糖尿病口服降糖藥物治療專家講座

糖尿病口服降糖藥品治療北京大學第三醫(yī)院內(nèi)分泌科洪天配糖尿病口服降糖藥物治療第1頁內(nèi)容提要一、糖尿病概述二、糖尿病口服降糖藥品治療三、糖尿病藥品選擇注意事項

糖尿病口服降糖藥物治療第2頁一、糖尿病概述糖尿病口服降糖藥物治療第3頁調(diào)查年份糖尿病患病率%腎功效衰竭首要原因(40%)心血管疾病和腦卒中（2–4倍）成年失明首要原因(30%)非創(chuàng)傷性截肢首要原因（15–40倍）NEnglJMed.Jun24;362(25):2433.危害嚴重:中國第3位致死性疾病患病率高:9.7%糖尿病亟待處理公共健康難題一、糖尿病概述糖尿病口服降糖藥物治療第4頁

糖尿病病因?qū)W分類（WHO，1999）1.1型糖尿病A．免疫介導性：急發(fā)型和緩發(fā)型B．特發(fā)性2.2型糖尿病3.其它特殊類型糖尿病A．胰島細胞功效基因缺點B．胰島素作用基因缺點C．胰腺外分泌疾病D．內(nèi)分泌疾病E．藥品及化學制劑所致糖尿病F．感染G．不常見免疫介導性糖尿病H．其它與糖尿病相關(guān)遺傳綜合癥4．

妊娠期糖尿病

其中最多見為2型糖尿病，占90%以上糖尿病口服降糖藥物治療第5頁2型糖尿病病理生理高血糖肝臟

胰島素不足糖輸出過多胰島素抵抗(葡萄糖攝取降低)胰腺肌肉和脂肪過多胰高糖素胰島胰島素降低胰島素降低α細胞產(chǎn)生過多胰高糖素β細胞產(chǎn)生胰島素降低糖尿病口服降糖藥物治療第6頁遺傳原因環(huán)境原因胰島素受體或受體后缺點肝細胞缺點胰島β細胞缺點組織利用葡萄糖降低肝糖原沉積降低肝糖輸出增多胰島素相對不足或異常血糖升高胰島素抵抗2型糖尿病2型糖尿病主要發(fā)病機制關(guān)鍵原因：胰島β細胞功效受損糖尿病口服降糖藥物治療第7頁胰島β細胞功效狹義:β細胞受葡萄糖刺激，引發(fā)胰島素分泌維持血糖水平穩(wěn)定能力廣義:β細胞受各種刺激，引發(fā)胰島素分泌維持血糖水平穩(wěn)定能力糖尿病口服降糖藥物治療第8頁正確了解胰島細胞功效β細胞對血糖改變反應力度能力胰島素量β細胞對血糖改變反應速度能力分泌相出現(xiàn)時間β細胞脈沖性分泌能力高頻分泌脈沖幅度、頻率及規(guī)律性糖尿病口服降糖藥物治療第9頁β細胞功效受損原因與機制遺傳背景缺點多基因胰島素分泌損害β細胞發(fā)育不良高糖毒性胰淀素和甘油三酯沉積胰島素抵抗連續(xù)壓力炎癥因子高脂毒性β細胞本身胰島素抵抗β細胞由代償?shù)绞Т鷥數(shù)街鸩剿ソ呒毎蛲鎏悄虿】诜堤撬幬镏委煹?0頁2型糖尿病自然病程

餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素分泌血漿葡萄糖水平對應細胞功效126mg/dL患糖尿病年數(shù)糖尿病口服降糖藥物治療第11頁二、糖尿病口服降糖藥品治療糖尿病口服降糖藥物治療第12頁中國2型糖尿病控制目標目標值目標值血糖（mmol/L）

空腹3.9～7.2

非空腹＜10.0LDL-C（mmol/L）無冠心?。?.6

合并冠心病

＜1.8HbA1c(%)＜7尿蛋白/肌酐（mg/mmol）男性

＜2.5女性

＜3.5血壓(mmHg)＜130/80體重指數(shù)（BMI，kg/m2）＜24HDL-C（mmol/L）男性＞1.0

女性＞1.3尿蛋白排泄率

＜20(mg/min)TG（mmol/L）

＜1.7主動有氧活動(分鐘/周)≥150《中國2型糖尿病防治指南》糖尿病口服降糖藥物治療第13頁高血糖管理糖尿病教育血糖監(jiān)測飲食治療運動治療口服降糖藥品胰島素《中國2型糖尿病防治指南》糖尿病口服降糖藥物治療第14頁糖尿病營養(yǎng)治療和運動治療是控制2型糖尿病高血糖根本辦法。在上述辦法不能控制血糖達標時，應及時采取包含口服藥品治療在內(nèi)藥品治療辦法?！吨袊?型糖尿病防治指南》

糖尿病口服降糖藥物治療第15頁國際指南推薦

生活方式干預不達標時應主動采取藥品干預《IDF2型糖尿病預防共識》：當單獨采取生活方式干預無法到達預期體重和血糖控制目標時，采取藥品干預辦法?！禔CE/AACE糖尿病前期診療與治療共識》：對高危糖尿病前期人群,單純生活方式干預不能控制血糖惡化時，可考慮進行藥品干預?！禔DA糖尿病治療指南》：全部糖尿病前期人群進行生活方式干預，對高危人群可用藥品干預。1.GarberAJ,etal.EndocrinePractice.;14(7):933-46.2.JClinEndocrinolMetab,;93(10):3671–3689.3.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.;33Suppl1:S11-61.糖尿病口服降糖藥物治療第16頁《中國2型糖尿病防治指南》如血糖控制不達標(HbA1c>7.0%)，則進入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑二甲雙胍胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑基礎(chǔ)胰島素或預混胰島素胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥品或DPP-IV抑制劑基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或預混胰島素胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥品或DPP-IV抑制劑GLP-1受體激動劑一線藥品治療二線藥品治療三線藥品治療四線藥品治療生活方式干預2型糖尿病治療路徑糖尿病口服降糖藥物治療第17頁雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素天生我材必有用！每種降糖藥都有其存在必要性！（一）糖尿病口服降糖藥品分類糖尿病口服降糖藥物治療第18頁（二）各類口服降糖藥作用部位↑格列奈類↑磺脲類↑腸促胰素胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑

腸道高血糖肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↓腸促胰素↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑糖尿病口服降糖藥物治療第19頁（三）降糖藥品解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療第20頁雙胍類：作用機制和適應證1、作用機制激活周圍組織AMP蛋白激酶(AMPK)活性改進胰島素信號轉(zhuǎn)導，減輕胰島素抵抗增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖無氧酵解和利用抑制肝糖產(chǎn)生和輸出增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖氧化和代謝糖尿病口服降糖藥物治療第21頁雙胍類：作用機制和適應證

T2DM：肥胖/超重患者，首選藥品；

T2DM：非肥胖/超重患者，磺脲類降糖藥失效者與雙胍類聯(lián)適用藥，可能取得良效；T1DM患者：改進胰島素敏感性，降低胰島素用量;IGT患者：延緩糖耐量低減（IGT）向糖尿病發(fā)展。2、適應證糖尿病口服降糖藥物治療第22頁雙胍類常見不良反應乳酸酸中毒

維生素B12吸收不良，但極少引發(fā)貧血發(fā)生率30％，血清VB12下降29％維生素B12和葉酸缺乏未糾正者禁用消化道反應常見，發(fā)生率5－20％金屬味、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹等小劑量開始，逐步加量可使癥狀減輕體重減輕潘長玉主編《Joslin糖尿病學》14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；.是雙胍類最嚴重不良反應糖尿病口服降糖藥物治療第23頁

準備進行血管內(nèi)造影檢驗患者需在造影前后48小時內(nèi)暫停服用二甲雙胍，只有在腎功效再次評定結(jié)果為正常后才可繼續(xù)服用急性腎功效不全血管內(nèi)注射碘劑造影乳酸性酸中毒二甲雙胍二甲雙胍注意事項：

血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用二甲雙胍血管內(nèi)含碘造影劑：泛影普胺、優(yōu)維顯、歐乃派克等血管內(nèi)造影：冠狀動脈造影、經(jīng)靜脈腎盂造影等糖尿病口服降糖藥物治療第24頁嚴重腎功效不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌酐去除率<60ml/min二甲雙胍注意事項：

嚴重腎功效不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍糖尿病口服降糖藥物治療第25頁嚴重肝功效不全乳酸主要在肝臟進行有氧代謝血中乳酸增加乳酸性酸中毒二甲雙胍注意事項：

嚴重肝功效不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍糖尿病口服降糖藥物治療第26頁二甲雙胍注意事項：

心血管禁忌EurHeartJ;28:88-136.DiabetesCare.Jan;30Suppl1:S4-S41.嚴重心肺疾病患者慎用——年ESC/EASD糖尿病指南心衰患者禁用——年ADA糖尿病指南缺血缺氧乳酸堆積糖尿病口服降糖藥物治療第27頁二甲雙胍其它注意事項不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應慎用65歲以上老年患者慎用不推薦80歲以上患者使用與速尿、西咪替丁適用，血藥濃度增加地高辛等可能與二甲雙胍競爭腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，二者適用時應親密監(jiān)測腎功效二甲雙胍可增加華法令抗凝作用糖尿病口服降糖藥物治療第28頁二甲雙胍乳酸性酸中毒是嚴重不良反應胃腸道反應最常見血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用嚴重肝功效不全患者禁用嚴重腎功效不全患者禁用嚴重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療第29頁（三）降糖藥品解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療第30頁

磺脲類藥品作用機制

1.對胰島作用——刺激胰島素分泌

與β細胞膜上SU-R結(jié)合→抑制H+-K+-ATP酶,關(guān)閉K+通道→K+外流降低,β-cell膜除極→Ca2+通道開放,Ca2+內(nèi)流→INS分泌顆粒外排→INS分泌增加

故降糖作用有賴于存在相當數(shù)量有功效胰島β細胞

2.胰外降血糖作用

改進胰島素受體和（或）受體后缺點，增強靶組織(肝、骨骼肌、脂肪)細胞對胰島素敏感性糖尿病口服降糖藥物治療第31頁磺脲類藥品非肥胖2型糖尿病首選（臨床選擇用藥依據(jù)各種藥品排泄路徑、作用起效時間及連續(xù)時間）可與其它降糖藥品聯(lián)合應用在以下情況下不宜使用

a.1型糖尿病

b.妊娠或哺乳期

c.肝功效不全

d.有嚴重感染、創(chuàng)傷等應激狀態(tài)適應證糖尿病口服降糖藥物治療第32頁促泌劑↑胰島β細胞分泌胰島素↑↑促進腎臟或肝臟功效不全年紀較大低血糖磺脲類藥品不良反應——低血糖營養(yǎng)不良身體狀態(tài)有改變患者腎上腺功效減退癥垂體功效減退癥患者不按時用餐血糖下降慎用促泌劑糖尿病口服降糖藥物治療第33頁磺脲類藥品其它不良反應過敏反應—藥疹（不常見，較輕）血液學異常：溶血性貧血，血小板降低，

粒細胞缺乏肝功效異常（偶見）體重增加糖尿病口服降糖藥物治療第34頁磺脲類藥品低血糖是嚴重不良反應體重增加常見肝功效不全患者禁用腎功效不全患者禁用小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療第35頁去極化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈類作用機制格列奈類Kir6.2SUR1磺脲類SUR1Kir6.2胰島素分泌糖尿病口服降糖藥物治療第36頁藥品種類瑞格列奈：苯甲酸衍生物那格列奈：D-苯丙氨酸衍生物米格列奈:雙-2-芐基-3-順式全氫異吲哚作用有效降低T2DM患者餐后血糖刺激胰島素早期分泌吸收快、起效快、排泄快、消失快格列奈類糖尿病口服降糖藥物治療第37頁

格列奈類適應證和禁忌證適應證：T2DM早期以餐后高血糖為主階段格列奈類禁忌證或不適應證：嚴重并發(fā)癥、T1DM、兒童、手術(shù)、孕婦、過敏糖尿病口服降糖藥物治療第38頁

格列奈類不良反應過敏反應—藥疹（不常見，較輕）體重增加低血糖糖尿病口服降糖藥物治療第39頁（三）降糖藥品解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療第40頁-糖苷酶抑制劑作用機制競爭性地與-糖苷酶相結(jié)合，阻止碳水化合物在小腸上部消化和吸收。使未能在小腸上部消化碳水化合物繼續(xù)在小腸下部中被逐步消化和吸收，延緩其吸收速度。糖尿病口服降糖藥物治療第41頁-糖苷酶抑制劑特點：極少吸收入血僅1％－2％活性制劑經(jīng)腸道吸收入血幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對肝、腎影響小輕、中度肝、腎損傷患者無需調(diào)整劑量與其它藥品相互作用較少糖尿病口服降糖藥物治療第42頁-糖苷酶抑制劑：適應證配合飲食控制，用于2型糖尿病IGT人群中國藥監(jiān)局于年正式同意增加IGT適應證是全球唯一被同意用于干預IGT降糖藥品《內(nèi)分泌學》人民衛(wèi)生出版社糖尿病口服降糖藥物治療第43頁低血糖發(fā)生次數(shù)P<0.001n=8286250255075100預混人胰島素

預混人胰島素+-糖苷酶抑制劑沈云峰.實用臨床醫(yī)學;5;6:7-9.-糖苷酶抑制劑與胰島素適用可降低低血糖發(fā)生糖尿病口服降糖藥物治療第44頁-糖苷酶抑制劑不良反應

碳水化合物短鏈脂肪酸+氣體細菌厭氧發(fā)酵丁酸乙酸丙酸甲烷CO2H290-97%被吸收排出胃腸脹氣結(jié)腸胃腸道不良反應糖尿病口服降糖藥物治療第45頁-糖苷酶抑制劑注意事項與其它藥品聯(lián)用時，若出現(xiàn)急性低血糖，不宜使用蔗糖，而應該使用葡萄糖糾正低血糖反應原因：-糖苷酶抑制劑可使蔗糖分解為果糖和葡萄糖速度愈加遲緩糖尿病口服降糖藥物治療第46頁-糖苷酶抑制劑極少吸收入血不良反應輕微常見不良反應是胃腸道反應輕、中度肝腎損傷患者無需調(diào)整劑量無心血管禁忌降低心血管事件發(fā)生風險安全性最正確，是唯一擁有IGT適應證藥品小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療第47頁（三）降糖藥品解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療第48頁PPARRXRPPAR激動劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA增加對胰島素反應

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放ArnerP.DiabetesObesMetab;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮類（TZD）作用機制糖尿病口服降糖藥物治療第49頁適應證

胰島素抵抗為突出表現(xiàn)T2DM患者，即肥胖/超重T2DM患者。

1.單獨使用：療效略遜二甲雙胍和磺脲類(SU)。

2.與SU聯(lián)用:可顯著改進SU繼發(fā)失效患者血糖。

3.與雙胍類聯(lián)用：二者適用顯示良好效果。

4.與胰島素聯(lián)用：在深入降低血糖同時，降低外源性胰島素用量。但增加體重和水鈉潴留！噻唑烷二酮類糖尿病口服降糖藥物治療第50頁TZD不良反應——水鈉潴留機制不明血管擴張直接血管活性效應毛細血管內(nèi)皮細胞通透性可能原因11.DiabetesCare;29:581–587.2.EurHeartJ;28:88-136.3.DiabetesCare.Jan;30Suppl1:S4-S41.水腫和體重增加加重心衰風險水腫患者慎用有心衰危險患者親密監(jiān)測心功效NYHA分級Ⅰ、Ⅱ級親密監(jiān)測心功效NYHAⅢ、Ⅳ級心衰禁用2心衰及其它心血管疾病慎用3水鈉潴留糖尿病口服降糖藥物治療第51頁TZD不良反應

——體重增加水鈉潴留干細胞脂肪細胞脂肪組織增加體重增加TZD＋潘長玉主編《Joslin糖尿病學》14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；糖尿病口服降糖藥物治療第52頁

即使羅格列酮和匹格列酮沒有表現(xiàn)出顯著肝臟毒性，但TZD早期產(chǎn)品曲格列酮曾引發(fā)致死性肝損害；在TZD使用前后應定時檢驗肝功效。TZD不良反應——肝臟毒性糖尿病口服降糖藥物治療第53頁羅格列酮注意事項：

——腎衰患者慎用TZD腎衰時代謝不受影響，不過因為水鈉潴留，可使心衰風險增加YaleJ-F,etal.JAmSocNephrol16:S7–S10糖尿病口服降糖藥物治療第54頁羅格列酮注意事項

——心血管禁忌美國食品和藥品管理局宣告，年11月起全方面下架因大幅增加服用者心臟病發(fā)作及卒中風險備受爭議文迪雅（馬來酸羅格列酮片）。文迪雅今后在美國只能用于兩類人群：

無法經(jīng)過使用其它藥品控制血糖2型糖尿病患者

當前正在使用文迪雅且效果良好患者

這些患者需要知道文迪雅安全風險且愿意堅持服用。文迪雅（馬來酸羅格列酮片）下架糖尿病口服降糖藥物治療第55頁噻唑烷二酮類肝毒性是嚴重不良反應（曲格列酮）常見不良反應是水鈉潴留增加心血管風險心衰患者禁用肝功效不全患者禁用腎功效不全患者慎用嚴重心臟疾病患者慎用小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療第56頁（三）降糖藥品解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療第57頁GLP-1和GIP:兩種主要腸促胰素由回腸和結(jié)腸L細胞釋放以葡萄糖依賴方式刺激β細胞釋放胰島素抑制胃排空降低食物攝入和降低體重以葡萄糖依賴方式抑制α細胞釋放胰高血糖素臨床前模型證實其有促進β細胞存活作用由十二指腸K細胞釋放以葡萄糖依賴方式刺激β細胞釋放胰島素未能或輕度抑制胃排空對攝食和體重沒有顯著作用沒有抑制α細胞釋放胰高血糖素作用臨床前模型證實其有促進β細胞存活作用GLP-1GIPMeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.;18：587–606：DruckerDJ.DiabetesCare.;26：2929–2940.FarillaLetal.Endocrinology.;144：5149–5158.GLP-1(胰高糖素樣肽1)GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)糖尿病口服降糖藥物治療第58頁

腸促胰素5種關(guān)鍵作用靶器官腸促胰素5種作用1-4腸促胰素關(guān)鍵臨床效應4增強葡萄糖依賴胰島素分泌連續(xù)血糖控制減輕體重低血糖風險低促進胰島細胞增殖、降低凋亡恢復1相胰島素反應延緩胃排空降低食物攝入，增加飽腹感*抑制胰高糖素，降低肝糖輸出KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.;88:3082-3089.2.NielsenLL,etal.RegulPept.;117:773.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.;90:5991-5997.4.BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.;8:436

*Thiseffectispostulatedtobemediatedthroughthecentralnervoussystem.糖尿病口服降糖藥物治療第59頁GLP-1受體激動劑作用機制DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep;3:365–372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶GLP-1類似物糖尿病口服降糖藥物治療第60頁GLP-1受體激動劑艾塞那肽毒蜥屬動物唾液中分離使用方法：起始劑量5μg,皮下注射，2/日，連續(xù)一個月,第二個月開始10μg每次并一直保持在這個劑量。給藥時間為2頓主餐前1小時內(nèi)，無需依據(jù)進餐量或運動量調(diào)整劑量，無需額外監(jiān)測血糖半衰期2-4h利拉魯肽人GLP-1長期有效類似物，天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)上更換了一個氨基酸，并增加了一個16碳棕櫚酰側(cè)鏈，與人體天然GLP-1有97%同源性，抗體產(chǎn)生極少。使用方法：起始劑量0.6mg，治療劑量1.2mg-1.8mg，一天一次，皮下注射半衰期11-15h糖尿病口服降糖藥物治療第61頁DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，提升體內(nèi)GLP-1濃度，延長其作用時間刺激胰島β細胞增殖，抑制β細胞凋亡，促進胰島素分泌抑制胰高血糖素釋放，降低胰高血糖素濃度減緩胃排空改進胰島素抵抗

糖尿病口服降糖藥物治療第62頁DPP-4抑制劑作用機制DPP-IV=dipepti