藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理

第二十四章：血液及造血系統(tǒng)藥理

內蒙古醫(yī)學院藥學院：常福厚

200.4.11.5藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第1頁第一節(jié)抗貧血藥

貧血是指循環(huán)血液中紅細胞數(shù)或血紅蛋白長久低于正常值病理現(xiàn)象。常見貧血有：

1、缺鐵性貧血因為血液損失過多或鐵鹽吸收不足所致，患者紅細胞呈小細胞低血色素性，此病在我國較多見。

2、巨幼紅細胞性貧血因葉酸或維生素B12缺乏所致，紅細胞呈大細胞、高血色素性，白細胞及血小板亦有降低及形態(tài)異常。

藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第2頁貧血3、再生障礙性貧血因感染、藥品、放療等各種原因引發(fā)骨髓造血功效障礙，造成工細胞、粒細胞及血小板降低，再生障礙性貧血較難治愈。抗貧血藥主要用于貧血補充治療。應依據(jù)貧血類型選擇不一樣藥品治療藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第3頁

鐵劑

常見鐵劑有硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨和右旋糖酐鐵等?！舅巹訉W】口服鐵劑必須還原成Fe2+后才能以被動轉運方式在小腸上段吸收，少部分以主動轉運吸收。維生素C、胃酸、果糖、半胱胺酸等還原性物質，有利于Fe3+變成Fe2+，促進鐵吸收。鞣酸、磷酸鹽、抗酸藥等可使鐵鹽沉淀，妨礙吸收。鐵鹽能與四環(huán)素形成絡合物，相互影響吸收。

鐵劑藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第4頁【藥動學】

吸收入腸粘膜鐵，一部分氧化成Fe2+與去鐵蛋白結合成鐵蛋白而儲存，另一部分吸收入血，轉變成Fe3+與轉鐵蛋白結合后輸送至造血組織，釋出血供造血或儲存，而釋出轉鐵蛋白恢復其轉鐵功效。當轉鐵蛋白飽和后，吸收即停頓，未吸收鐵隨大便排出。吸收后鐵經(jīng)過腸粘膜細胞脫落排出體外，部分鐵還可經(jīng)過膽汁、尿液、汗液而排出體外。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第5頁【作用與用途】

吸收至骨髓鐵首先吸附在有核紅細胞上，然后進入細胞風線粒體與原卟啉結合形成血紅素，再與珠蛋白結合形成血紅蛋白而發(fā)揮作用。臨床主要用于因月經(jīng)過多、消化道潰瘍、痔瘡等慢性失血性貧血，營養(yǎng)不良、妊娠、兒童生長久所引發(fā)缺鐵性貧血。連服2~3周即可改進癥狀，治療10~15日網(wǎng)織紅細胞到達高峰，2~4周期性血紅蛋白顯著升高，對重度貧血需用藥時間較長才能恢復。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第6頁【不良反應】鐵劑對胃腸道有刺激作用，引發(fā)腹部不適、腹痛、腹瀉等，飯后服用可降低刺激性。有時發(fā)生便秘，這是因鐵和硫化氫生成硫化鐵，降低了硫化氫對腸壁刺激作用結果。【急性中毒】小兒誤服1g以上鐵劑可引發(fā)急性中毒，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、休克、血性腹瀉，甚至死亡。解毒方法是用磷酸鹽或碳酸鹽洗胃，胃內給予去鐵胺與鐵結合以減輕鐵毒性反應。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第7頁葉酸

葉酸是由喋啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸組成。葉酸廣泛存在于動植物性食物中，其中以酵母、肝及綠葉蔬菜中含量最多。不耐熱，長時間烹煮可被破壞。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第8頁【藥理作用】葉酸被還原成N5甲酰四氫葉酸，后者作為甲基供給體，使維生素B12轉變成甲基B12，而本身轉變?yōu)樗臍淙~酸。四氫葉酸作為一碳基團轉移酶輔酶，傳遞一碳基團，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸。其中包含：胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成及一些氨基酸互變。葉酸缺乏，核苷酸尤其是胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，細胞有絲分裂發(fā)生障礙，影響血細胞發(fā)育，引發(fā)巨幼紅細胞貧血。葉酸缺乏，還能使胃腸粘膜上皮細胞受損，引發(fā)胃炎和舌炎。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第9頁【臨床應用】作為補充療法用于各種原因所致巨幼經(jīng)細胞性貧血，與維生素B12適用效果更加好。對甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶等所致異彩幼紅細胞性貧血，因二氫葉酸還原酶被抑制，應用葉酸無效，需用甲酰四氫葉酸鈣治療。對維生素B12缺乏所致惡性貧血，大劑量葉酸治療，可糾正血象，但不能改進神經(jīng)癥狀。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第10頁維生素B12

維生素B12為含鈷復合物，廣泛存在于支動物內臟、牛奶、蛋黃中。藥用維生素B12有氰鈷胺、羥鈷胺、硝鈷胺等。體內含有輔酶活性維生素B12有甲鈷銨和5‘脫氧腺苷鈷胺。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第11頁【藥動學】口服維生素B12必須與胃壁細胞分泌內因子結合，才能免受消化液破壞進入空腸，再與微絨毛上特殊受體結合進入細胞內，釋出內因子和B12，B12即轉入血中。當胃粘膜萎縮而致內困子降低時，B12吸收降低引發(fā)惡性貧血。B12吸收后大部分儲存于肝內，超出肝儲存能力時隨尿排出體外。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第12頁【藥理作用】VB12為細胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘完整所必須輔酶，并參加體內各種生化反應。

1、參加核酸和蛋白質合成B12是尿嘧啶脫氧可行性苷酸甲基化生成胸腺嘧啶脫氧核苷酸過程中輔酶，dTMP參加DNA合成，B12缺乏時，DNA和蛋白質合成受阻。

藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第13頁【藥理作用】2、促進FH4類輔酶循環(huán)利用細胞內儲存葉酸805是N5甲酰四氫葉酸，它在B12參加下生成甲基B12和FH4。此反應同時也將B12甲基轉給同型半胱制訂酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。若B12缺乏，此轉甲基反應就會受阻，葉酸循環(huán)利用受到影響，結果產生與葉酸缺乏相同癥狀。

藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第14頁【藥理作用】3、B12能促進脂肪代謝中間產物甲基丙二酸轉變?yōu)殓晁岫鴧⒓尤人嵫h(huán)，保持有鞘神經(jīng)纖維功效完整性。維生素B12缺乏，上述轉變受阻，合成異常脂肪酸進入腦細胞，引發(fā)神經(jīng)炎。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第15頁【臨床應用】主要用于治療惡性貧血和其它巨幼紅細胞性貧血，也用于神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮、神經(jīng)痛等、白細胞降低癥、再生障礙性貧血、小兒生長發(fā)育不良、牛皮癬、日光性皮炎等輔助治療。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第16頁第二節(jié)促凝血藥和抗凝血藥

血液中存在著凝血和抗凝血、纖溶和抗纖溶兩個對立、統(tǒng)一機制，二者保持動態(tài)平衡，共同維持血液流動性。一旦平衡失調，或因凝血亢進，而出現(xiàn)血管內凝血，形成血栓栓塞性疾病，或者因抗菌素凝亢進而出現(xiàn)出血性疾病。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第17頁

促凝血藥和抗凝血藥血液凝固有內源性和外源性兩條路徑。此過程需各種凝血因子參加，最終生成纖維蛋白、并網(wǎng)羅血小板而引發(fā)凝血。而纖維蛋白又可在抗凝因子作用下被降解而抗凝。促凝血藥可經(jīng)過激活凝血過程一些凝血因子而防治一些凝血功效低下所致出血性疾病。而抗凝血藥經(jīng)過抑制凝血過程一些凝血因子而阻止血栓形成，主要用于防治血栓形成和擴大。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第18頁一、促凝血藥維生素K

維生素K為甲萘醌類物質，主要有脂溶性K1、K2和水溶性K3、K4。K1由植物合成，K2由腸道細菌產生，K3、K4由人工合成。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第19頁【藥動學】口服K1、K2需膽汁助溶吸收，K3、K4從腸吸收后可直接進入血液循環(huán)，各種維生素K肌注均很快被吸收，吸收后最初集中于肝中并快速降低，僅少許維生素K儲存于組織中，大部分以原形經(jīng)膽汁或尿中排出。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第20頁【藥理作用】維生素K是肝合成凝血酶原和凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ時不可缺乏物質。這些凝血因子肽鏈末端谷氨酸殘基必須在羧化酶作用下形成9~12個γ羥基谷氨酸才能與Ca2+結合，進而與血小板膜磷脂結合促進血凝。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第21頁【藥理作用】這一過程需要維生素K參加才能完成，首先氫醌型維生素K被轉化成環(huán)氧化物，后者又在NADH作用下，再還原成氫醌型，重新參加羧化反應。維生素K缺乏或環(huán)氧化物還原受阻，這些凝血因子合成受阻，造成凝血酶原時間延長并引發(fā)出血。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第22頁

維生素K臨床應用

1、維生素K缺乏癥阻塞性黃疸或膽瘺患者，因膽汁分泌不足造成維生素K吸收障礙；早產兒及新生兒肝維生素K合成不足；廣譜維生素，可抑制腸道細菌合成維生素K；肝疾病引發(fā)凝血酶原和其它凝血因子合成降低。因維生素K缺乏引發(fā)出血性疾病均可用維生素K止血。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第23頁【臨床應用】2、抗凝藥過量解毒治療雙香豆素類或水楊酸過量引發(fā)出血。維生素K與這些藥品結構相同，可競爭性拮抗其抗凝作用。3、治療膽道蛔蟲所致膽絞痛。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第24頁【不良反應】毒性低，靜注過快時，可出現(xiàn)面部潮紅、出汗、胸悶，甚至血壓急劇下降，危及生命。普通多做肌內注射。口報維生素K3或維生素K4常引發(fā)惡心、嘔吐等胃腸道反應。對紅細胞缺乏葡萄糖6-磷酸脫氫酶特異質病人，可誘發(fā)溶血性貧血，對新生兒可誘發(fā)高膽紅素素血癥、黃疸和溶液血性貧血。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第25頁【不良反應】抗纖維蛋白溶解藥抗纖維蛋白溶解藥能競爭性地阻止纖維蛋白溶酶原吸附于纖維蛋白上，妨礙纖溶酶生成機而促進凝血。慣用藥品有氨甲苯酸，迄甲環(huán)酸。其中氨甲環(huán)酸作用最強，但不良反應較氨甲苯酸多。氨甲苯酸排泄較慢，而不良反應較少，是當前較慣用藥品。

藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第26頁【不良反應】臨床主要用于纖溶亢進所致出血，如子宮、甲狀腺、前列腺、肝、脾、胰、肺等內臟手術后異常出血及鼻、喉、口腔局部止血。用量過大可致血栓形成。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第27頁二、抗凝血藥肝素肝素系由Melean首先由肝內發(fā)覺而定名，現(xiàn)主要從牛肺或豬小腸粘膜內提取。為一個D-葡萄糖胺、L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成粘多糖硫酸酯、分子量范圍為5000-30000。其中硫酸根約占40%。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第28頁【藥動學】肝素為帶陰電荷大分子物質，不易透過生物膜，腸道破壞失活，故口服無效。皮下注射血藥濃度較低，肌注易致血腫，故常靜脈給藥，靜注后馬上生效。部分被內皮攝取、貯存，最終由肝素酶破壞，大部分以代謝物形式排出體外。治療量肝素t1/2為40~90min。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第29頁【藥理作用】體內、體外都有快速而強大抗凝血作用。靜注后10min內，血液凝固時間、凝血酶及凝血酶原時間均延長。其抗凝作用主要是經(jīng)過激活抗凝血酶Ⅲ實現(xiàn)。ATⅢ是血漿內存在14α2球蛋白，對含絲氨酸凝血酶及凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa含有抑制作用。這主要是因為ATⅢ精氨酸反應部位可與上述凝血因子絲氨酸活性部位結合，生成無活性ATⅢ凝血因子復合物，使凝血因子受抑制而產生抗凝作用。。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第30頁【藥理作用】因肝素含有大量負電荷，能與ATⅢ分子上帶正電賴氨酸結合，使ATⅢ分子構型發(fā)生改變，精氨酸活性部位被暴露，易與凝血因子中絲氨酸結合，使凝血因子失活，抗凝作用加速。其后，肝素則從復合物中釋出，與其它ATⅢ分子再作用。長久連續(xù)應用肝素會使ATⅢ耗竭，作用減弱。另外，肝素還能使脂蛋白脂酶從各組織釋放入血，起到降血脂作用，同時還有抗炎、抗血小板聚集、釋放、降低血粘度及促纖溶作用藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第31頁【臨床應用】1、血栓栓塞性疾病，預防血栓形成和擴大，臨床主要用于心肌梗死、肺栓塞、腦血管栓塞和心血管手術時栓塞等。2、彌散性血管內凝血癥高凝期，可預防纖維蛋白原和凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。但DIC低凝期禁用，防止加重出血。3、其它體風外抗凝，用于輸血，體外循環(huán)和血液透析等抗凝。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第32頁【不良反應】毒性較低，過量易致出血，應嚴格控制劑量，嚴密監(jiān)測凝血時間，一旦出血馬上停藥，用硫酸魚精蛋白反抗。偶見過敏反應：如發(fā)燒、哮喘、蕁麻疹、鼻炎、結膜炎。禁用于腎功效不全、潰瘍、嚴重高血壓、禽出血及亞急性心內膜炎病人、孕婦、先兆流產、外科手術后及血巡』頰摺藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第33頁低分子量肝素低分子量肝素是用化學或酶裂解方法制備，其分子量約在3500~7000左右。作用與肝素相同，但對Ⅹa抑制作用強，而對Ⅱa抑制作用較弱，出血性不良反應亦較少。臨床慣用藥品有：替地肝素，適合用于深部靜脈血栓或術后引發(fā)血栓栓塞性疾病。。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第34頁低分子量肝素依諾肝素分子量為3500~5500，皮下液壓射有持久抗栓形成作用，適合用于術后靜脈血栓預防。藻酸雙酯鈉為一個肝素類多糖硫酸酯，其抗凝作用相當于肝素1/3~1/2。還有降低血粘度、抗聚集、降脂、改進微循環(huán)作用藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第35頁

香豆素類抗凝劑本類藥品均含有4-羥基香豆素類結構。慣用藥品有雙香豆素、醋硝香豆素、新雙香豆素、華法林等。它們作用與用途相同，僅所用劑量、作用快慢和維持時間長短不一樣。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第36頁【藥動學】口服吸收慢而不規(guī)則，在血中幾乎全部與血漿蛋白結合。12~24h生效，1~3d達峰，普通可連續(xù)4~7d。主要積聚在肺、肝、脾和腎中。在肝內經(jīng)微粒體酶代謝為無活性化合物自尿中排出，但醋硝香豆素大部分以原形經(jīng)腎排出。華法林因其在胃腸道吸收快而完全，故應用最廣泛。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第37頁【藥理作用】本類藥品結構與維生素K相同，可競爭性抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止其還原成氫醌型維生素K循環(huán)再利用而產生抗凝作用。但對已經(jīng)活化凝血因子無影響，故起效慢，停藥后因各凝血因子形成尚需一定時間，故作用時間較持久。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第38頁【臨床應用】主要用于防治血栓性疾病。用途與肝素相同。與肝素相比，香豆素類含有口服有效、價廉、奏效慢、維持時間長等特點。但劑量不易控制，常采取先用肝素再用香豆素類維持序貫療法?！静涣挤磻窟^量易引發(fā)出血，癥狀與肝素類似，禁忌癥同肝素。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第39頁【藥品相互作用】與廣譜抗生素、藥酶抑制劑如甲硝唑、西米替丁等適用，抗凝作用增強；與保泰松、甲磺丁脲等競爭血漿蛋白，使其游離藥品濃度升高，抗凝作用增加；與藥酶誘導劑如巴比妥類等適用，加速其代謝，抗凝作用減弱。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第40頁

枸櫞酸鈉

能與鈣形成一個可溶性而難解離絡合物枸櫞酸鈉鈣，妨礙鈣離子促凝作用，固有抗凝血作用。主要用于普通體外抗凝血。輸入有枸櫞酸鈉血液，輸入過速或過量，可引發(fā)低血鈣，造成心功效不全。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第41頁第三節(jié)纖維蛋白溶解藥

纖維蛋白溶解藥能激活纖溶酶，促進纖溶，對已形成血栓有溶解作用，故本類藥品也稱溶栓藥。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第42頁鏈激酶streptokinase【作用】鏈激酶又名溶栓酶，它是β-溶血性鏈球菌產生一個蛋白質，能與血漿纖溶酶原結合成復合物，妨礙纖溶酶原轉變成纖溶酶。纖溶酶能溶解剛形成纖維蛋白，但對形成已久，并已機化血栓無效。故應盡早使用。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第43頁鏈激酶用途本品主要用于急性血栓栓塞性疾病，如急性肺栓塞、深部靜脈栓塞以及導管給藥所致血栓及心梗早期治療。受鏈球菌感染過病人，體內有抗鏈激酶抗體，可拮抗其作用，故首劑加大負荷量。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第44頁【不良反應】主要不良反應為出血和過敏，注射部位出現(xiàn)血腫。出血性疾病、嚴重高血壓、糖尿病、鏈球菌感染和亞急性細菌性心內膜炎、消化道潰瘍，以及最近應用過肝素或香豆素類抗凝藥品患者均應禁忌。外科手術患者三日內不得使用本品。過敏反應有發(fā)燒、寒戰(zhàn)、頭痛等癥狀。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第45頁尿激酶urokinase尿激酶是一個由腎創(chuàng)造，從尿中提取活性蛋白酶，它可直接激活纖維蛋白溶酶原轉變?yōu)槔w維蛋白酶從而起到溶栓作用。用途和不良反應與鏈激酶相同。t1/2為16min..藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第46頁組織纖維蛋白酶原激活劑tissue-typeplasminogenactivator(t-PA)t-PA是天然存在于全身各組織一個酶，先用DNA重組技術制備。t-PA與已形成血栓纖維蛋白，纖維酶原結合后，使纖維酶原轉變成纖溶酶，促進纖維蛋白血塊溶解。臨床主要用于心肌梗死、肺血栓。t1/2約9min，需滴注。副作用很小，有出血傾向病人須慎用。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第47頁蛇毒溶栓劑

慣用藥有蛇毒抗凝酶、蝮蛇抗栓酶。能直接激活纖溶酶系統(tǒng)，快速去除已生成纖維蛋白而抗凝。臨床主要用于治療腦血栓、視網(wǎng)膜中心靜脈血栓、急性心梗和脈管炎等血栓性疾病。少數(shù)患者可致出血及過敏等不良反應。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第48頁第四節(jié)抗血小板藥血小板粘附、凝集和分泌使血栓形成關鍵步驟?？寡“寰奂幙深A防血栓形成。這類藥品可抑制花生四烯酸代謝一些步驟而有抗血栓作用。如乙酰水楊酸為代表環(huán)氧合酶抑制藥，可降低TXA2生成，或者直接反抗TXA2促凝作用，而到達抗血栓作用。另一類藥品主要是增加cAMP含量，cAMP增加可抑制血小板凝聚而有抗血栓作用。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第49頁前列環(huán)素prostacyclin(PGI2)

前列環(huán)素經(jīng)過激活腺苷酸環(huán)化酶增加cAMP含量，抑制血小板聚集和分泌，同時又能擴張血管，拮抗TAX2作用，而含有抗凝作用。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第50頁雙嘧達莫dipyridamole（潘生丁，persantin)

本藥能激活腺苷酸環(huán)化酶，促進ATP轉化成cAMP，另首先該藥又能抑制磷酸二酯酶，降低cAMP分解，cAMP含有抗血小板凝聚作用。主要用于防治血栓形成，與乙酰水楊酸適用效果更加好。治療量可有頭痛，頭暈。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第51頁噻氯匹定ticlopidine本要能抑制纖維蛋白原與血小板膜受體結合，從而抑制血小板凝集和釋放到達抗血栓作用。主要用于腦血管和冠狀動脈栓塞性疾病。偶見腹瀉、出血等不良反應。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第52頁第五節(jié)升高白細胞藥品本類藥品較多，雖能升高白細胞，但療效較差，當前尚無滿意治療藥品。本節(jié)僅介紹基因重組技術制備藥品。藥理學血液和造血系統(tǒng)藥理第53頁粒細胞集落刺激因子（G-CSF)

粒細胞集落刺