痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制

痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理匯報(bào)人：榮蘭蘭痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第1頁定義：痛風(fēng)是長久嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄降低所引發(fā)一組異質(zhì)性、代謝性疾病。臨床特點(diǎn)：高尿酸血癥、重復(fù)發(fā)作急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石是沉積、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，累及腎臟引發(fā)慢性問質(zhì)性腎炎和腎結(jié)石等Ⅲ。常并發(fā)心腦血管疾病而危及生命。

痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理介紹：痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第2頁分類：原發(fā)性(遺傳、酶缺點(diǎn)等)、繼發(fā)性(慢性溶血性貧血、甲狀旁腺功效亢進(jìn)、各種腎病等)。痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理

痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第3頁高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制尿酸鹽沉積引發(fā)炎性反應(yīng)痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第4頁尿酸生成高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制尿酸排出尿酸是嘌呤代謝終產(chǎn)物外源性：，占體內(nèi)尿酸起源20％，因?yàn)槭澄镏袛z人嘌呤在體內(nèi)幾乎都轉(zhuǎn)變成尿酸，痛風(fēng)誘發(fā)和加重原因。所以高嘌呤飲食可使血尿酸濃度增高；低嘌呤飲食可使血尿酸濃度降低，內(nèi)源性：占體內(nèi)尿酸起源80％，是體內(nèi)尿酸生成增多首要原因。包含嘌呤生物合成增多和分解加速，可分為原發(fā)性尿酸生成增多和繼發(fā)性尿酸生成增多。原發(fā)性尿酸生成增多主要原因是酶缺點(diǎn)痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第5頁嘌呤代謝反饋調(diào)整路徑痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第6頁①磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高。②磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶濃度或活性增高。③次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶部分缺乏，使鳥嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)轼B嘌呤酸及次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤核苷酸降低，以致對嘌呤代謝負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱。④黃嘌呤氧化酶活性增加．以上這些酶缺點(diǎn)均可造成尿酸生成增多。①②③已證實(shí)可引發(fā)臨床通風(fēng)酶缺點(diǎn)部位可能有原發(fā)性尿酸生成增多痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第7頁包含酶缺點(diǎn)、細(xì)胞轉(zhuǎn)換增加和嘌呤棱苷酸分解加速繼發(fā)性尿酸生成增多①細(xì)胞轉(zhuǎn)換增加常由血液病、惡性腫瘤、銀屑病等疾病造成體內(nèi)核酸合成和分解增強(qiáng)，血尿酸水平增高。②嘌呤核苷酸分解加速：細(xì)胞毒性藥品短時間內(nèi)大量破壞細(xì)胞造成細(xì)胞核裂解，核酸分解加速，尿酸生成增多③酶缺點(diǎn)主要為次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶完全缺乏和葡萄糖-6-磷酸酶缺乏，分別由Leach-X-伴性Nyhen綜合征和糖原貯積癥I型所致。痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第8頁尿酸排泄正常人體內(nèi)尿酸池為1200mg．轉(zhuǎn)換率60％，即天天產(chǎn)生并排出750mg，到達(dá)動態(tài)平衡。其中1/3由大腸細(xì)菌分解，2/3由腎臟排泄。正常人尿酸<600mg／d限制嘌呤飲食，普通飲食時<1000mg／d)。原發(fā)性痛風(fēng)尿酸去除過少約占患者90％繼發(fā)性痛風(fēng)所占百分比要少一些。痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第9頁尿酸排泄腎小球的濾過腎小管的重吸收腎小管的分泌分泌后的重吸收生理學(xué)及藥理學(xué)研究發(fā)覺腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)典模式為：凡是影響上述4個過程原因．都會影響腎臟對尿酸排出量腎小球?yàn)V過尿酸90％以上被近端腎小管重吸收然后再分泌，故腎小管是影響尿酸排泄量最主要原因。①腎小球：腎小球?yàn)V過減步造成高尿酸血癥主要見于慢性腎臟疾病引發(fā)腎功效衰竭，還有腎排尿酸閾值增高。原因未明。②腎小管：腎小管尿酸排泄降低與一些尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)，其參加近曲腎小管對尿酸鹽主動分秘和重吸收，其異常與基因變異相關(guān)。痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第10頁與尿酸相關(guān)基因變異人人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體：調(diào)整許多有機(jī)二價(jià)陰離子如廿酮戊二酸進(jìn)入腎近端小管細(xì)胞。尿酸和酮戊二酸在近曲小管基底膜側(cè)交換．從而有利于尿酸鹽分泌，或者與基底膜尿酸鹽排人管周毛細(xì)血管及隨即尿酸鹽重吸收相關(guān)。多藥品抵抗蛋白：調(diào)整尿酸和其它有機(jī)陰離子如環(huán)磷酸腺苷、環(huán)磷酸鳥苷、甲氨噍嶺經(jīng)過腎近端小管細(xì)胞頂膜。多藥品抵抗蛋白也表示于肝細(xì)胞基底外側(cè)膜，推測它可能調(diào)整尿酸由肝細(xì)胞進(jìn)人血液，而達(dá)種機(jī)制足否與尿酸排泄人筋遭相同當(dāng)前仍不清楚””痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第11頁與尿酸相關(guān)基因變異人托一霍蛋白：是尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體．也稱尿調(diào)整素，它是尿中含量最多蛋白。人尿調(diào)整素基因突變造成尿濃縮功效降低和高尿酸血癥。．推測基因突變經(jīng)過腎小管髓撐升支Na-K-2CI協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響該段鈉重吸收，造成近端小管鈉重吸收上調(diào)．繼而造成尿酸鹽重吸收增加。尿酸鹽陰離子交換器主要參加尿酸在腎近端小管重吸收。研究表明，URATl為促尿酸排泄藥品靶位點(diǎn)，其基因突變所造成功效降低可致低尿酸血癥，說明URATl對近端小臂重吸收尿酸有主要意義。URATl活性增強(qiáng)或基因表示增加是否為高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制尚無報(bào)道痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第12頁尿酸鹽沉積引發(fā)炎性反應(yīng)尿酸鹽結(jié)晶經(jīng)過刺激炎性介質(zhì)合成和釋放來誘發(fā)和維持強(qiáng)烈炎性反應(yīng)尿酸鹽結(jié)晶經(jīng)過以下兩機(jī)制發(fā)揮作用。①傳統(tǒng)路徑：尿酸鹽結(jié)晶作為調(diào)理索和吞噬顆粒誘發(fā)吞噬細(xì)胞一系列吞噬反應(yīng)溶酶體溶解、呼吸暴發(fā)和炎性介質(zhì)釋放。②特異路徑：尿酸鹽結(jié)晶經(jīng)過膜插入和膜糖化蛋白交聯(lián)與脂質(zhì)膜和蛋白直接作用，激活C-蛋白、磷脂酶c和D等信號通路，進(jìn)而誘導(dǎo)單核細(xì)胞白細(xì)胞介素8表示，IL-8在中性粒白細(xì)胞募集發(fā)揮主要作用。痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第13頁尿酸鹽沉積引發(fā)炎性反應(yīng)尿酸鹽結(jié)晶經(jīng)過刺激炎性介質(zhì)合成和釋放來誘發(fā)和維持強(qiáng)烈炎性反應(yīng)單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞參加了炎癥早期階段肥大細(xì)胞：釋放炎性介質(zhì)組胺，增加血管通透性，分化程度低單拔細(xì)胞．巨噬細(xì)胞吞噬尿酸鹽結(jié)晶后臺成腫瘤壞死因子和澈活內(nèi)皮細(xì)胞。單核細(xì)胞：促進(jìn)痛風(fēng)急性發(fā)作中發(fā)揮主要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞受到炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子a，IL-1及趨化因子Ⅱ-8等刺