β2-AR阻斷前提下,異丙腎上腺素刺激成年大鼠的心室肌細(xì)胞也能出現(xiàn)肥厚性生長,β2-ARβ1-AR介導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥厚[10]。β1-AR、β2-AR、β3-AR三種亞型均有表達(dá)[11]β2-AR是調(diào)節(jié)肺臟生理功能的主要受體亞型。β1-AR、β2-AR不β1-ARβ2-AR所占的比例也逐漸增大[12]902-AR都表達(dá)在肺泡[13]。β2-AR平滑肌增生[14]β2-AR[15]β2-ARNa+轉(zhuǎn)運(yùn)的β2-IINa+泡內(nèi)液體的清除。β1-β2-上腺素能受體基因表達(dá)[16]。,后者與腎臟近血管球復(fù)合體(β1-ARcAMP信息,腎素[17]。進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致循環(huán)血容量增加，血β1-ARβ2-AR在腎臟調(diào)節(jié)血容量中的重要作用。另有研究表明，在腎小管上皮細(xì)胞表面也存在β1-AR[18]。肝臟的分布及功能有學(xué)者使用蛋白質(zhì)印跡法（westernblotting）和反轉(zhuǎn)錄-（reversetranscriptionpolymerasechain法研究顯示，肝臟星狀細(xì)胞（HSC）上存在β1-AR表達(dá)[19]。但也有學(xué)者通過RT-PCRHSCβ1-AR、β2-AR[20]HSC能神經(jīng)受體的情況尚不清楚，需要進(jìn)一步研究來確定。而HSCβ1-AR被兒茶酚胺類物質(zhì)激活后參與肝臟纖維化過程[21]，HSC生物學(xué)行為的HSC上不同腎HSCα-ARβ2-AR起作用[20]。β2-ARβ1-ARβ2-AR的研究有了很大進(jìn)展，對人類諸多疾病的預(yù)防和β1-ARβ2-AR還有很多未知的和亟待解β-參考文獻(xiàn)：RaymondJR,HnatowichM,Lefkowitz,etal.Adrenergicreceptors:forregulationofsignaltransductionprocesses[J].Hypertension,1990,15:119-131.Brodde O E, Michel M C. 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