腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座

腫瘤內(nèi)科治療腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第1頁主要內(nèi)容腫瘤內(nèi)科治療現(xiàn)實(shí)狀況腫瘤化療腫瘤分子靶向治療腫瘤分期腫瘤療效評(píng)價(jià)腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第2頁腫瘤治療療效演變治愈率五十年代前：20%六十年代：33%七十年代：36%八十年代后：41-49%腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第3頁療效提升原因腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)研究迅猛發(fā)展腫瘤診療快速發(fā)展新藥品不停出現(xiàn)（化療藥品、分子靶向藥品及免疫治療）治療新技術(shù)應(yīng)用綜合治療實(shí)施腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第4頁腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)研究進(jìn)展細(xì)胞周期細(xì)胞凋亡癌基因與抑癌基因細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路腫瘤血管生成理論腫瘤免疫腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第5頁

腫瘤診療快速發(fā)展影像學(xué)發(fā)展（PET-CT、CT、MRI）腫瘤標(biāo)志物分子病理在腫瘤診療中廣泛應(yīng)用腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第6頁腫瘤化學(xué)治療發(fā)展史1946年氮芥治療淋巴瘤，開創(chuàng)化療新紀(jì)元1955年5-FU、CTX合成和應(yīng)用60年代ADM和DDP應(yīng)用，拓展了化療治療范圍70年代提出輔助化療概念，多藥耐藥理論80年代ABMT，逆轉(zhuǎn)耐藥研究90年代化療劑量強(qiáng)度、密度概念，各種新化療藥品上市，PBSCT腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第7頁化療地位治愈一些腫瘤（白血病、淋巴瘤）預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移（大腸癌、乳腺癌）減輕腫瘤引發(fā)癥狀，有利于延長(zhǎng)病人生存（肺癌、卵巢癌）腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第8頁腫瘤化療藥品分類1.依據(jù)作用機(jī)制分類

①烷化劑類；②抗代謝類藥；③抗生素類④植物類；⑤雜類2.依據(jù)作用于不一樣細(xì)胞周期分類

①周期特異性藥品；②周期非特異性藥品腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第9頁腫瘤化療藥品作用機(jī)制烷化劑:經(jīng)過與細(xì)胞中各種有機(jī)物如DNA，RNA或蛋白質(zhì)親核基團(tuán)（如核酸磷酸根、羥基、氨基，蛋白質(zhì)羧酸根、巰基、氨基）結(jié)合，以烷基取代這些基團(tuán)氫原子，使這些對(duì)生命有主要意義生化物質(zhì)和核酸、酶等不能進(jìn)行正常代謝。代表性藥品：CTX、BCNU等。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第10頁腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第11頁腫瘤化療藥品作用機(jī)制抗代謝類藥

主要經(jīng)過干擾核酸尤其是DNA合成而殺滅腫瘤細(xì)胞。代表性藥品：5-FU、MTX、Ara-C等。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第12頁腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第13頁腫瘤化療藥品作用機(jī)制抗生素類多數(shù)經(jīng)過嵌合于DNA而干擾mRNA形成；而MMC則主要經(jīng)過與DNA交叉聯(lián)結(jié)而破壞DNA結(jié)構(gòu)。代表性藥品：ADM、MIT等。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第14頁腫瘤化療藥品作用機(jī)制植物類有絲分裂抑制劑：作用于有絲分裂期，可與細(xì)胞微管蛋白（tubulin）結(jié)合，阻止微小管蛋白裝配，因而干擾紡錘體合成，使細(xì)胞停頓在M期。代表性藥品：VCR、VDS、NVB。2.微管聚合穩(wěn)定劑：經(jīng)過使微管異常聚合并保持穩(wěn)定，從而抑制了有絲分裂時(shí)紡錘體形成及微管其它功效。代表性藥品：Tax、TXT等。

腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第15頁腫瘤化療藥品作用機(jī)制

3.拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑：經(jīng)過選擇性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I，阻止被分裂DNA單鏈聯(lián)結(jié)，發(fā)揮抗腫瘤作用。代表性藥品：CPT-11、HCPT。4.拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑：經(jīng)過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II而阻止DNA復(fù)制。代表性藥品：VP-16、VM-26等。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第16頁腫瘤化療藥品作用機(jī)制雜類左旋門冬酰胺酶：腫瘤細(xì)胞不能自己合成對(duì)生長(zhǎng)必要氨基酸門冬酰胺，必須依賴宿主供給。本品能使門冬酰胺水解，使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺，從而起到抑制生長(zhǎng)作用。順鉑：作用似烷化劑，主要作用靶點(diǎn)為DNA，作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDP-DNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第17頁化療類型根治性化療1.概念：經(jīng)過化療到達(dá)根除全部癌細(xì)胞化療。2.實(shí)施：對(duì)于化療敏感能根治腫瘤如急性白血病,惡性淋巴瘤、睪丸癌、絨癌等，首先行誘導(dǎo)化療，給予足夠劑量，多個(gè)療程和強(qiáng)力聯(lián)合方案，使腫瘤到達(dá)臨床緩解，再鞏固強(qiáng)化化療完全殺滅全部腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞數(shù)降到106。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第18頁化療類型輔助化療1.概念：根治性局部治療后實(shí)施化療。2.理論基礎(chǔ)：微小轉(zhuǎn)移灶存在。3.實(shí)施：①開始時(shí)間:盡早術(shù)后2-6周②療程數(shù):4-6療程③間隔時(shí)間:3-4周重復(fù)4.效果:對(duì)乳腺癌,結(jié)直腸癌已顯示顯著作用。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第19頁化療類型新輔助化療1.概念:局部治療前化療，用于不足腫瘤單用手術(shù)或放療難以完全根除情況。2.實(shí)施:①療程數(shù):2-3個(gè)療程②方案:對(duì)晚期病人有效方案③效果:保肢和保器官功效腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第20頁化療類型姑息性化療1.概念:晚期病人治療，已到達(dá)減輕癥狀，改進(jìn)生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存。2.實(shí)施:①時(shí)機(jī):依據(jù)病人PS情況及腫瘤對(duì)化療敏感性。②劑量:小劑量少聯(lián)合為主。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第21頁化療類型研究性化療1.概念:探索新藥或新化療方案臨床試驗(yàn)2.實(shí)施:依據(jù)GCP標(biāo)準(zhǔn)3.意義:已成為化療主要組成部分腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第22頁化療新概念劑量強(qiáng)度1.概念:單位時(shí)間內(nèi)患者所接收化療藥品劑量，不論給藥路徑和給藥方案，均以每七天每平方米所給藥品劑量(mg/m2/周)。2.意義:依據(jù)量-效關(guān)系，提升劑量強(qiáng)度可改進(jìn)治療近期療效，在乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌等治療中已取得證實(shí)。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第23頁化療新概念化療劑量密度1.概念：經(jīng)過縮短化療時(shí)間間隙，增加給藥頻次，在盡可能短時(shí)間內(nèi)給予恒定殺傷作用，以降低殘留腫瘤細(xì)胞在化療間隙期生長(zhǎng)。2.意義：縮短化療間期，使殘留腫瘤細(xì)胞增殖時(shí)間短暫，有利于殺滅，如NHLCHOP方案每3周重復(fù)，可行每2周重復(fù)，顯示療效改進(jìn)。

腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第24頁腫瘤化療與細(xì)胞周期細(xì)胞周期概念細(xì)胞從上一次細(xì)胞分裂結(jié)束開始到下一次細(xì)胞分裂終止整個(gè)過程。

詳細(xì)分四個(gè)時(shí)相：G1SG2M

G0：細(xì)胞完成份裂后相對(duì)穩(wěn)定一段時(shí)期。細(xì)胞在適宜刺激下能被觸發(fā)而進(jìn)入細(xì)胞周期。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第25頁腫瘤化療與細(xì)胞周期正常組織中細(xì)胞群分布與細(xì)胞周期細(xì)胞周期細(xì)胞群：處于細(xì)胞周期各時(shí)相。靜止期細(xì)胞群：增值周期細(xì)胞后備細(xì)胞，含有增值能力。無增值能力細(xì)胞群：如成熟紅細(xì)胞。

腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第26頁腫瘤化療與細(xì)胞周期腫瘤組織中細(xì)胞群細(xì)胞周期分布增值比率（GF）：1。概念：腫瘤組織中處于增值周期腫瘤細(xì)胞數(shù)占腫瘤細(xì)胞總數(shù)百分比。2。特點(diǎn)：1）不一樣腫瘤增值比率不一樣。普通增加快速腫瘤，GF高，對(duì)化療敏感，化療效果最好。2）同一腫瘤生長(zhǎng)不一樣時(shí)期GF也不相同。腫瘤生長(zhǎng)早期GF高，晚期GF低。

腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第27頁細(xì)胞動(dòng)力學(xué)與化療藥品分類細(xì)胞周期非特異性藥品：●概念：化療藥品殺滅處于增值周期各期細(xì)胞，甚至包含G0期細(xì)胞?！駲C(jī)制：主要是經(jīng)過直接破壞DNA或影響它們復(fù)制與功效?！裉攸c(diǎn)：強(qiáng)而快，對(duì)快速生長(zhǎng)和慢生長(zhǎng)腫瘤都有效；療效與劑量成正比，呈劑量依賴性；在機(jī)體耐受情況下以大劑量靜脈沖擊為宜?！袼幤罚和榛瘎K類和部分抗癌抗生素。

腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第28頁細(xì)胞動(dòng)力學(xué)與化療藥品分類細(xì)胞周期特異性藥品：●概念：化療藥品殺滅處于增值周期中某時(shí)相細(xì)胞，包括G1-M期細(xì)胞。●特點(diǎn)：較弱而慢，僅對(duì)GF較大，快速生長(zhǎng)腫瘤有效；其作用受處處于某周期或某一時(shí)相腫瘤數(shù)目標(biāo)限制，開始?xì)[瘤細(xì)胞療效和劑量成正比，到達(dá)一定劑量后療效不再增加，故以小劑量連續(xù)給藥方式為佳?！袼幤罚嚎勾x類及有絲分裂抑制劑。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第29頁腫瘤生長(zhǎng)特點(diǎn)與化療腫瘤體積越小，癌細(xì)胞生長(zhǎng)越快，一定劑量化療可殺滅更高百分比癌細(xì)胞。這是腫瘤早期化療和術(shù)后輔助性化療理論基礎(chǔ)。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第30頁腫瘤化療耐藥Goldie-Coldman理論和化療耐藥癌細(xì)胞在接觸化療藥品之前，因其固有遺傳不穩(wěn)定性，發(fā)生自發(fā)性突變，使腫瘤細(xì)胞含有異質(zhì)性和產(chǎn)生耐藥性，成為化療不敏感和復(fù)發(fā)原因。有些人提出應(yīng)在腫瘤負(fù)荷較小時(shí)同時(shí)給予各種有效化療藥品，防治耐藥和復(fù)發(fā)，即交替化療，已在小細(xì)胞肺癌、HD得到應(yīng)用。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第31頁腫瘤化療耐藥當(dāng)前對(duì)化療耐藥認(rèn)識(shí)1。藥品轉(zhuǎn)運(yùn)引發(fā)耐藥：細(xì)胞膜出現(xiàn)MDR蛋白。2。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)各種與代謝相關(guān)酶改變：如TopoⅡ、PKC、谷胱苷肽氧化還原系統(tǒng)等酶。3。細(xì)胞凋亡耐受：主要與細(xì)胞信號(hào)凋亡通路和凋亡相關(guān)分子相關(guān)。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第32頁化療副作用惡心和嘔吐便秘和腹瀉局部皮膚毒性反應(yīng)脫發(fā)骨髓抑制過敏反應(yīng)主要臟器損傷不育二發(fā)腫瘤腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第33頁化療存在問題1.殺滅腫瘤選擇性不高，缺乏特異性

主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞在代謝方面差異小所造成，抗腫瘤藥品在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)，不可防止對(duì)正常細(xì)胞，尤其代謝活躍細(xì)胞產(chǎn)生毒性。2.抗藥性發(fā)生

1）先天性耐藥；2）取得性耐藥；3）多藥耐藥腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第34頁化療發(fā)展方向開發(fā)特異性較強(qiáng)靶點(diǎn)藥品1.分子靶向治療2.分化誘導(dǎo)治療腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第35頁化療發(fā)展方向克服腫瘤多藥耐藥1.造血干細(xì)胞移植支持下超大劑量化療①理論基礎(chǔ):量-效關(guān)系,烷化劑等化療藥品劑量增加5-10倍,不論對(duì)敏感腫瘤細(xì)胞還是耐藥腫瘤細(xì)胞都有殺滅作用,化療效果大大提升。②存在問題:過高劑量化療將嚴(yán)重抑制骨髓造血細(xì)胞,造成患者可能死于感染、出血等。③臨床應(yīng)用:對(duì)化療敏感腫瘤,如:NHL,并取得成功。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第36頁化療發(fā)展方向?qū)ふ腋咝?、低毒耐藥逆轉(zhuǎn)劑。交替使用二種互不交叉耐藥方案。綜合治療。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第37頁化療發(fā)展方向深入加強(qiáng)防治化療毒付作用藥品研究1。造血細(xì)胞刺激因子:G-CSF、TPO、EPO。2。防治惡心和嘔吐:5-HT3-R拮抗劑。3。臟器功效保護(hù)劑:氨磷汀。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第38頁化療發(fā)展方向探討新藥品劑型和給藥路徑1。緩釋劑和靶向劑。2。多路徑給藥:腔內(nèi)、脊髓腔、動(dòng)脈內(nèi)等。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第39頁腫瘤分子靶向治療-概念分子靶向治療是針對(duì)可能造成細(xì)胞癌變步驟，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退一個(gè)全新生物治療模式。它靶點(diǎn)可能是腫瘤細(xì)胞里面某一個(gè)蛋白質(zhì)分子，或一個(gè)核苷酸片段，或一個(gè)基因產(chǎn)物；針對(duì)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間差異，只攻擊腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞影響非常小，所以說它“穩(wěn)、準(zhǔn)、狠”。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第40頁腫瘤分子靶向治療特點(diǎn)

分子靶向治療細(xì)胞毒藥品靶點(diǎn)高度選擇性無選擇性細(xì)胞毒性小大個(gè)體化治療實(shí)施可行不可行毒副反應(yīng)輕嚴(yán)重腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第41頁腫瘤分子靶向治療-分類作用機(jī)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑抑制劑新生血管抑制劑藥品特點(diǎn)小分子化合物單克隆抗體腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第42頁腫瘤分子靶向治療-小分子化合物小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：如吉非替尼(Gefitinib)；埃羅替尼Tarceva）。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）多酶抑制劑：RAF激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。代表藥品：索拉菲尼、索坦。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第43頁腫瘤分子靶向治療-單克隆抗體抗EGFR單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab）抗HER-2單抗，如赫賽汀（Herceptin）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，如貝伐單抗（Avastin）抗CD20單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）

腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第44頁腫瘤分子靶向治療-作用機(jī)制影響細(xì)胞某個(gè)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響腫瘤血管生成利用免疫機(jī)制直接封閉某個(gè)受體，影響其功效

腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第45頁腫瘤分子靶向治療-腫瘤治療新突破吉非替尼和埃羅替尼治療晚期肺癌伊馬替尼治療胃腸間質(zhì)肉瘤和慢粒利妥昔單抗治療NHL赫賽汀治療晚期乳腺癌腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第46頁腫瘤分子靶向治療-腫瘤治療新突破西妥昔單抗治療晚期腸癌和頭頸部腫瘤貝伐單抗治療晚期腸癌和晚期非細(xì)胞肺癌索拉菲尼治療腎癌和原發(fā)性肝癌Bortezomib治療多發(fā)性骨髓瘤腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第47頁腫瘤分子靶向治療給我們帶來什么腫瘤治療理念變革腫瘤個(gè)體化治療實(shí)施成為現(xiàn)實(shí)腫瘤治療有效率和生存率深入提升面臨新與治療相關(guān)毒付反應(yīng)及療效判定問題腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第48頁腫瘤分子靶向治療-毒副反應(yīng)皮膚腹瀉心臟出血骨髓腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第49頁腫瘤分子靶向治療-皮膚毒性腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第50頁腫瘤分子靶向治療-腹瀉藥品類型：吉非替尼、埃羅替尼、索拉菲尼、索坦、格列衛(wèi)等。發(fā)生率：舒尼替尼和索拉非尼中度腹瀉發(fā)生率分別為53和43%，3~4級(jí)腹瀉發(fā)生率分別為5%和2%臨床表現(xiàn)：次數(shù)增加稀便，而不是水樣便。

腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第51頁腫瘤分子靶向治療-心臟毒性藥品類型：赫賽汀、恩度。臨床表現(xiàn)：LVEF下降、心功效不全和心律失常。腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第52頁腫瘤分子靶向治療-出血藥品類型：貝伐單抗。臨床表現(xiàn)：鼻腔、肺及消化道均可出現(xiàn)。預(yù)防：①有出血傾向者禁用。②肺鱗癌患者禁用治療：①止血及對(duì)癥②防止再次使用腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療專家講座第53頁腫瘤分子靶向治療-療效評(píng)