TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座

EGFR-TKI耐藥后治療策略

安醫(yī)附院腫瘤科

顧康生

TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第1頁(yè)靶向藥品耐藥:一個(gè)嚴(yán)峻臨床問(wèn)題DiseaseStageDrugMedianTTPReferenceCMLBlastcrisisImatinib～10mosSawyearsetal,‘02(‘responseduration’)GISTAdvancedImatinib～17mosHeinrichetal,‘04(‘event-freesurvival)LungAdvancedGefitinib/Erlotinib～9-10mosMitsudomietal‘09Roselletal‘12LungAdvancedCrizotinib～10mosCamidgeetal‘11MelanomaAdvancedVemurafenib～7mosSosmanetal‘12了解耐藥機(jī)制將能夠幫助我們尋找到愈加有效治療策略TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第2頁(yè)EGFR-TKI耐藥機(jī)制

EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制

EGFR-TKI取得性耐藥機(jī)制

原發(fā)性耐藥

使用EGFR-TKI后未曾出現(xiàn)過(guò)臨床獲益TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第3頁(yè)EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制腫瘤驅(qū)動(dòng)基因：在確定惡性腫瘤致癌基因突變研究中人們發(fā)覺(jué)有些突變基因在同一個(gè)惡性腫瘤多個(gè)患者腫瘤組織中頻繁出現(xiàn)，可能對(duì)腫瘤發(fā)展至關(guān)主要，被稱(chēng)為腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。

TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第4頁(yè)EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）近期開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性研究，采取一個(gè)能夠檢測(cè)出10種已知驅(qū)動(dòng)突變（drivermutation）多重檢測(cè)方法對(duì)肺癌組織進(jìn)行評(píng)定。10種已知驅(qū)動(dòng)基因包含：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。結(jié)果表明：54%腫瘤樣本只存在一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因突變。意義：驅(qū)動(dòng)基因在肺癌發(fā)展中起主要作用，依據(jù)患者驅(qū)動(dòng)基因突變檢測(cè)結(jié)果，可決定是否給予患者對(duì)應(yīng)靶向治療藥品。TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第5頁(yè)肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因MassachusettsGeneralHospital,dataonfileMitsudomietal“驅(qū)動(dòng)基因”不停完善中,近一年又發(fā)覺(jué)了ROS1,

RET融合基因TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第6頁(yè)EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制EGFR外顯子18~21(尤其是外顯子19和21)基因突變與吉非替尼等TKI藥品療效相關(guān)。因?yàn)榉蜗侔┗颊逧GFR敏感突變率僅占不到50%，所以近半數(shù)肺腺癌患者TKI治療無(wú)效，即原發(fā)耐藥。7-13%EGFR基因敏感突變NSCLC患者一線(xiàn)TKI治療無(wú)獲益，提醒在這些TKI治療無(wú)效者中EGFR以外驅(qū)動(dòng)基因在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮作用。TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第7頁(yè)初治患者需要進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)年第一版.IV期肺癌在開(kāi)始治療前，提議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是否突變檢測(cè)，依據(jù)EGFR突變情況制訂對(duì)應(yīng)治療策略——《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(年版)》TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第8頁(yè)EGFR-TKI耐藥機(jī)制

EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制

EGFR-TKI取得性耐藥機(jī)制

繼發(fā)性耐藥接收EGFR-TKI治療后出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進(jìn)展延遲、癥狀改進(jìn)等）而后又惡化將發(fā)生于全部EGFR基因敏感突變且TKI初始治療有效NSCLC患者TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第9頁(yè)EGFR

TKI取得性耐藥臨床定義之前接收過(guò)EGFR

TKI單藥治療或者腫瘤含有可能EGFR敏感突變類(lèi)型(比如:G719X,exon19deletion,L858R,L861Q)在接收EGFR

TKI治療后臨床獲益,腫瘤評(píng)價(jià)CR或PR(按照RESIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)),或SD(大于6個(gè)月)在最近30天內(nèi)接收連續(xù)吉非替尼或厄羅替尼治療,依據(jù)RESIST或者WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體內(nèi)腫瘤進(jìn)展在終止吉非替尼或厄羅替尼治療期間，及開(kāi)始新治療前，沒(méi)有進(jìn)行全身性治療JackmanDMetal;JClinOncol.;28(2):357-60.TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第10頁(yè)標(biāo)準(zhǔn)解釋EGFR-TKI單藥治療有效疾病進(jìn)展時(shí)正在使用EGFR-TKI全身疾病進(jìn)展不包含中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）JClinOncol28:357-360.TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第11頁(yè)EGFR-TKI取得性耐藥可能機(jī)制EGFR基因原位變異EGFR通路激活仍是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)侵襲主要原因，但當(dāng)前使用TKI不足以抑制該通路,或者該基因出現(xiàn)新突變類(lèi)型抵抗TKI抑制作用原位變異有用藥取得性突變和被動(dòng)篩選兩種假說(shuō)旁路激活EGFR通路不再是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)侵襲主要原因：cMET、IGFREGFR原位基因擴(kuò)增？？？TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第12頁(yè)EGFR-TKI取得性耐藥基因表現(xiàn)LeciaV.Sequistetal.

SciTranslMed3,75ra26();原位變異旁路激活原位擴(kuò)增TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第13頁(yè)T790M和MET擴(kuò)增取得性突變

和被動(dòng)篩選模型Kim-SonH.ClinLungCancerTKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第14頁(yè)EGFR-TKI取得性耐藥可能機(jī)制Kim-SonH.ClinLungCancerTKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第15頁(yè)原位變異Rielyetal.ClinCancerResTKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第16頁(yè)原位變異-T790M突變位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，是親水性ATP及TKIs結(jié)合口袋約占EGFR敏感突變NSCLC患者取得性耐藥50-60%預(yù)后更加好？Oxnardetal;Sequistetal;Pao;OxnardetalTKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第17頁(yè)耐藥細(xì)胞株數(shù)量與藥效關(guān)系JuliannChmieleckietal.SciTranslMed3,90ra59();TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第18頁(yè)耐人尋味T790M突變

123個(gè)EUTAC試驗(yàn)治療前標(biāo)本被再次利用檢測(cè)T790M突變情況使用Tagman

assay+PNAclamp方法這個(gè)方法能夠探測(cè)到1：5000T790M突變T790M(n)T790M(%)PFSofT790MmPFSofT790MwtErlotinib(n=64)2132.8%12.1m8.8mP<0.0001Chemo(n=59)2644.1%6.3m4.5m伴有T790M突變病人預(yù)后更加好??？R.RosellJClinOncol30,(suppl;abstr7522)TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第19頁(yè)旁路激活PaoetalTKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第20頁(yè)旁路激活-METAmplification當(dāng)腫瘤發(fā)生T790M突變時(shí)，EGFR

TKI不再能抑制EGFR對(duì)ErbB3磷酸化，從而腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)當(dāng)腫瘤發(fā)生MET擴(kuò)增得時(shí)候,MET基因能夠逃逸EGFR通路自行激活ErbB3造成腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)EngelmanJAetal.ClinCancerResTKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第21頁(yè)MET擴(kuò)增發(fā)生在~20%oferlotinib/gefitinib治療NSCLCMET擴(kuò)增發(fā)生在~5%of未經(jīng)TKI治療NSCLC需要EGFR和MET兩個(gè)抑制劑合作，才能誘導(dǎo)因?yàn)镸ET擴(kuò)增而出現(xiàn)吉非替尼耐藥細(xì)胞株HCC827細(xì)胞凋亡EngelmanJAetal.ScienceHCC827GRMET(+)EGFR(+)旁路激活-METAmplificationTKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第22頁(yè)EGFR與IGFR通路存在“cross-talk”EGFR與IGFR活化有“此消彼長(zhǎng)”關(guān)系ERK:Extracellularsignal-regulatedkinase;HER:HumanEGFreceptor;IRS:insulinreceptorsubstrate旁路激活-IGFRExpertOpinInvestigDrugsTKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第23頁(yè)依然有很多耐藥機(jī)制還不明確LeciaV.Sequistetal.

SciTranslMed3,75ra26();TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第24頁(yè)EGFR-TKI取得性耐藥后治療TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第25頁(yè)EGFR-TKI聯(lián)合化療第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI聯(lián)合西妥昔單抗化療第二代EGFR-TKI聯(lián)合cMET抑制劑第二代EGFR-TKI聯(lián)合HDAC抑制劑第二代EGFR-TKI聯(lián)合IFGF1R抑制劑EGFR-TKI怎樣處理EGFR突變型NSCLC取得性耐藥Paoetal..TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第26頁(yè)耐藥后治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI

+化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥品TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第27頁(yè)耐藥后治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI

+化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥品TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第28頁(yè)EGFR敏感突變IRESSA與化療緩解率比較總體緩解率(%)一線(xiàn)二線(xiàn)一線(xiàn)二線(xiàn)MaemondoM,etal.NEJM;362:2380-2388.TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第29頁(yè)哪種化療更加好？NEJ002：EGFR-TKI與鉑類(lèi)對(duì)OS影響EGFR-TKI+/鉑類(lèi)+(n=186)EGFR-TKI+/鉑類(lèi)-(n=40)P=0.4620200400600800100012001400020406080100總生存(%)自隨機(jī)入組時(shí)間(天)中位OS27.7個(gè)月25.9個(gè)月InoueA,etal.ASCOAbstract7519.TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第30頁(yè)NEJ002：其它標(biāo)準(zhǔn)藥品對(duì)OS影響EGFR-TKI+/鉑類(lèi)+培美曲賽/多西他賽(n=81)中位OS35.8個(gè)月

vs.23.4個(gè)月P<0.0010200400600800100012001400020406080100總生存(%)自隨機(jī)入組時(shí)間(天)EGFR-TKI+/鉑類(lèi)無(wú)培美曲賽/多西他賽(n=105)InoueA,etal.ASCOAbstract7519.TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第31頁(yè)耐藥后治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI

+化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥品TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第32頁(yè)TKIRe-challenge兩種模式EGFR-TKIEGFR-TKI(原藥or換藥)PDEGFR-TKIEGFR-TKI(原藥or換藥)CTPDPDTKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第33頁(yè)再次EGFR-TKI研究匯總第一作者NTKI1CTTKI2ORR(%)DCR(%)TTP/PFS(月)MST(月)Grossi15EG0403.4NRLee23G-E4.38.71例PR6.21例SD7.8NRCho21G-E9.528.625.2Asahina16G+G0442.514.7Watanabe11GG/E9733.47.3Tomizawa20G+G2565NR10Sim16GE6.225.01.7NRHata125GE9442.011.8安同彤71G/EG/E743.72NR張子瑾12G-E0756.0NRGrossiF.ASCO;LeeDH.AnnOncol;ChoBC.JClinOncol;AsahinaH.Oncology;WatanabeS.BMCCancer;TomizawaY.LungCancer;SimSH.LungCancer;HataA.LungCancer;安同彤.中國(guó)肺癌雜志;張子瑾.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第34頁(yè)以往EGFR-TKI獲益者再次使用TKI更有效以往吉非替尼療效ChoBC,etal.JClinOncolTKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第35頁(yè)再次使用EGFR-TKI前接收過(guò)化療者療效更加好患者(%)再次TKI治療前有化療(n=32)全組(n=125)HataA,etal.LungCancerTKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第36頁(yè)吉非替尼治療失敗后兩種模式OS比較ChineseMedicalJournal(8.5mvs.4.2m,P=0.146)1.00.80.60.40.205101520時(shí)間(月)再次給藥前無(wú)治療再次給藥前有治療生存率TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第37頁(yè)耐藥后治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI

+化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥品TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第38頁(yè)耐藥后化療+TKI和化療對(duì)比試驗(yàn)入組患者N=78化療+厄羅替尼N=34化療N=44EGFR突變狀態(tài):70名(90%)患者突變TKI中位治療時(shí)間15個(gè)月(范圍4-51個(gè)月)8名患者突變狀態(tài)未知TKI中位治療時(shí)間11個(gè)月(范圍5-16個(gè)月)兩組基線(xiàn)特征均衡但聯(lián)合治療組有更多病人接收厄羅替尼作為初始TKI治療

ASCOabstract#7524TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第39頁(yè)研究方法回顧一項(xiàng)公共數(shù)據(jù)庫(kù)中EGFR

TKI取得耐藥晚期NSCLC（按Jackman標(biāo)注確認(rèn)）納入繼續(xù)接收化療患者比較厄羅替尼/化療或單獨(dú)化療客觀(guān)緩解率盲審影像回顧及Fisher準(zhǔn)確檢驗(yàn)及多變量logistic回歸分析比較自TKI失敗后（定義為化療初始日期）PFS和OSLog-rank檢驗(yàn)及多變量Cox分析TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第40頁(yè)研究結(jié)果緩解率OR95%CIPErlotinib+化療組41%0.310.09-1.040.08單純化療組18%化療組調(diào)整后緩解率OR95%CIP0.200.05-0.780.02化療組緩解率調(diào)整后，厄羅替尼聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組。

ASCOabstract#7524PFSHR95%CIPErlotinib+化療組4.4個(gè)月0.840.52-1.30.50單純化療組4.2個(gè)月調(diào)整后PFS分析HR95%CIP0.790.48-1.290.34OS：調(diào)整前后分析均提醒OS無(wú)顯著差異TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第41頁(yè)研究結(jié)論繼續(xù)TKI同時(shí)化療可能會(huì)成為有價(jià)值治療策略尤其是對(duì)癥狀有進(jìn)展患者能取得更高緩解率需要深入證實(shí)

ASCOabstract#7524TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第42頁(yè)IMPRESS：進(jìn)展時(shí)化療吉非替尼EGFR突變晚期NSCLC依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/鉑類(lèi)培美曲塞/鉑類(lèi)共同PI：SoriaJ;MokT主要終點(diǎn)：PFS歐洲/日本/亞洲研究N=約250年第一季度開(kāi)始TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第43頁(yè)耐藥后治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI

+化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥品TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第44頁(yè)TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第45頁(yè)TKI耐藥后治療策略專(zhuān)家講座第46頁(yè)BIBW2992(Afatinib)+cetuximabDiseasecontrolwasobservedinallpatientsenrollatcombinedther