乙型肝炎母嬰傳播

乙型肝炎母嬰傳播課件第1頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日HBV母嬰傳播阻斷失敗的重要原因是？目前乙型肝炎病毒的母嬰垂直傳播仍是一個世界性衛(wèi)生問題。我國是乙型肝炎高發(fā)區(qū)，母嬰傳播是我國乙型肝炎病毒（HBV）感染的主要途徑之一。因此，阻斷HBV的母嬰傳播是預(yù)防乙型肝炎的重要環(huán)節(jié)。第2頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日母嬰傳播在HBV傳播途徑中的重要性

有40%～50%的感染者是因母嬰傳播感染的[1,2]。對于HBV感染的母親所生出的孩子如果不采取免疫阻斷，將有60%以上會感染HBV[3]，而感染HBV的時間是發(fā)展成慢性HBV攜帶者的重要相關(guān)因素。宮內(nèi)感染者幾乎100%發(fā)展為慢性HBV攜帶者，新生兒期感染為90%，＜2歲時感染為75%～80%，3～5歲時為35%～45%，6～14歲時為25%，免疫力低下的成人為3%～5%[4,5]。這些慢性HBV攜帶者中，25%以上將可能發(fā)展成慢性肝炎，肝硬化及肝細(xì)胞性肝癌。而且，這些HBV攜帶者和肝病患者又會造成HBV新的水平傳播和垂直傳播，傳染源不斷增加，后果十分嚴(yán)重。因此，母嬰傳播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。預(yù)防新生兒HBV感染能明顯減少嚴(yán)重肝病的發(fā)生率，從而大大減輕社會和家庭的負(fù)擔(dān)[6]。第3頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日

二、HBV母嬰傳播方式及其機(jī)制

宮內(nèi)感染比預(yù)想的要高

HBV的宮內(nèi)感染是指胎兒在母親體內(nèi)生長發(fā)育的過程中感染了母親的HBV。既往認(rèn)為乙肝病毒宮內(nèi)感染不會超過5%，但自20世紀(jì)80年代以來由于診斷技術(shù)的更新、新生兒主動和被動免疫預(yù)防方法的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)HBV的宮內(nèi)感染發(fā)生率并非像過去認(rèn)為的那樣低。對于攜帶HBV母親的高危新生兒，單用乙肝疫苗時HBVDNA陽性母親的嬰兒免疫失敗率＞20%，即便聯(lián)合高效價乙肝免疫球蛋白（HBIG），仍有10%～20%的嬰兒阻斷失敗。這些免疫失敗的嬰兒大部分是母嬰傳播產(chǎn)前宮內(nèi)感染引起的。我國文獻(xiàn)報道的HBV產(chǎn)前傳播宮內(nèi)感染率是4.4%～23.5%[1]；而近年來有研究發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)感染的發(fā)生率可達(dá)9.1%～36.7%[7]。第4頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日

產(chǎn)時感染是母嬰垂直傳播的主要途徑

產(chǎn)時感染是指在圍分娩期新生兒感染了母親的HBV。大量的流行病資料認(rèn)為產(chǎn)時感染是HBV母嬰傳播的主要途經(jīng)。胎兒通過產(chǎn)道時吞咽了含有HBV的母血、羊水、陰道分泌物，或在分娩的過程中，因子宮收縮使胎盤絨毛血管破裂，致使少量母血滲漏入胎兒血循環(huán)引起嬰兒感染HBV。第5頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日（3）產(chǎn)后感染通過產(chǎn)時和產(chǎn)后給新生兒注射乙肝疫苗和HBIG己取得較好的預(yù)防效果

產(chǎn)后感染是指分娩結(jié)束后新生兒通過水平傳播感染了母親的HBV。產(chǎn)后感染主要與接觸母親唾液和母乳喂養(yǎng)有關(guān)。己有資料表明，HBsAg陽性母親的初乳中有較高的HBV檢出率，HBsAg和HBeAg雙陽性母親的初乳中HBVDNA檢出率達(dá)80%～90%[8,9]。有學(xué)者認(rèn)為，即使對新生兒進(jìn)行了乙肝疫苗和高效價乙肝免疫球蛋白（HBIG）聯(lián)合免疫，母乳喂養(yǎng)的嬰兒6月齡和1歲時HBsAg陽性率仍然高于人工喂養(yǎng)兒，而抗HBsAg陽性率低于人工喂養(yǎng)兒，但由于例數(shù)較少，無統(tǒng)計學(xué)顯著性。

由于HBV的產(chǎn)時和產(chǎn)后母嬰傳播通過給新生兒注射乙肝疫苗和HBIG己取得較好效果，因此目前對HBV母嬰傳播的研究重點(diǎn)放在宮內(nèi)感染上。第6頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日二）宮內(nèi)感染的機(jī)制及影響因素

宮內(nèi)感染的時間一般認(rèn)為主要發(fā)生在妊娠的中、晚期。1）宮內(nèi)感染的發(fā)生機(jī)制

1998年我國學(xué)者徐德忠等[10,11]綜合國內(nèi)外研究成果，首次提出HBV宮內(nèi)感染存在兩條途徑：血源性和細(xì)胞源性途徑。

血源性途徑：是指當(dāng)發(fā)生先兆早產(chǎn)、胎盤早剝、羊膜腔穿刺、羊膜腔感染等情況時，引起胎盤微血管破裂，胎盤屏障破壞，致使母血進(jìn)入胎兒使胎兒感染。

細(xì)胞源性途徑：是根據(jù)胎盤組織各層細(xì)胞的HBV感染率由母面向胎兒面逐漸降低，同時進(jìn)入胎兒循環(huán)最后一層細(xì)胞（絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞）的HBV感染與宮內(nèi)感染有非常顯著聯(lián)系（OR=18.46，P=0.0002），認(rèn)為在胎盤內(nèi)可能存在自母側(cè)向胎兒側(cè)“細(xì)胞轉(zhuǎn)移”的過程。后來也有人把這兩種傳播方式稱之為：胎盤滲漏學(xué)說和胎盤感染學(xué)說[第7頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日

影響HBV宮內(nèi)感染的因素因素

①母親HBV復(fù)制的程度

在乙肝病毒血清學(xué)標(biāo)志物中HBeAg和HBVDNA是反應(yīng)病毒在母體內(nèi)復(fù)制活躍程度的指標(biāo)。有學(xué)者在研究孕婦HBV感染狀態(tài)與胎兒感染的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，HBeAg和HBVDNA陽性孕婦引產(chǎn)胎兒54.5%發(fā)生宮內(nèi)感染，而HBeAg和HBVDNA陰性、抗HBe陽性孕婦胎兒宮內(nèi)感染機(jī)率僅為4.2%和10%。孕婦血清HBV濃度反映母嬰傳播的強(qiáng)弱。母親血中高滴度的HBsAg、HBeAg、HBVDNA是宮內(nèi)感染的高危因素，HBV宮內(nèi)感染率與母親體內(nèi)的HBV復(fù)制狀態(tài)成正比。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)孕婦血清HBVDNA＜1×106拷貝/ml時，將減少30%的HBV母嬰傳播的危險[14]。

②胎盤損傷和胎盤HBV的感染

胎盤損傷可導(dǎo)致母血進(jìn)入胎兒血循環(huán)。早期研究顯示宮內(nèi)感染為先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、弓形蟲感染等導(dǎo)致胎盤屏障破壞、胎盤裂隙形成，使胎盤血管破損，母血混入胎血而感染。因此，避免感染HBV的孕婦發(fā)生先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、前置胎盤出血、胎盤早剝、羊膜腔穿刺及由于生殖道感染而導(dǎo)致的羊膜腔感染等，對預(yù)防HBV宮內(nèi)感染有一定意義。近來的研究顯示，胎盤HBV的感染，尤其是絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的HBV感染與宮內(nèi)感染有非常顯著聯(lián)系。第8頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日（三）宮內(nèi)感染的診斷從理論上講，檢測方法上以檢測新生兒肝組織中的HBVDNA最為準(zhǔn)確，但這是不現(xiàn)實(shí)的?，F(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認(rèn)為臍血易受母血污染，不能真實(shí)反映HBV宮內(nèi)感染的情況，主張新生兒出生后24h內(nèi)外周血HBsAg和HBVDNA作為診斷指標(biāo)，也有學(xué)者提出外周血單核細(xì)胞（PBMC）HBV檢測，可更全面的反映新生兒出生時的感染狀況[12,17]。但也有人認(rèn)為，新生兒感染HBV后，HBsAg需要在感染后30～60天才能轉(zhuǎn)為陽性，并存在經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的問題[19]，故以出生后一個月為診斷時限，甚至還有以以臍血HBVDNA陽性并持續(xù)6月以上作為宮內(nèi)感染的標(biāo)準(zhǔn)者[20]。

有學(xué)者對流產(chǎn)、引產(chǎn)、死胎的胎肝、胎心血HBV感染標(biāo)志物進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)感染率高達(dá)13%～44%。由于流產(chǎn)、死產(chǎn)時胎盤的完整性己因侵襲性操作或炎癥等原因受到破壞，因此，感染率尚不能正確反映HBV的宮內(nèi)感染情況。對活產(chǎn)新生兒的追蹤觀察表明，如以出生時外周靜脈血HBsAg陽性，至生后1個月持續(xù)陽性或HBVDNA陽性為宮內(nèi)感染的指標(biāo)，宮內(nèi)感染率為14.3%；如以出生后24h內(nèi)新生兒外周靜脈血HBsAg、HBVDNA、PBMC-HBVDNA中的任一項陽性即為HBV宮內(nèi)感染的指標(biāo)，則感染率分別為6.50%（8/123）、19.51%（24/123）、26.02%（32/123）[21]。

綜上所述，不同的檢測時限和不同的檢測內(nèi)容所得到的宮內(nèi)感染率不同。如以出生后一個月的新生兒外周靜脈血為標(biāo)準(zhǔn)，則可能把產(chǎn)時的感染包括在內(nèi)；增加HBVDNA、PBMCHBVDNA的檢測能更全面、更準(zhǔn)確的判斷宮內(nèi)感染率。第9頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日三、HBV母嬰傳播方式及其機(jī)制

及時發(fā)現(xiàn)HBV感染的育齡女性，并在醫(yī)生的指導(dǎo)下選擇適當(dāng)?shù)娜焉飼r機(jī)或進(jìn)行必要的治療對阻斷HBV的母嬰傳播具有重要的意義。孕前檢查包括婚前檢查和婚后孕前檢查

（一）婚前檢查

婚前檢查的目的是發(fā)現(xiàn)HBV感染的育齡青年。HBV攜帶者可以許多年沒有任何自覺不適，感染者常常是偶然體檢發(fā)現(xiàn)。乙型肝炎可以通過血液傳播、母嬰傳播和性傳播。因此，通過婚前檢查，發(fā)現(xiàn)HBV感染的育齡婦女可以及時對她們宣傳預(yù)防HBV母嬰傳播的知識，使她們在婚后和得到預(yù)防母嬰傳播的正確指導(dǎo)，圍產(chǎn)期接受有效的母嬰傳播治療，對預(yù)防HBV母嬰傳播具有重要意義。對婚前檢查發(fā)現(xiàn)的男性青年，可能通過為女方注射乙肝疫苗來預(yù)防女方受染，如果女方在預(yù)防接種后能夠產(chǎn)生抗體，這不僅起到預(yù)防HBV在夫妻間傳播的作用，而且女方體內(nèi)的抗體還可以通過胎盤使新生兒在出生時就對乙肝具有一定的免疫力，這對預(yù)防HBV的父嬰傳播也是很有意義的。如果不做婚前檢查，雙方對自己或?qū)Ψ降慕】登闆r不清楚，就可能會給對方或下一代帶來危害。

（二）婚后孕前檢查

現(xiàn)在大多數(shù)孕婦己經(jīng)能夠做到產(chǎn)前檢查，但HBV感染的女性僅做產(chǎn)前檢查是不夠的，應(yīng)當(dāng)在孕前做較詳細(xì)的檢查，以確認(rèn)能否承受妊娠及估計對胎兒的傳染性。如前所述，乙型肝炎病毒攜帶者中，近1/2患者實(shí)際上屬于慢性乙型肝炎，在妊娠期由于孕期雌、孕激素水平的變化、肝臟代謝負(fù)擔(dān)加大、孕期肝臟的血流量相對下降狀態(tài)，原本持續(xù)正常的肝功能此時可能會受到損傷，出現(xiàn)肝功能異常而需要治療，嚴(yán)重時可能需要終止妊娠來保證母親的生命安全。另一方面，對母親血液中乙肝病毒載量的詳細(xì)了解可以初步判斷對胎兒傳播的可能性，如果病毒量過高、年齡較小，有條件者可以先抗病毒治療，待病毒載量下降后再妊娠則可能降低母嬰傳播的危險。孕前檢查對慢性乙型肝炎患者和乙肝后肝硬化患者有更大的意義，這部分患者除了了解病毒載量和轉(zhuǎn)氨酶外，還需詳細(xì)了解既往病情、肝臟合成白蛋白的能力、食道靜脈有無曲張、脾臟腫大的情況及有無慢性肝臟疾病帶來的其它相關(guān)疾病，根據(jù)上述情況綜合判斷決定是否可以妊娠。第10頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日HBV母嬰傳播阻斷研究進(jìn)展

一、血源性乙肝疫苗20世紀(jì)80年代初，乙肝疫苗問世，經(jīng)過國內(nèi)外大量臨床實(shí)驗，已充分證實(shí)其有效性、安全性，早期曾對血源性乙肝疫苗作了大量的研究。單用疫苗對母嬰傳播的阻斷效果有60%-70%，聯(lián)合免疫其效果優(yōu)于單用疫苗，保護(hù)率可達(dá)80%以上。血源性乙肝疫苗雖然有良好的阻斷效果，但來源有限，目前已被基因重組酵母疫苗替代，5μg重組乙肝疫苗的傳播阻斷效果與30μg血源性疫苗相仿。二、酵母重組基因工程乙肝疫苗自1992年將乙肝疫苗納入計劃免疫管理，至2002年列入計劃免疫以來，新生兒出生普種乙肝疫苗，已大大降低了兒童HBV感染率，使大城市兒童HBsAg攜帶率降至1%以下，新生兒出生即接種乙肝疫苗的大范圍實(shí)施，對控制和預(yù)防HBV感染極為重要。酵母重組基因工程乙肝疫苗對大三陽母親分娩新生兒的保護(hù)作用優(yōu)于血源性乙肝疫苗，且制造工藝先進(jìn)，材料來源不受限制，制造成本相對低廉，不存在污染問題，克服了血源性乙肝疫苗的弊病，若同時新生兒出生時注射HBIG，已明顯降低HBV的母嬰傳播率，阻斷效果可達(dá)90%以上，保護(hù)有效期為14年或更久，但單用疫苗時HBV-DNA陽性的嬰兒免疫失敗率為20%。三、主動免疫給新生兒注射不具有感染性的HBsAg，即乙肝疫苗，刺激機(jī)體，使其產(chǎn)生抗-HBs。對HBV感染者母親所生嬰兒在分娩時和產(chǎn)后的阻斷均有作用，即出生后24小時內(nèi)立即注射基因重組酵母疫苗10μg。0、1、6月齡注射，保護(hù)率可達(dá)85%。單用乙肝疫苗接種后，10歲以下兒童的攜帶率從接種前的9.8%下降到1.5%，我國大陸在接種乙肝疫苗率高的地區(qū)兒童HBsAg攜帶率已降至1%以下。四、主、被動聯(lián)合免疫對HBV攜帶孕婦的嬰兒進(jìn)行主、被動聯(lián)合免疫，即出生時注射HBIG100Iu-200Iu，同時在不同部位注射乙肝疫苗10μg，半個月再注射1次HBIG，1、6月齡接種乙肝疫苗10μg，對母嬰傳播的阻斷效果在90%左右，其保護(hù)滴度的抗-HBs（一般以抗-HBs大于或等于10Iμ/L有保護(hù)作用），聯(lián)合阻斷可阻斷90%-95%的母嬰傳播。聯(lián)合免疫對雙陽性孕婦的嬰兒慢性感染率為10%，單陽性為4%。聯(lián)合免疫的失敗原因多半為母嬰傳播產(chǎn)前宮內(nèi)感染引起。有的文獻(xiàn)報道HBV產(chǎn)前傳播的宮內(nèi)感染率是4.4%-23.5%，平均的為15%，雙陽性母親所生嬰兒單用乙肝疫苗阻斷母嬰傳播。呈免疫失敗者中，70%是因為宮內(nèi)感染HBV，而聯(lián)合免疫失敗者幾乎均為宮內(nèi)已感染引起。HBIG不能進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，只能在病毒進(jìn)入肝細(xì)胞前中和病毒，故HBIG越早應(yīng)用越好。五、宮內(nèi)感染的阻斷探討新生兒出生時外周血HBsAg陽性（或HBeAg陽性）并持續(xù)一月齡者為宮內(nèi)感染，HBsAg陽性持續(xù)6月或以上判為慢性HBsAg攜帶。一年內(nèi)HBsAg持續(xù)陽性、抗-HBs陰性，判為宮內(nèi)感染免疫失敗。一年內(nèi)HBsAg轉(zhuǎn)陰，抗-HBs陽性，判為宮內(nèi)感染免疫成功。抗-HBs陽性或抗-HBC二項陽性為感染后免疫成功，抗-HBs>10

第11頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日六、口服拉米夫定母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期，孕婦產(chǎn)前用藥使體內(nèi)HBV-DNA降低到一定程度，理論上可有效阻斷HBV母嬰傳播，拉米夫定能抑制慢性HBV感染者的HBV復(fù)制，使體內(nèi)的HBV脫氧核苷減少到不能檢測到的水平。有人報告，3名慢性HBV感染的孕婦從孕36周起口服拉米夫定治療，直至分娩，阻斷了HBV母嬰傳播。但也有1例新生兒，盡管母親在孕前以拉米夫定治療使體內(nèi)HBV-DNA濃度降低到無法檢測到的水平，并孕期繼續(xù)口服拉米夫定維持這種HBV-DNA濃度，嬰兒出生或給予HBIG和乙肝疫苗的被、主動聯(lián)合免疫，仍然發(fā)生了HBV母嬰傳播，后來該嬰兒發(fā)展為慢性HBV感染。該作者認(rèn)為，拉米夫定長期治療，雖然使母體血清HBV-DNA濃度降到測不出的水平，并不能阻斷HBV的母嬰傳播，孕婦體內(nèi)極低的HBV病毒血癥，即可導(dǎo)致HBV的母嬰傳播，拉米夫定作為一種核苷類似物，對小兒的遠(yuǎn)期影響還需進(jìn)一步研究。第12頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日七、對低、無反應(yīng)嬰幼兒的免疫策略

低、無反應(yīng)嬰幼兒是指抗-HBs﹤10mIU/mL，或抗-HBs（-），其HBsAg亦陰性，即未發(fā)HBV感染亦無保護(hù)作用，對乙肝疫苗不起反應(yīng)，這部分嬰幼兒潛藏著感染HBV的危險，有導(dǎo)致隱匿性肝損害可能，為易感人群。對低、無反應(yīng)嬰幼兒可按免疫程序，即0、1、6月齡，接種1次重組酵母乙肝疫苗，繼續(xù)刺激免疫系統(tǒng)徹底清除病毒，過一月再檢測HBeAg、抗-HBs、抗-HBc?？捎?0%的嬰幼兒發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，仍有低、無反應(yīng)中的60%嬰幼兒無應(yīng)答，這部分嬰幼兒可視為免疫缺陷和病毒變異有關(guān)，可使用雙相免疫調(diào)節(jié)劑MPS仍可有83.2%的嬰幼兒獲得保護(hù)，3-5年仍可有數(shù)名低、無反應(yīng)嬰幼兒產(chǎn)生抗體。第13頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日接種乙肝疫苗后有抗體應(yīng)答者，保護(hù)效果能持續(xù)多久？

一般至少持續(xù)12年，也有報道保護(hù)效果可持續(xù)15年。因此，一般不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測或加強(qiáng)免疫，但對高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測。如抗-HBs﹤10mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫。觀察資料表明，90%以上接種乙肝疫苗的人群體內(nèi)存在著良好的免疫記憶反應(yīng)，即使血清中不能檢出抗-HBs，但當(dāng)他們受到HBV攻擊時，由于免疫記憶作用，抗體水平可再度迅速升高。檢測方法：所有血清標(biāo)本統(tǒng)一由北京北方生物技術(shù)研究所采用固相放射免疫法檢測，檢測指標(biāo)包括母親HBV-M、兒童HBsAg、抗-HBs、抗-HBc，如HBsAg為陽性，加測HBeAg、抗-HBe。結(jié)果判定：HBsAg

HBeAg均為P/N≧2陽性，抗-HBs≧10毫國際單位/毫升（mIU/mL）為陽性，抗-HBc、抗-HBe均以S/N≦0.5為陽性，檢測結(jié)果不相符者統(tǒng)一用美國雅培試劑采用酶聯(lián)免疫吸附試驗復(fù)核。HBV-DNA采用熒光定量PCR法，HBV-DNA>104拷貝/ml為陽性，保護(hù)率計算以HBsAg和HBeAg雙陽性母親新生兒，HBsAg陽性率85%為對照組，統(tǒng)計分析免疫后兒童HBsAg陽性率兩者進(jìn)行比較計算，得出保護(hù)率。第14頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日最新研究狀況母親雙陽性兒童接種10μg×3重組酵母的保護(hù)率94.77%，非常顯著高于接種5μg×3重組酵母疫苗的保護(hù)率為55.65%，并無論是否與HBIG聯(lián)合免疫，兒童HBsAg陽性率無統(tǒng)計學(xué)意義，即未聯(lián)合免疫也能取得相同的效果。母親單陽性兒童接種10μg×3重組酵母的保護(hù)率98.62%，也非常顯著高于接種5μg×3重組酵母疫苗的保護(hù)率為85.01%，由此要提高重組酵母阻斷HBV母嬰傳播效果，采用10μg×3為宜。但如僅接種5μg×3重組酵母疫苗的，尤其母親雙陽性兒童，聯(lián)合免疫還是有必要的。第15頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日最新研究狀況另外，本次調(diào)查中有26.65%的兒童HBsAg、抗-HBs、抗-HBc全部陰性，可見HBsAg陽性母親的兒童出生后，單純接種重組酵母疫苗仍有相當(dāng)部分人無免疫反應(yīng)或抗-HBs消失，這部分兒童應(yīng)及時進(jìn)行重組酵母疫苗的再免疫，盡可能避免HBV感染的發(fā)生。研究還發(fā)現(xiàn)：給嬰兒分成3組進(jìn)行注射Ⅰ組：僅注射基因重組酵母疫苗，21月齡HBsAg陽性率29.1%，抗-HBs陽轉(zhuǎn)率69%；Ⅱ組：注射基因重組酵母疫苗+HBIG，21月齡HBsAg陽性率20%，抗-HBs陽轉(zhuǎn)率78.2%；Ⅲ組：注射基因重組酵母疫苗+孕母32周-36周肌注HBIG200IU，21月齡HBsAg陽性率5.36%，抗-HBs陽轉(zhuǎn)率80.4%。有人曾報告：133例雙陽性孕婦所生新生兒在生后24小時內(nèi)HBsAg陽性率9.8%。而269例僅HBsAg陽性孕婦所生嬰兒24小時內(nèi)HBsAg陽性率僅0.74%。嬰兒成為HBV攜帶者與孕期HBV-DNA濃度有關(guān)，血清HBV-DNA濃度小于4.2×107拷貝/ml和大于4.2×107拷貝/ml的孕婦的嬰兒，出生后即給予10μg×3酵母重組疫苗注射，可獲得理想的效果?？?HBe陽性意味著HBV復(fù)制減低弱傳染性降低，嬰兒HBV感染開始進(jìn)入恢復(fù)期。第16頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日乙型肝炎和乙肝病毒攜帶孕婦的孕期監(jiān)護(hù)

一、乙型肝炎基礎(chǔ)知識1.乙型肝炎流行現(xiàn)狀我國何時開始發(fā)生乙型肝炎流行，尚無較確切地記載。1979年全國性的大人群抽樣調(diào)查及以后陸續(xù)的小范圍調(diào)查，HBsAg檢出率約為9.09%-10%。包括抗HBs和抗HBc陽性的HBV流行率50%-60%。累計現(xiàn)行和既往的感染，我國已有約一半以上人口經(jīng)受HBV感染。1992年新生兒接種乙肝疫苗以來，東南部及中原地區(qū)縣以上城市接種率達(dá)80%。該地區(qū)兒童、青少年群體中乙肝表面抗原攜帶率已降至1%。2.傳染性乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV-DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關(guān)。3.傳播途徑血液傳播、性傳播、母嬰傳播。第17頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日4.我國孕婦HBV感染狀況孕產(chǎn)婦檢查HBsAg陽性率約為11.2%-12.5%，其中HBeAg同時陽性者達(dá)20%-30%，而在20-25歲的妊娠婦女中陽性率超過30%。我國每年約有孕婦648萬人，按上述攜帶率計算，每年約有72-80萬名孕婦攜帶HBV。這些孕婦的孕期保健和安全值得關(guān)注。第18頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日.乙肝病毒的三大抗原抗體系統(tǒng)包括BsAg和抗-HBs系統(tǒng)、HBeAg和抗-HBe系統(tǒng)、HBcAg和抗-HBc系統(tǒng)。通常化驗檢查的是HBsAg、抗-HBs、HbeAg、抗-Hbe、和抗-HBc，稱為乙肝五項，也叫HBV-M。第19頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日乙肝五項的意義

表面抗原（HBsAg）具有抗原性，它能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗乙肝表面抗原的抗體即表面抗體（抗-HBs），HBsAg本身不具有傳染性，因此不作為傳染性的標(biāo)志，可作為乙肝病毒感染的標(biāo)志?？?HBs可以在一定程度上保護(hù)機(jī)體免受乙肝病毒的感染，多數(shù)感染的病例隨抗-HBs的出現(xiàn)，HBsAg可消失，稱為HBsAg血清轉(zhuǎn)換。E抗原（HBeAg）是乙肝病毒的核心成分之一，在乙肝病毒繁殖時大量產(chǎn)生，HBeAg與HBsAg、HBcAg裝配成完整的乙肝病毒，HBeAg是乙肝病毒傳染性的指標(biāo)。E抗體（抗-Hbe）陽性，表示HBV復(fù)制水平低，但前C區(qū)突變者例外。HBeAg轉(zhuǎn)陰抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清轉(zhuǎn)換。核心抗原（HBcAg）是乙肝病毒顆粒的核心部分，只存在于受感染的肝細(xì)胞核中，血液中無游離的核心抗原存在，因此乙肝五項檢測不包含此項。核心抗體（抗-HBc）是非保護(hù)性抗體，其存在是乙肝病毒復(fù)制的標(biāo)志。核心抗體有IgG和IgM之分，單獨(dú)IgG存在，說明為既往的感染，而核心抗體滴度高或IgM陽性，說明乙肝病毒復(fù)制活躍，多見于乙型肝炎急性期?？?HBc總抗體主要是抗-HBcIgG，只要感染過HBV，無論病毒是否清除，此抗體均為陽性。第20頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日7.HBV-M的常見表達(dá)形式根據(jù)HBV-M檢驗報告的順序①HBsAg、②抗-HBs、③HBeAg、④抗-HBe、⑤抗-HBc，不同表達(dá)形式簡稱為：HBsAg(+)——“表面抗原陽性”或“澳抗陽性”

抗-HBs(+)——“2陽”

HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗-HBc(+)——“1、3、5陽”或“大三陽”

HBsAg(+)、抗-HBe(+)、抗-HBc(+)——“1、4、5陽”或“小三陽”

HBsAg(+)、抗-HBc(+)——“1、5陽”抗-HBs(+)、抗-HBc(+)——“2、5陽”

抗-HBs(+)、抗-HBe(+)、抗-HBc(+)——“2、4、5陽”第21頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日8.對HBV感染和免疫的認(rèn)識HBV感染的長期性：感染的肝細(xì)胞不斷產(chǎn)生病毒，不僅血流中病毒高負(fù)荷，而且肝臟的絕大多數(shù)肝細(xì)胞都被感染。HBV本身不導(dǎo)致細(xì)胞病變。嬰幼兒至青少年常處于免疫耐受的病毒高復(fù)制期，血清病毒長期穩(wěn)定在一個較高水平。E抗原血清轉(zhuǎn)換后仍有少量病毒復(fù)制，HBsAg仍可多年持續(xù)存在。病毒變異對感染-免疫的影響：HBV是高變異的，有的變異株復(fù)制活性及/或免疫活性增強(qiáng)，可使病變加重；有的變異株因免疫逃逸使感染持續(xù)，病變累計而加重。HBV如何感染肝細(xì)胞?肝細(xì)胞上應(yīng)有與其結(jié)合的相應(yīng)受體，但目前研究尚未明確，受體能制約感染組織的嗜性，干預(yù)病毒與受體的相互作用可能早期防止感染，這些還有待進(jìn)一步研究。HBV感染的清除：剛才講到HBV本身不導(dǎo)致細(xì)胞病變，然而病毒免疫清除過程可引起肝炎。T細(xì)胞應(yīng)答可清除感染的病毒，同時導(dǎo)致感染細(xì)胞的損傷，但并不是感染的肝細(xì)胞都要死亡第22頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日二、乙型肝炎與妊娠

1.妊娠生理特點(diǎn)妊娠期肝臟大小和組織學(xué)正常，血容量增加，但肝血流量占心排出量由平時的35%降至28%。妊娠末期可有輕微血清生化試驗的改變，正常妊娠不會引起ALT和AST的升高。對乙肝病毒攜帶孕婦有血清生化試驗改變者，須對其生理或病理表現(xiàn)作出鑒別。2.孕婦乙型肝炎孕婦和非孕婦對HBV的易感性相同，孕婦中HBsAg檢出率與當(dāng)?shù)赝g婦女的一致。妊娠合并肝炎的發(fā)生率國內(nèi)外報道不一，在0.08%-17.8%。孕婦肝炎發(fā)病率約為非孕婦的6倍。3.妊娠對乙型肝炎的影響妊娠可使戊型肝炎病人發(fā)生肝衰竭或出血，有很高的死亡率；而對急性乙型肝炎，似無明顯影響，但如發(fā)生在妊娠末期，需警惕引起爆發(fā)性乙型肝炎。妊娠可致乙肝病毒攜帶者病變活動的僅有個別報道。可能與妊娠期母體的免疫抑制狀態(tài)有關(guān)。輕度慢性乙型肝炎病人如多次懷孕，可能加重肝臟病情。懷孕可使較重的慢性乙型肝炎或活動性肝硬化病人病情惡化。孕期重型肝炎發(fā)生率達(dá)23.3%，病死率為18.3%。所以乙肝病人或乙肝病毒攜帶者懷孕后應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和自我保健意識，對與肝病相關(guān)的癥狀應(yīng)給予高度重視，特別應(yīng)該加強(qiáng)肝臟功能的監(jiān)測。4.乙型肝炎對妊娠的影響在歐美報告肝炎對妊娠的影響，除早產(chǎn)率較高外，無其它不良影響。而國內(nèi)報道有所不同：早、中期妊娠有20%-30%引起流產(chǎn)；在妊娠末期發(fā)生的急性乙型肝炎，可能引起早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)和新生兒窒息。在妊娠早期患乙型肝炎后，可加重妊娠反應(yīng)，惡性、嘔吐較重，易出現(xiàn)妊娠劇吐和酮癥酸中毒。孕晚期妊高征發(fā)生率增加，且癥狀重，易發(fā)展為子癇前期重度，對母兒危害大。上海醫(yī)科大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院觀察246例妊娠期合并肝炎中，31.3%發(fā)生妊高征，而對照組為13.8%。慢性乙型肝炎或肝硬化對妊娠的影響，因情況而異：如肝炎活動性已經(jīng)靜息、肝硬化的代償功能良好，可能無明顯妨礙；否則可引起早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)或新生兒窒息。妊娠后期患乙型肝炎的孕婦，其早產(chǎn)率達(dá)30%以上，較正常妊娠高60倍。死胎率達(dá)19.35%，較正常妊娠高30倍。慢性肝炎由于肝臟凝血因子合成功能減退，產(chǎn)后出血率增加。妊高征引起的胎盤嚴(yán)重缺血或肝炎病毒形成的免疫復(fù)合物，均可激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血的發(fā)生。HBV感染對胎兒似無致畸作用，但通過胎盤感染HBV,如感染發(fā)生在妊娠早期，致畸的可能性當(dāng)然存在，這還有待于進(jìn)一步研究。第23頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日三、孕前、孕期相關(guān)問題及監(jiān)護(hù)

第24頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日1.乙型肝炎患者的受孕問題由于乙型肝炎與妊娠之間有上述不良影響，無論是否有生育需求乙型肝炎患者都必須避孕。避免增加接受人工流產(chǎn)等手術(shù)的機(jī)會，減少機(jī)體損傷。如有生育要求，在肝炎靜止后至少半年，最好1-2年后再妊娠第25頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日2.孕前發(fā)現(xiàn)HBV-DNA高滴度是否先抗病毒治療？治療的時機(jī)一定要選對。乙肝病毒攜帶，肝功正常者不具備抗病毒治療的條件?？共《局委熞欢ㄒx擇正規(guī)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，最好是肝病?？漆t(yī)院。在接受抗病毒治療前一定要做好充分的思想準(zhǔn)備，因為抗病毒治療需要較長的時間和相對較高的費(fèi)用。如果只是短時間將滴度降到一定水平，方法不可取，因為停用抗病毒藥物半年以上，可能會發(fā)生反彈，達(dá)不到保證孕期HBV-DNA保持在較低水平的目的，也對病情的發(fā)展產(chǎn)生不利影響。第26頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日3.懷孕后應(yīng)該做哪些與肝病相關(guān)的檢查？

所有孕婦孕早期都應(yīng)該做肝病相關(guān)的檢查。病毒標(biāo)志物HBV、HCV、肝功。如肝功異常或出現(xiàn)消化道癥狀者應(yīng)作甲、乙、丙、丁、戊五種肝炎病毒標(biāo)志物的檢查，必要時做EBV和CMV病毒標(biāo)志檢測。第27頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日4.乙肝病毒攜帶孕婦應(yīng)做的檢查病毒標(biāo)志物——HBV-M，了解病毒攜帶的狀況；HBV-DNA水平檢測，了解乙肝病毒復(fù)制情況和病毒載量；丙型肝炎抗體檢測，了解有無乙型肝炎和丙型肝炎的重疊感染，因為丙型肝炎和乙型肝炎的傳播途徑相同，特別是通過血液傳播者，乙常有兩者的重疊感染；還要做肝、膽、脾B超檢查，了解肝損害的程度、有無肝硬化、門靜脈和脾功能亢進(jìn)等情況。乙肝病史較長或長期乙肝病毒攜帶的孕婦，還應(yīng)該了解肝儲備情況，對孕期的安全性進(jìn)行評估，應(yīng)按時到肝病產(chǎn)科進(jìn)行孕期檢查，做好充分的準(zhǔn)備，來應(yīng)對肝病變化帶來的不利影響。第28頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日5.發(fā)現(xiàn)孕婦肝功異常怎么辦？

做各種肝炎病毒標(biāo)志物的檢查，根據(jù)肝功結(jié)果和感染的病毒類型決定是否轉(zhuǎn)?？漆t(yī)院，如為慢性肝炎或ALT>200U或出現(xiàn)黃疸最好到?？漆t(yī)院治療。如合并有甲肝或戊肝病毒感染，應(yīng)指導(dǎo)其做好家庭隔離，進(jìn)行消毒隔離指導(dǎo)。第29頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日6.妊娠早期患急性乙型肝炎怎么辦？妊娠早期患急性乙型肝炎，經(jīng)積極治療后病情好轉(zhuǎn)者，可以繼續(xù)妊娠。若急性乙型肝炎經(jīng)治療后病情未見明顯好轉(zhuǎn)或慢性乙型肝炎急性發(fā)作，由于妊娠導(dǎo)致肝臟負(fù)擔(dān)加重，對孕婦及胎兒均有威脅時，應(yīng)給予適當(dāng)內(nèi)科治療后及時行人工流產(chǎn)。第30頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日7.妊娠中、晚期患乙肝怎么辦？般主張積極進(jìn)行保守治療和認(rèn)真監(jiān)護(hù)，待近足月胎兒成熟時結(jié)束妊娠。但在各種治療無效，病情繼續(xù)進(jìn)展時，也應(yīng)考慮終止妊娠，對有早產(chǎn)征象者不必強(qiáng)求保胎。同時積極防治妊娠并發(fā)癥，如貧血和妊娠高血壓疾病等，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，對有凝血功能障礙的，臨產(chǎn)前要予以糾正。第31頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日8.肝硬化患者的妊娠選擇已經(jīng)有肝硬化的患者不建議其懷孕。如果已經(jīng)懷孕，早孕時如果肝功正常可終止妊娠；孕中期可根據(jù)具體情況決定是否繼續(xù)妊娠。如果肝臟代償情況良好，可在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下繼續(xù)妊娠。決定繼續(xù)妊娠者，應(yīng)到?？漆t(yī)院進(jìn)行孕期保健，嚴(yán)密監(jiān)測肝臟情況。第32頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日9.注意妊娠期高血壓疾病的發(fā)生妊娠期肝病患者是妊娠期高血壓疾病的高發(fā)人群，而且妊娠期肝病合并妊娠期高血壓，特別是子癇前期重度者，肝損害嚴(yán)重，容易發(fā)生凝血功能障礙，應(yīng)引起高度重視。第33頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日10.抗病毒治療期間意外受孕怎么辦？抗病毒治療期間應(yīng)該避孕。抗病毒常用藥物拉米夫定作為一種核苷類似物，對小兒的遠(yuǎn)期影響還需要進(jìn)一步研究。應(yīng)該避免藥物對胎兒產(chǎn)生影響。已經(jīng)受孕者若年齡不大，建議最好終止妊娠，待停藥半年以上再受孕；如果年齡較大或本身不易受孕，又非常希望要孩子的，自愿選擇是否繼續(xù)妊娠，繼續(xù)妊娠可能會承擔(dān)一定的風(fēng)險。第34頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日11.孕期應(yīng)注意的情況慢性肝炎或ALT超過正常值3倍以上者，應(yīng)該住院治療。靜脈輸入的能量合劑、丹參、美能等均不會對胎兒造成傷害。如果同種藥物治療2個療程無效應(yīng)該換藥。住院治療期間，多臥床休息，可適當(dāng)散步，重癥患者絕對臥床。保證充足的睡眠。保持心情舒暢，避免急躁。加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)，每月復(fù)查一次肝功，了解肝臟情況。肝功輕度異常（ALT<100U）可在門診治療，口服垂盆草、復(fù)方益肝靈等藥物治療，這些制劑比較溫和，也不會對孩子有什么影響。治療期間監(jiān)測肝功情況，如果治療效果不好或ALT有升高趨勢，應(yīng)該到專科醫(yī)院進(jìn)行治療。治療期間要注意休息，調(diào)整飲食，增加水果蔬菜的攝入即維生素（特別是B族維生素）、纖維素的攝入，適當(dāng)補(bǔ)充蛋白質(zhì)，避免油膩、辛辣，進(jìn)易消化食物。出現(xiàn)牙齦出血、鼻出血等情況，應(yīng)考慮有無肝臟問題，檢查凝血功能。早孕出現(xiàn)妊娠劇吐應(yīng)注意了解肝功能情況，是否出現(xiàn)黃疸等。注意與肝炎相鑒別。發(fā)現(xiàn)眼黃、尿黃等應(yīng)指導(dǎo)就診。出現(xiàn)乏力、厭油、食欲不振、肝區(qū)不適等應(yīng)考慮是否肝炎活動等情況。對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺。第35頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日12.飲食指導(dǎo)注意飲食均衡、多樣化，總量控制，甜食適量，減少油炸食物，避免辛辣刺激食物，控制脂肪攝入，必要時控制蛋白質(zhì)攝入。避免體重增長過多過快。經(jīng)濟(jì)條件差的患者要特別營養(yǎng)狀況，有營養(yǎng)不良的應(yīng)該及時予以糾正，告訴患者營養(yǎng)不良的危害。嚴(yán)重營養(yǎng)不良可能造成妊娠晚期重癥肝病的發(fā)生。總之，對乙型肝炎或乙肝病毒攜帶孕婦進(jìn)行正確的健康教育和咨詢，使其正確認(rèn)識自己的病情，提高其自我保健水平，能有效地減少并發(fā)癥的發(fā)生。第36頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日乙肝孕婦產(chǎn)后健康指導(dǎo)

總之，對乙型肝炎或乙肝病毒攜帶孕婦進(jìn)行正確的健康教育和咨詢，使其正確認(rèn)識自己的病情，提高其自我保健水平，能有效地減少并發(fā)癥的發(fā)生第37頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日一、產(chǎn)后是否需要保肝治療？在產(chǎn)后隨訪的許多HBV攜帶產(chǎn)婦中發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)多的產(chǎn)婦出現(xiàn)肝功異常，原因可能與產(chǎn)后勞累、哺乳等因素有關(guān)。也可能是分娩后免疫抑制狀態(tài)解除所致。所以無論孕期是否肝功異常，產(chǎn)后都可以口服一些基本的保肝、護(hù)肝藥物，如肝泰樂、復(fù)合維生素B、維生素C等，臨床觀察有效。第38頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日二、產(chǎn)后休息

無論自然分娩還是剖宮產(chǎn)分娩，對于患有乙型肝炎產(chǎn)婦的肝臟都是一次不小的考驗，因為分娩會消耗很多的體力，機(jī)體能量代謝的負(fù)擔(dān)以及產(chǎn)時出血等等，都會加重肝臟負(fù)擔(dān)，肝病產(chǎn)婦產(chǎn)后出血量往往比正常產(chǎn)婦多。對于肝功異常的產(chǎn)婦，產(chǎn)后應(yīng)該盡量臥床休息，輕癥患者可以在室內(nèi)適當(dāng)活動，重癥患者應(yīng)該絕對臥床?？烧{(diào)整體位，半臥位促進(jìn)惡露的排除。保證每天8~10小時的睡眠時間。第39頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日三、產(chǎn)后哺乳肝功異常者禁止哺乳，避免加重肝臟負(fù)擔(dān)。單純乙肝表面抗原陽性的，孩子接種乙肝疫苗后可以哺乳。“大三陽”和/或HBV-DNA陽性者不宜哺乳。哺乳者注意防止乳頭皸裂，孕期應(yīng)做好乳頭的護(hù)理。回乳及乳房護(hù)理：正常產(chǎn)婦回乳一般使用雌激素，但是肝病患者不能用雌激素。雌激素在肝臟滅活，可加重肝臟負(fù)擔(dān)。可口服中藥“回乳湯”，芒硝外敷消除乳房硬結(jié)，避免發(fā)生乳腺炎。做好乳房護(hù)理的指導(dǎo)。第40頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日四、產(chǎn)后42天復(fù)查除進(jìn)行常規(guī)婦科檢查外還要做與肝臟相關(guān)的檢查，如：肝功、乙肝病毒標(biāo)志物、HBV-DNA水平、肝、膽、脾B超。第41頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日五、產(chǎn)后飲食指導(dǎo)分娩本身對產(chǎn)婦的消耗很大，加之患有肝病，肝臟功能不同功能程度的受損，所以對于肝病產(chǎn)婦飲食上應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：1、由于產(chǎn)時消耗大，能量得不到及時補(bǔ)充，肝病產(chǎn)婦出血相對較正常產(chǎn)婦多，血容量相對減少。因此，產(chǎn)后首次進(jìn)食應(yīng)以一些易消化流食為主，如：米粥、藕粉等，含糖量適中，一次進(jìn)食不必過多，無食欲者，可適量飲稍淡的紅糖水，然后適當(dāng)休息。2、產(chǎn)褥期的飲食應(yīng)該以高蛋白、高維生素易消化的飲食為主，適當(dāng)控制脂肪的攝入。尤其是慢性肝炎的產(chǎn)婦，要特別注意適當(dāng)控制動物性脂肪的攝入。因為攝入脂肪過多，可加重肝臟負(fù)擔(dān)，并可能引起肝臟脂肪侵潤。多吃一些蔬菜，防止排便不暢而影響食欲。3、如果因為乙肝病毒攜帶或肝功嚴(yán)重異常而不能喂奶者，回奶期間適當(dāng)少吃流食，這樣可以減少乳汁分泌。4、重癥肝炎的產(chǎn)婦，要嚴(yán)格遵照醫(yī)囑控制蛋白質(zhì)的攝入量，避免因肝臟蛋白質(zhì)代謝障礙，氨產(chǎn)生過多而引起血氨增加，誘發(fā)肝昏迷。5、重癥肝炎早期或手術(shù)后，不必禁食，可以少量多次的喝較濃的米湯，根據(jù)情況喝些酸奶，以保護(hù)胃粘膜，改善腸道菌群。6、對于極度營養(yǎng)不良的肝病產(chǎn)婦，可以吃些豬腦、蛋黃等高脂食物，改善機(jī)體營養(yǎng)狀況，利于肝病的恢復(fù)。7、水果也必不可少，產(chǎn)后可以吃些蘋果、香蕉、柑橘等。第42頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日六、產(chǎn)后避孕產(chǎn)后應(yīng)該特別注意避孕，輕度慢性乙型肝炎病人如多次懷孕，可能加重病情。懷孕可以使較重的慢性乙型肝炎或活動性肝硬化病人肝炎惡化。人工流產(chǎn)等早、中期終止妊娠的方法，對肝病患者都會產(chǎn)生或多或少的不利影響。由于避孕藥物都為激素類，須經(jīng)過肝臟滅活，加重肝臟負(fù)擔(dān)，故不宜采用口服、注射或埋植避孕藥物的方法避孕?？筛鶕?jù)不同情況選擇宮內(nèi)節(jié)育器、安全套、輸卵管結(jié)扎術(shù)。安全套還可以起到預(yù)防夫妻間HBV的傳播的作用，可謂一舉兩得。第43頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日七、抗病毒治療的選擇慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)該進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療?？共《局委熞欢ㄒ秸?guī)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。此外，抗病毒治療需要較長的時間和一定費(fèi)用，因此，抗病毒治療前應(yīng)做好充分地思想準(zhǔn)備，千萬不能半途而廢！第44頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日八、嬰兒的護(hù)理

、產(chǎn)婦自己能否護(hù)理嬰兒？急慢性乙型肝炎、重癥肝炎、肝硬化的產(chǎn)婦產(chǎn)后不僅不能哺乳，也不宜自己照顧孩子，避免由于勞累加重病情。乙肝病毒攜帶產(chǎn)婦，如果身體狀況允許可以親自護(hù)理嬰兒，但要注意母嬰間的適當(dāng)隔離，避免護(hù)理不當(dāng)增加母嬰傳播機(jī)會。2、母嬰接觸應(yīng)注意的問題母嬰間的一般接觸不會造成感染，但應(yīng)注意以下幾個問題：不應(yīng)和嬰兒親嘴，不用口唇直接品嘗孩子的食物，更不能口對口喂哺。哺喂嬰兒前要充分洗手，嬰兒奶具用后消毒。母乳喂養(yǎng)者，發(fā)生乳頭皸裂或嬰兒口腔有破損時應(yīng)停止哺乳。避免惡露、經(jīng)血、汗液對孩子的污染，污染的內(nèi)衣要單獨(dú)清洗。產(chǎn)婦皮膚有破損是要嚴(yán)格消毒并妥善包扎。避免嬰兒皮膚的破損，減少感染機(jī)會。3、足月新生兒生理性黃疸一般在生后2周內(nèi)基本消退，據(jù)有關(guān)人士1998-1999年對接種乙肝疫苗的196例新生兒黃疸持續(xù)時間調(diào)查顯示，接種乙肝疫苗后，新生兒黃疸消退時間有1/3超過2周，膽紅素水平有所增高，但很少超過200μmol/L，說明新生兒注射乙肝疫苗后會明顯延長生理性黃疸期，但不造成高膽紅素血癥。但要注意如果持續(xù)時間長，且有加重趨勢，新生兒吃奶減少，精神弱等表現(xiàn)，應(yīng)該及早就診，檢查肝功能，及早發(fā)現(xiàn)肝功異常及高膽紅素血癥。第45頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日九、免疫接種和隨訪

可給予加強(qiáng)免疫。1、嬰兒出生后12小時內(nèi)不同部位分別接種乙肝疫苗10μg和乙肝免疫球蛋白200IU，采用大腿前部外側(cè)肌內(nèi)注射，接種時間越早越好。接種前一定徹底清除嬰兒體表的血液。2、生后1個月重復(fù)上述接種。3、生后6個月接種第三針乙肝疫苗10μg。4、生后7個月抽血化驗HBV-M，了解免疫結(jié)果及有無感染。5、如果抗-HBs陽性，且>10mIU/ml，說明嬰兒沒有感染乙肝病毒，而且免疫接種成功，孩子已經(jīng)對乙肝病毒產(chǎn)生免疫力，不會再感染。6、接種乙肝疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年。但對于本組高危嬰兒應(yīng)該進(jìn)行抗-HBs滴度監(jiān)測，如抗-HBs<10mIU/ml，7、阻斷失敗已經(jīng)感染的孩子，要注意監(jiān)測其肝臟功能，接受肝病?？茖＜业淖稍?，根據(jù)孩子的具體情況進(jìn)行定期隨訪，切不可輕信社會上那些“乙肝病毒徹底清除、大三陽轉(zhuǎn)陰”等不實(shí)宣傳。第46頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日新生兒的乙肝主動免疫與被動免疫

e抗原或/和HBVDNA陽性的母親所生的孩子出生時，應(yīng)該如何干預(yù)？

第47頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日

一、乙肝疫苗的發(fā)展歷史

1．血源性乙肝疫苗

2．人工合成乙型肝炎多肽疫苗是按照預(yù)先確定的HBsAg多肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行復(fù)制

由于其具有確定的化學(xué)成分，所以安全性與穩(wěn)定性較好，但合成肽僅含單一或少數(shù)的抗原表位，因此其免疫原性較差，在免疫時容易在部分個體出現(xiàn)無應(yīng)答狀態(tài)。

3．基因工程疫苗是利用基因工程研制重組DNA乙肝疫苗

曾先后研制過大腸桿菌系統(tǒng)、啤酒酵母細(xì)胞系統(tǒng)、哺乳動物細(xì)胞系統(tǒng)和牛痘病毒系統(tǒng)的重組乙肝疫苗。目前多用酵母基因的重組疫苗。其具有良好的免疫原性，免疫應(yīng)答特點(diǎn)與血源性乙肝疫苗基本相似，且多無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

4．含前S蛋白的乙肝疫苗

目前臨床上應(yīng)用的血源性疫苗與基因工程疫苗，均只含HBsAg蛋白，當(dāng)證實(shí)前S蛋白能增強(qiáng)HBsAg的免疫應(yīng)答后，又注意到單純只含HBsAg蛋白的疫苗對血液透析患者與新生兒免疫效果較差時，遂生產(chǎn)出添加前S蛋白的酵母源性重組乙肝疫苗，它能明顯地增強(qiáng)免疫應(yīng)答。第48頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日二、乙肝疫苗在乙型肝炎預(yù)防中的作用乙肝是嚴(yán)重危害人類健康的傳染病。實(shí)踐證明，乙肝疫苗是預(yù)防乙肝最有效和最簡便的方法。國家“九五”重大科技攻關(guān)課題“乙肝疫苗預(yù)防效果研究”以湖南湘潭市、廣西隆安縣、上海南市區(qū)、河北正定縣為科研現(xiàn)場，對所覆蓋的200萬人口地區(qū)連續(xù)展開新生兒免疫接種觀察。免疫前本地調(diào)查顯示，4個試點(diǎn)地區(qū)人群乙肝病毒表面抗原陽性率為10.57%～17.25%，平均為15.84%。而經(jīng)過14～15年的新生兒乙肝疫苗免疫接種，其陽性率降為0.2%～1.9%，平均為1%。

對出生于乙肝病毒陰性孕婦的正常嬰兒全程接種乙肝疫苗后，95%以上可獲得保護(hù)滴度的抗體(一般以抗-HBs大于或等于10IU/L為有保護(hù)作用)，抗-HBs滴度在完成全程免疫后1～6個月最高，以后逐漸下降，10歲時約有一半兒童的血清抗體滴度降至10IU/L以下?，F(xiàn)許多專家傾向于認(rèn)為大多數(shù)正常兒童全程接種后無需加強(qiáng)接種，因為即使抗-HBs低于保護(hù)水平，其保護(hù)效果亦未完全消失。

第49頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日三、新生兒乙肝疫苗接種的時間、劑量和方法

乙肝疫苗每針次劑量：重組(酵母)乙肝疫苗為5μg/支。

1．乙肝疫苗接種的目標(biāo)人群

乙肝疫苗接種對象中重點(diǎn)人群之一是新生兒、學(xué)齡前兒童，尤其是母親在妊娠期間為病毒攜帶者的新生兒。

2．乙肝疫苗免疫程序及時間間隔要求

全程接種3針。接種時間為0、1、6個月，即第1針在出生后24小時內(nèi)盡早接種；第2針在第1針接種后1個月接種(1～2月齡)，第3針在第1針接種后6個月(5～8月齡)接種。

如果出生后24ｈ內(nèi)未能及時接種，仍然按照上述時間間隔要求盡早接種。

如果第2針或第3針滯后于免疫程序的規(guī)定，應(yīng)盡快補(bǔ)種。第2針和第1針間隔不得少于1個月。如第2針滯后時間較長，第3針與第2針間隔不得少于2個月，并且第1針和第3針的間隔要在4個月以上。第50頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日．阻斷母嬰傳播母親是乙肝病毒表面抗原陽性，同時伴有乙肝病毒e抗原陽性或/和乙肝病毒DNA陽性，在出生后6小時分別注射高效價乙肝免疫球蛋白1支和乙肝疫苗一支，并在出生后1、6個月各注射乙肝疫苗一次。

HBV陽性孕婦的嬰兒抗-HBs陽轉(zhuǎn)率較低，有效滴度時間短，慢性乙肝感染率較高。因此應(yīng)在完成接種后2～6個月進(jìn)行HBV標(biāo)志及抗-HBs滴度檢測，對抗-HBs陰性或抗體滴度低于10IU/L、HBsAg也陰性者應(yīng)加強(qiáng)接種以使其產(chǎn)生免疫力，對HBsAg陽性者應(yīng)定期隨，以便及早發(fā)現(xiàn)亞臨床肝炎。

4．乙肝疫苗接種不同起始時間對免疫效果的影響

張啟濤等對HBV感染的母親所生兒童的調(diào)查顯示，乙肝疫苗的不同起始接種時間對HBV感染的預(yù)防作用有顯著性差異(見表)。從而驗證了新生兒接種乙肝疫苗的時間越早，預(yù)防效果越好，尤以嬰兒在出生后24小時內(nèi)接種乙肝疫苗，產(chǎn)生的血清免疫效價最好，能較好地阻斷HBV的母嬰傳播。第51頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日

四、對乙肝疫苗無反應(yīng)的原因及對策

在正規(guī)接種乙肝疫苗后，約有4.6%～15.0%的兒童接種后不產(chǎn)生抗-HBs或僅產(chǎn)生低滴度的抗-HBs（小于10IU/L），乙肝疫苗對這部分人沒有產(chǎn)生有效的保護(hù)作用，這些人群稱為對乙肝疫苗的無應(yīng)答或弱應(yīng)答者。不僅包括免疫功能抑制者，也包括一些免疫功能正常者。其原因尚不清除。許多學(xué)者對接種重組乙肝疫苗后無、弱應(yīng)答的原因作了大量研究。

對乙肝疫苗無應(yīng)答或弱應(yīng)答的原因是什么呢？我們應(yīng)該如何處理這部分病人呢？

1．前S抗原因素

乙肝病毒外膜蛋白包括S抗原、前-S1抗原和前-S2抗原（后二者統(tǒng)稱前-S抗原）?，F(xiàn)有的重組疫苗大多是只含S抗原的疫苗。目前已清楚前S抗原在乙肝病毒感染和復(fù)制過程中起重要的作用，且能增強(qiáng)HBsAg的免疫原性，是誘導(dǎo)生成抗HBs的重要決定簇，能提高抗-HBs的陽轉(zhuǎn)率和滴度。

2．疫苗劑量

抗原必須有一定的量才能刺激機(jī)體但并不是劑量越高免疫效果越好，過高劑量與過低劑量都可引起T、B淋巴細(xì)胞免疫耐受而導(dǎo)致無、弱應(yīng)答，而且過高劑量還可能增加不良反應(yīng)。從遠(yuǎn)期效果來看，Goldfarbj報道10μg和5μg的乙肝疫苗雖然抗體陽轉(zhuǎn)率相差不大，但10μg乙肝疫苗有較高的抗體滴度和較好的遠(yuǎn)期保護(hù)效果。

3．接種時間間隔和接種次數(shù)

目前多采用0、1、6接種3針的方案，該方案具有最高的成本效益，能有效達(dá)到預(yù)防母嬰傳播和水平傳播的目的。對于高危人群，有人推薦0、1、2、12方案-4針的方案。在實(shí)際工作中，對于接種后抗體沒有達(dá)到保護(hù)水平的，在排除低水平HBV感染后可以適當(dāng)追加針次。尤其是早產(chǎn)兒，隨著免疫系統(tǒng)的發(fā)育，常規(guī)方案免疫后追加的針次可能發(fā)揮較好的作用。但是追加針次抗體陽轉(zhuǎn)后的遠(yuǎn)期效果如何還有待進(jìn)一步的研究。

4．機(jī)體因素

一般如年齡、體重、性別等與機(jī)體免疫功能狀態(tài)有一定聯(lián)系。一般隨著年齡的增長，乙肝疫苗的應(yīng)答率逐漸下降，女性抗體陽轉(zhuǎn)率和抗體滴度高于男性，重度肥胖者無、弱應(yīng)答的危險是體重正常者的13.3倍。

5．低水平HBV感染

目前檢測兩對半的方法如ELISA法的靈敏度還不是很高，有些無應(yīng)答者雖然兩對半陰性，但是用更靈敏的手段如PCR來檢測DNA時，可檢出存在低水平的HBV感染。

第52頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日

六、HBV高危新生兒的乙肝被動免疫問題

表明，乙肝疫苗單用或聯(lián)用乙肝高效價免疫球蛋白(HBIG)阻斷HBV母嬰傳播也是安全有效的。單用乙肝疫苗保護(hù)效果>75.0%；增加被動免疫方法，與聯(lián)用HBIG，保護(hù)效果可高達(dá)95.0%。

乙肝免疫球蛋白是以乙肝表面抗體陽性人的血清或血漿制備成的高濃度特異性乙肝表面抗體的免疫球蛋白，其抗-HBs效價達(dá)1∶1000以上，可以與HBsAg結(jié)合，形成抗原抗體復(fù)合物，同時激活補(bǔ)體系統(tǒng)，增強(qiáng)體液免疫；還可產(chǎn)生抗體，該抗體也可中和乙肝病毒。在臨床上HBIG聯(lián)合乙肝疫苗長期應(yīng)用于阻斷乙型肝炎的母嬰垂直傳播和高危新生兒的免疫干預(yù)療效確切。

對于母親HBsAg陽性的新生兒采取乙肝疫苗聯(lián)合HBIG注射以預(yù)防HBV的母嬰傳播，在新生兒出生后6ｈ兩側(cè)臀肌各注射HBIG200IU和乙肝疫苗5μg，并于生后第1及第6個月各注射乙肝疫苗5μg?；A(chǔ)免疫接種后(及生后6個月)監(jiān)測HBsAg及抗-HBs水平，如HBsAg為陰性，抗-HBs<10IU/L則須再注射一劑乙肝疫苗?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)5μg乙肝疫苗免疫英達(dá)不理想，且有研究支持對于母親HBsAg陽性的新生兒注射大劑量的乙肝疫苗有更好的安全性和抗體生成率，比如應(yīng)用（10μg×3）接種的方式。

乙肝疫苗預(yù)防和控制HBV感染是一項長期而艱巨的任務(wù)，必將造福于整個中華民族，但面臨的科學(xué)技術(shù)問題還很多。如:新生兒完成全程免疫后，能否在青壯年期有效地預(yù)防發(fā)??；HBV表面抗原基因變異的流行趨勢、危害性及其防治對策；宮內(nèi)HBV感染的機(jī)制，尚需要深入探討。第53頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日乙型肝炎母嬰傳播的產(chǎn)前與產(chǎn)中干預(yù)

一、HBV感染母親的產(chǎn)前檢查及其意義

（一）產(chǎn)前檢查對阻斷HBV母嬰傳播的意義第54頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日（一）產(chǎn)前檢查對阻斷HBV母嬰傳播的意義乙肝病毒感染胎盤可導(dǎo)致絨毛膜血管病變，致使胎盤功能下降，胎兒缺氧和胎盤屏障作用減弱，因此影響了胎兒的健康，造成流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、低體重兒、新生兒窒息的發(fā)生率增加。據(jù)報道，HBV感染者妊娠后早產(chǎn)發(fā)生率可達(dá)43%～61.6%，新生兒窒息率11.4%～15.7%，低體重兒發(fā)生率13.0%[1,2]。這些因素均可造成新生兒抵抗力下降，更容易感染HBV。

另一方面，由于妊娠期免疫系統(tǒng)的變化、體內(nèi)許多內(nèi)源性激素分泌的增加和肝臟負(fù)擔(dān)的加重，HBV感染的母親也容易誘發(fā)乙型肝炎活動，而且妊高征、胎膜早破和產(chǎn)后出血的發(fā)生率也高于正常人群。有人報道，乙肝妊娠婦女中胎膜早破、妊高征和產(chǎn)后出血的發(fā)生率分別為：15.18%～30.99%、10.56%～26.67%和9.44%～22.2%[3,4]。乙型肝炎活動時的高病毒血癥無疑是造成HBV母嬰傳播的高危因素，而妊高征、出血等也可能是誘發(fā)乙肝活動的病因，胎盤早破和出血又可以為HBV進(jìn)入胎兒體內(nèi)造成了機(jī)會。

為了減少HBV感染婦女妊娠期的母嬰并發(fā)癥，保證母嬰安全，提高阻斷HBV母嬰傳播的成功率，HBV感染者的產(chǎn)前檢查顯得比正常婦女更為重要。第55頁，共62頁，2023年，2月20日，星期日二）HBV感染母親的重點(diǎn)產(chǎn)前檢查項目1）HBV感染狀態(tài)的監(jiān)測

以往認(rèn)為：HBV陽性母親所生嬰兒子宮內(nèi)感染的發(fā)生率大約在5%～10%。

但近來的研究認(rèn)為：宮內(nèi)感染的幾率高于這個數(shù)字，且與母血HBV的高低有關(guān)。

有學(xué)者在研究妊娠婦女HBV感染狀態(tài)與胎兒感染的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)HBeAg和HBVDNA雙陽性的妊娠婦女引產(chǎn)胎兒54.5%發(fā)生宮內(nèi)感染；而HBeAg和HBVDNA陰性、HBeAb陽性的妊娠婦女胎兒宮內(nèi)感染幾率僅為4.2%和10%。還有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)妊娠婦女HBVDNA＜1×106copies/ml時，將減少30%HBV母嬰傳播的危險[5]。

因此，孕期應(yīng)檢測母體血清HBV的感染狀態(tài)和HBVDNA的載量，根據(jù)病毒載量的高低，決定產(chǎn)前是否需要干預(yù)、用什么辦法干預(yù)。

（2）肝功能的監(jiān)測：醫(yī)生要在妊娠早期通過肝功能檢查和超聲波等全面掌握HBV感染者的肝功能情況、肝臟損傷的嚴(yán)重程度、脾臟有否增大、門脈有否增寬等，以決定該婦女是否可以繼續(xù)妊娠。如可以繼續(xù)妊娠則應(yīng)在妊娠期間應(yīng)每月檢查肝功能，及時發(fā)現(xiàn)肝功能異常，及時治療，以免肝病加重，發(fā)展成為重癥肝炎。

（3）并發(fā)感染的檢測：某些細(xì)菌、病毒和寄生蟲的感染可能影響胎盤的完整性，導(dǎo)致HBV的宮內(nèi)感染，如梅毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒和弓形