老年癡呆癥分析

老年癡呆癥分析第1頁/共49頁老年癡呆癥的藥物治療老年癡呆癥發(fā)生在老年期及老年前期的一種原發(fā)性退行性腦病是一種持續(xù)性高級神經功能活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態(tài)下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認、情緒等方面的障礙。

第2頁/共49頁全世界約有1800萬人患有老年癡呆癥男多于女，多于50歲以后起病，起病隱潛，發(fā)展緩慢第3頁/共49頁美國前總統(tǒng)里根與英國前首相撒切爾夫人，面臨阿爾茨海默病時，也只能眼睜睜的讓病魔，將他們腦袋里的記憶，無情的啃食。第4頁/共49頁近年來，老年癡呆癥的患者群體正日益出現(xiàn)“年輕化”的趨勢。第5頁/共49頁

臨床表現(xiàn)1、智力衰退

短期內出現(xiàn)思維遲緩、粘滯與僵化，自我中心，情緒不易控制，注意力不集中，迂贅，做事馬虎。繼而出現(xiàn)惡性型遺忘，即刻回憶嚴重受損，常伴計算力減退。

同時可出現(xiàn)定向障礙。聯(lián)想困難，理解力減退，判斷力差。2、行為改變

行為先見幼稚苯拙，常進行無效勞動，其后可有無目的性勞動。不注意個人衛(wèi)生習慣，衣臟不洗，晨起不漱，有時出現(xiàn)悖理與妨礙公共秩序的行為。晚期均行動不能，臥床不起，兩便失禁，生活全無處理能力，形擬植物狀態(tài)。

第6頁/共49頁3、情感障礙起初，情感可較幼稚，或呈童樣欣快，情緒易激惹。嗣后表情呆板，情感遲鈍。4、局灶癥狀最早并最多出現(xiàn)的命名性失語，也可有其他形式失語，以及各種失用、失認、失算癥，最終認識能力可全部喪失。5、外貌改變患者外貌衰老，常顯得老態(tài)龍鐘，滿頭白發(fā)，齒落嘴癟，角膜有老年環(huán)，體重減輕，肌肉廢用性萎縮，不自主搖頭，口齒含糊，口涎外溢，手指震顫及書寫困難等。第7頁/共49頁可大致分為三個階段：

第一階段健忘期——記憶力明顯減退。與此同時，思維分析、判斷能力、視空間辨別功能、計算能力等也有所降低，但有時還可以保持過去熟悉的工作或技能。

第二階段混亂期——這時除第一階段的癥狀加重外，很突出的表現(xiàn)是視空間辨認障礙明顯加重，很容易迷路。

還有穿衣也很困難，或把褲子當衣服穿；不認識朋友或親人的面貌，也記不起他們的名字，不能和別人交談。

第三階段也稱極度癡呆期

病人進入全面衰退狀態(tài)，生活不能自理，如吃飯、穿衣、洗澡均需人照顧，便尿失禁。

第8頁/共49頁常見類型阿爾茨海默病血管性癡呆混合性癡呆由全身性疾病引發(fā)的老年人癡呆第9頁/共49頁病因年齡、遺傳因素，微量元素的影響，腦外傷、中毒、代謝、內分泌疾病、維生素缺乏等因素均可影響癡呆的發(fā)生。病理腦部的一種蛋白酶（β-分泌酶）活性過大，導致大量淀粉蛋白在腦內形成塊狀沉淀造成的。第10頁/共49頁治療藥物治療原發(fā)性老年癡呆(阿爾茨海默病,AD)的藥物膽堿酯酶抑制劑:他克林、多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉汀、石杉堿甲、加蘭他敏M1受體激動劑占諾美林、SabcomedineNMDA受體非競爭性拮抗藥神經營養(yǎng)因子腦活素、血活素治療血管性癡呆(VD)的藥物腦血管擴張藥鈣拮抗劑、黃嘌呤衍生物、銀杏葉制劑大腦代謝調節(jié)劑麥角生物堿類藥物、阿米三嗪及蘿巴辛、吡咯烷類衍生物對癥治療藥物第11頁/共49頁治療原發(fā)性老年癡呆(阿爾茨海默病,AD)的藥物（一）膽堿酯酶抑制劑（ChEI）

四氫氨基吖啶（velnacrine，他克林Tacrine）

是1993年第一個獲美國FDA核準治療阿爾茨海默氏病的藥物。第12頁/共49頁【作用機制】是一種非選擇性可逆性膽堿酯酶抑制劑，口服后可透過血腦屏障進入大腦,抑制膽堿酯酶活性,通過延緩膽堿能神經元分泌的乙酰膽堿降解，提高腦皮質內乙酰膽堿的水平。促進Ach釋放間接增加NMDA、5-HT等遞質的濃度促進腦組織對葡萄糖的利用第13頁/共49頁【臨床應用】多與卵磷脂合用治療AD可延緩病情6-12個月臨床試驗表明，對于輕中度阿爾茨海默氏病，大劑量服用該藥可以明顯改善認知和自理能力。第14頁/共49頁【不良反應】肝毒性：50%在治療頭12周出現(xiàn)ALT升高，停藥3周可恢復；再次治療可出現(xiàn)反跳且出現(xiàn)更快，約75%的患者可耐受再次接受治療胃腸反應：約1/3患者可出現(xiàn)。胃腸痙攣、惡心、厭食、嘔吐、腹瀉、消化不良等大劑量可出現(xiàn)膽堿綜合癥第15頁/共49頁多奈哌齊(安理申,aricept)

是第二代也是第2個FDA批準的用于治療AD的藥物,于1997年被FDA批準用于臨床優(yōu)點：①作用時間長，每日只須口服一次②藥效強、療效高安全性高、選擇性高，藥物不良反應?。ㄍ庵芸鼓憠A酯酶活性較小，且耐受性好,肝毒性較?。┳饔茫嚎筛纳戚p度AD的認知和日常生活綜合能力。第16頁/共49頁【不良反應】肝毒性和外周抗膽堿副作用較他克林輕全身反應：流感樣胸痛、牙痛等心血管系統(tǒng)反應：HP、血管擴張、心房顫動大便失禁、胃腸出血、腹部脹痛神經系統(tǒng)反應：譫妄、震顫、眩暈、易怒、感覺異常等其他失水、尿失禁、呼吸困難、視物模糊等第17頁/共49頁重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能,exelon)FDA批準的第3個用于AD的CHEI,一種新型“假性不可逆”腦內乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑能選擇性地抑制大腦皮層和海馬中的AChE活性，而對紋狀體、腦橋以及心臟的AChE活性抑制很小優(yōu)點：對肝臟的不良反應要低于前兩者,且耐受性好,無外周活性。艾斯能對各類癡呆患者均有效,對不合并血管危險因素(VRF)者,臨床療效更明顯(認知、日常生活能力、疾病嚴重程度)。第18頁/共49頁加蘭他敏（GalanthaminHydrobrmide）用于治療輕、中度AD，臨床有效率為50%-60%療效與他克林相當，但無肝毒性用藥后6-8w療效開始明顯主要不良反應為治療早期（2-3w）出現(xiàn)胃腸道反應，稍后即消失第19頁/共49頁美曲磷脂（Metrifonate，敵百蟲）為前體藥物與他克林等可逆性膽堿酯酶抑制劑比較，美曲磷脂具有副作用少、藥效持續(xù)時間長、在腦內能維持穩(wěn)定的乙酰膽堿水平、乙酰膽堿釋放不被抑制等優(yōu)點。但其治療AD的安全性和有效性尚在進行臨床研究第20頁/共49頁石杉堿甲(雙益平,huperzineA)中國科學院上海藥物研究所從石杉科千層塔中提取的一種生物堿,是我國自行研制的目前最有前途的治療AD的藥物,口服活性高,作用時程長,副作用小,有中樞選擇性。上海醫(yī)科大學中山醫(yī)院神經內科關于雙益平對不同記憶力障礙患者的記憶力改善效果進行臨床觀察,發(fā)現(xiàn)其治療記憶力障礙的效果顯著(其有效率為60.8%,腦復康組為35.3%)。第21頁/共49頁（二）M1受體激動劑據(jù)報道,選擇性的M1受體激動劑可能通過調節(jié)正常淀粉樣前體蛋白的形成過程,而緩慢下調AD病人大腦神經元的變性過程。此類藥物均處于臨床試驗階段。第22頁/共49頁

占諾美林（Xanomeline）M1受體選擇性激動藥——是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動藥口服易吸收，易通過血腦屏障，大腦皮層和紋狀體攝取率較高采用雙盲法和安慰劑對照試驗表明,服用高劑量的本品后,可明顯改善AD患者的認知功能和行為能力易引起胃腸道和心血管方面的不良反應，部分患者因此中斷了治療。嘗試用透皮吸收的貼劑亦可較好控制血藥濃度。第23頁/共49頁Sabcomedine對M1受體具有選擇性及中、高度親和力,而對心臟的M2受體的親和力要比M1受體小6倍。該藥在法國被用于治療AD。第24頁/共49頁（三）NMDA受體非競爭性拮抗藥

美金剛胺（memantinehydrochloride，易倍申）為具有中等親和力的非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的拮抗劑——部分激動劑第25頁/共49頁當谷氨酸以病理量釋放時，美金剛胺可減少谷氨酸的神經毒性作用，當谷氨酸釋放過少時，美金剛胺可以改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞，是第一個在阿爾茨海默氏病和血管性癡呆方面有顯著療效的NMDA拮抗劑臨床研究表明美金剛胺用于老年癡呆癥患者具有較好的耐受性，在精神病理學和行為測定中產生溫和的有統(tǒng)計學意義的顯著改善。第26頁/共49頁

（四）神經營養(yǎng)因子

腦活素(cerebrolysin)

機制：為腦蛋白水解酶,可直接通過血腦屏障進入腦神經細胞,促使神經細胞蛋白質合成,使已損傷但未變性的神經細胞恢復功能;同時可加速葡萄糖通過血腦屏障的轉運速度,改善腦能量供應,增加腺苷酸環(huán)化酶的活性,有利于腦細胞記憶功能的恢復。作用：可改善血管性癡呆及老年性癡呆的記憶功能、情緒、疲勞等癥狀,耐受性較好,偶見過敏反應及輕度發(fā)熱反應。第27頁/共49頁血活素(愛維治)

是從小牛血清中提取而得的一種大腦所特有的肽能神經營養(yǎng)藥物,能以多種方式作用于中樞神經系統(tǒng),調節(jié)和改善神經元的代謝,促進突觸的形成,誘導神經元的分化,并進一步保護神經細胞免受各種缺血和神經毒性的損害,其神經營養(yǎng)活性可以延緩AD進程。第28頁/共49頁治療血管性癡呆(VD)的藥物一、腦細胞代謝促進劑

是一類能促進學習記憶能力的中樞神經系統(tǒng)藥物，選擇性地作用于大腦皮層和海馬，激活、保護或促進神經細胞的功能的恢復，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。第29頁/共49頁（一）γ-氨基丁酸（GABA）類促智藥

吡咯烷(pyrrolidine)類衍生物吡拉西坦（piracetam腦復康）、奧拉西坦（oxiracetam）、阿尼西坦（aniracetam,三樂喜），奈非西坦第30頁/共49頁作用及特點：藥物毒性極低,無嚴重不良反應,直接作用于大腦皮層;增加神經傳遞;調節(jié)離子流,并具有激活和修復神經細胞的作用,可推遲缺氧性記憶障礙的產生,提高大腦對葡萄糖的利用率和能量儲備。臨床研究發(fā)現(xiàn)它能改善記憶功能,對癡呆有一定的近期效果,而長期用藥對認知功能的效應不明顯。在許多國家用作抗癡呆藥物,在美國則較少使用,有報道提及該類藥物能提高注意力。第31頁/共49頁（二）麥角生物堿類藥物

(ergoloidmesylates)改變腦神經傳遞，對多巴胺和5-HT受體有興奮效應和對α受體有阻斷效應。改善受損的腦代謝功能，并縮短腦循環(huán)時間第32頁/共49頁氫化麥角堿(hydergine,喜得鎮(zhèn))屬抗腎上腺素類藥機制：對多巴胺和52羥色胺受體有興奮效應,對α2腎上腺素受體有阻斷效應,可改善受損害的腦代謝功能,縮短腦循環(huán)時間,引起腦電活動的改變。應用：對急慢性腦血管病后的功能,智力減退及與老年化有關的精神退化有效，如頭暈、頭痛、注意力不集中、沒有進取心、易忘癥、缺乏主動性、抑郁、孤辟、生活不能處理。第33頁/共49頁尼麥角林(nicergolin,腦通)機制和作用：阻滯α受體,并增加cAMP的作用,主要擴張腦毛細血管,增加腦供血,改善腦對能量和氧的利用。應用：臨床上對癡呆病人的抑郁情緒和注意障礙等周邊癥狀有一些改善。一般認為對于治療VD作用較好,且不良反應少,有輕度胃腸道不適,長期用藥耐受性及安全性均較好。第34頁/共49頁（三）阿米三嗪及蘿巴辛(Duxil,都可喜)

主要通過阿米三嗪發(fā)揮其藥理作用。機制：阿米三嗪作用于頸動脈體化學感受器，興奮呼吸，從而加強肺泡-毛細血管的氣體交換，增加動脈氧分壓和血氧飽和度。蘿巴新可提高腦血管機能不全者的腦神經元線粒體呼吸控制率，增強阿米三嗪的作用強度和作用維持時間。兩者合用，可使腦皮質氧分壓增高，增加腦組織氧含量，改善腦組織對葡萄糖的提取和利用，恢復有氧代謝，增加細胞的能量供應，從而使腦功能得到改善和加強。第35頁/共49頁作用：可選擇性擴張腦血管，增加腦血流量，提高腦動脈血氧含量15％，改善腦循環(huán)與腦功能，有抗缺氧及改善腦代謝和微循環(huán)的作用，可改善皮層電活動及精神運動表現(xiàn)和行為，增強腦細胞功能。有利于提高覺醒，注意力和改善缺血所致記憶障礙。適應癥：

1、老年人認知和慢性感覺神經損害的有關癥狀；2、血管性視覺損害和視野障礙的輔助治療；3、血管性聽覺損害、眩暈和/或耳鳴的輔助治療。4、大腦功能不全所引起的智能損害如失憶或注意力減退。5、局部缺血癥狀如視覺、聽覺和前庭功能紊亂。

第36頁/共49頁二、腦血管擴張藥主要能改善腦功能,增加腦血流量（一）鈣拮抗劑尼莫地平(nimodipine)腦益嗪(cinnarizine),鹽酸氟桂嗪(西比靈)尼莫地平(nimodipine)為腦循環(huán)損傷保護劑,易透過血腦屏障,明顯增加腦血流量,改善缺氧引起的記憶障礙。臨床研究表明其對中重度癡呆患者有確切療效,特別是對選擇性回復記憶實驗方面進行得較好的患者療效更好。另外,哌嗪類鈣拮抗劑,如腦益嗪(cinnarizine),鹽酸氟桂嗪(西比靈)不僅能改善缺血性中風的預后,也可改善某些癡呆病人的認知功能。對血管平滑肌有擴張作用,能顯著地改善腦循環(huán)及冠脈循環(huán)。第37頁/共49頁黃嘌呤(xanthine)衍生物具有血管舒張作用,可促進微循環(huán),對腦能量代謝有改善作用。目前這類藥物進入臨床研究的有丙戊茶堿(propentofyl2line)和登布茶(denbufylline),其對認知癥狀和總體功能改善的療效,尤其對VD療效較好。第38頁/共49頁銀杏葉制劑作用機制可能與多種藥理作用有關銀杏葉制劑的短期靜脈注射就能改善病人的日常生活,降低抑郁程度,并使記憶力好轉具有通暢血管等功能,在延緩老年人大腦衰老,增強記憶力方面具有常規(guī)藥物難以實現(xiàn)的效果。張雪玲等對80例診斷為老年期癡呆患者進行了達納康對其促智及提高ADL能力的療效觀察,對照表明達納康治療老年期癡呆具有促智和提高日常生活能力的作用。第39頁/共49頁研究中的藥物

AD治療的發(fā)展

AD的病因目前還不清楚,其治療涉及到各學科。近年來,人們企圖通過AD的病理組織學,生物學,遺傳學等研究來治療AD,但均處于實驗階段。隨著對AD發(fā)病機制及病因的深入研究,老年性癡呆用藥正向多靶位發(fā)展。第40頁/共49頁（一）抗β2淀粉樣蛋白產生的藥物

β2淀粉樣蛋白由淀粉樣前體蛋白(APP)經蛋白質水解而來,抑制所涉及的蛋白酶可預防β2淀粉樣蛋白形成。在組織培養(yǎng)中已經找出能減少β2淀粉樣蛋白形成的抑制劑;另外是預防可溶性的β2淀粉樣蛋白集聚。潛在的治療藥物是剛果紅。第41頁/共49頁（二）自由基清除劑和抗氧化藥物超氧化物歧化酶(SOD)和SOD結合物如PEG-SOD,類SOD的Sc-52608均是自由基有效的清除劑。而清除自由基的抗氧化劑類主要有維生素E、維生素C、β胡蘿卜素及微量元素硒等。大量臨床實驗表明:此類藥物可以有效的保護大腦,預防和治療老年性癡呆。第42頁/共49頁（三）雌激素替代療法研究發(fā)現(xiàn)雌激素療法對AD病人具有抗憂郁焦慮、擴張改善腦循環(huán)、調節(jié)炎性反應、恢復神經元功能等作用目前有周期療法和連續(xù)療法兩類。有單獨使用雌激素,周期加服孕激素或復合雌激素、孕激素連續(xù)給藥等方法。雌激素的劑型較多,有口服片、貼劑和乳劑等,研究提示,口服較其他劑型較好,尤其是含馬烯雌酮的口服片有較強的神經營養(yǎng)作用,可明顯促進皮質神經細胞的生長,調節(jié)其認知功能。開始治療時宜采用較低的有效劑量,若效果不佳可酌情加量,對有栓塞或肝病史者以小劑量或皮膚吸收的劑型為好。此外還可將雌激素和CHEI合用,以加強緩解疾病的效果,現(xiàn)已取得較好的綜合評價。第43頁/共49頁抗炎治療

近年研究認為,AD的組織破壞與炎癥反應和免疫機制有關。抑制炎癥是開發(fā)非甾體類固醇的目標,如抑制小膠質細胞活性的丙戊茶堿。

第44頁/共49頁神經元新生(neurogenesis)的研究

這是帶有根本性的治療記憶減退,具有十分巨大的潛力,在國外也尚屬起步階段。神經生長因子（NGF）與受體結合，通過受體介導的內吞機制產生內在化，形成由軸膜包繞、含有NGF、并保持其生物活性的小泡，經軸突沿微管逆行轉運至胞體，經酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇鈣、內源性環(huán)腺苷酸等第二信使體系的轉導，啟動一系列級聯(lián)反應，對靶細胞的某些結構或功能蛋白基因表