噬血細(xì)胞綜合征

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocyticsyhdrome,HPS,HS）噬血細(xì)胞綜合征第1頁(yè)

?噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocyticsyndrome,HPS)亦稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocyticlymphohistocytosis，HLH)?是一個(gè)各種潛在病變引發(fā)淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞非惡性增生，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴所造成一個(gè)危及生命過(guò)分炎癥反應(yīng)狀態(tài)。?噬血細(xì)胞:巨噬細(xì)胞異常吞噬紅細(xì)胞，白細(xì)胞，血小板及其前體細(xì)胞。噬血細(xì)胞綜合征第2頁(yè)概述

HLH為一個(gè)多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功效紊亂巨噬細(xì)胞增生性疾病，病理生理特點(diǎn)：淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞非惡性增生，分泌大量炎性因子所引發(fā)嚴(yán)重甚至致命炎癥狀態(tài)臨床特征：主要為發(fā)燒、肝脾腫大、全血細(xì)胞降低。

噬血細(xì)胞綜合征第3頁(yè)HLH分類(lèi)JankaGE.KlinPadiatr,221(5):278-85.噬血細(xì)胞綜合征第4頁(yè)HLH分類(lèi)湯永民，實(shí)用兒科臨床雜志，，9（21）：513-516噬血細(xì)胞綜合征第5頁(yè)原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

（primaryHLH,pHLH)多發(fā)生于嬰幼兒童年發(fā)病率0.12/10萬(wàn)未經(jīng)治療中位生存時(shí)間<2months多數(shù)由感染觸發(fā)FHLH常染色體隱性遺傳，可有家族史FHLH與免疫缺限綜合征相關(guān)性HLH均為遺傳性，但FHLH病人多僅有HLH表現(xiàn)，后者可有原發(fā)病表現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征第6頁(yè)

可發(fā)生于任何年紀(jì)當(dāng)前無(wú)確切發(fā)病率及發(fā)病年紀(jì)報(bào)道危險(xiǎn)原因有：感染、本身免疫性疾病、惡性腫瘤、免疫抑制劑應(yīng)用、器官移植等確切發(fā)病機(jī)制尚不明確繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（seondaryHLH,sHLH）噬血細(xì)胞綜合征第7頁(yè)常見(jiàn)病原病毒(VAHS)：70%為EB，其它：HSV6、HHV-8、CMV、ADV、B19、HAV、登革熱病毒等細(xì)菌：腸道G－菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌、布氏桿菌，結(jié)核菌真菌：念珠菌、馬爾菲青霉菌原蟲(chóng)：瘧疾等不經(jīng)典菌：支原體、衣原體感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(IAHS)噬血細(xì)胞綜合征第8頁(yè)腫瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(MAHS)多見(jiàn)于成人可發(fā)生在惡性腫瘤治療之前或治療過(guò)程中常見(jiàn)于淋巴瘤(如ALCL)，亦可見(jiàn)于AL、多發(fā)性骨髓瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、胸腺瘤等部分病例報(bào)道示繼發(fā)于血液惡性腫瘤臨床預(yù)后極差噬血細(xì)胞綜合征第9頁(yè)HLH發(fā)病機(jī)制詳細(xì)病理機(jī)制仍不完全明確不一樣類(lèi)型HLH遺傳背景和其發(fā)病機(jī)制不完全相同

共同病理生理特征：細(xì)胞毒T細(xì)胞細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積NK細(xì)胞和殺傷T淋巴細(xì)胞功效缺點(diǎn)細(xì)胞因子風(fēng)暴噬血細(xì)胞綜合征第10頁(yè)HLH發(fā)病機(jī)制示意圖噬血細(xì)胞綜合征第11頁(yè)HLH病理機(jī)制圖Emmengeretal.SwissMedWkly;135:299-314噬血細(xì)胞綜合征第12頁(yè)基因缺點(diǎn)+誘因免疫系統(tǒng)難以去除病原體或衰老、死亡組織細(xì)胞所形成本身抗原，連續(xù)刺激免疫系統(tǒng)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖活化，凋亡受阻原發(fā)性HLH發(fā)病機(jī)制（1）噬血細(xì)胞綜合征第13頁(yè)組織細(xì)胞損傷和HLH發(fā)生細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積分泌大量細(xì)胞因子可深入激活機(jī)體免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子風(fēng)暴噬血細(xì)胞綜合征第14頁(yè)細(xì)胞因子風(fēng)暴模式圖王學(xué)文，臨床腫瘤雜志。,13（11）：1042-1046噬血細(xì)胞綜合征第15頁(yè)pHLH中已知基因缺點(diǎn)均與T、NK細(xì)胞功效、細(xì)胞溶解及凋亡等免疫原因相關(guān)：穿孔素基因缺點(diǎn)造成細(xì)胞凋亡受阻LYST基因突變使顆粒分泌障礙UNC13D基因突變使免疫突觸內(nèi)細(xì)胞溶解顆粒破裂障礙RAB27α基因缺點(diǎn)使膜附著功效受損XLPSH2D1A缺點(diǎn)使淋巴細(xì)胞活性受損，造成細(xì)胞溶解顆粒介導(dǎo)細(xì)胞毒活性受損噬血細(xì)胞綜合征第16頁(yè)pHLH相關(guān)基因JankaGE,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.:82-8.噬血細(xì)胞綜合征第17頁(yè)FHLH發(fā)生分子機(jī)制示意圖C.Gholam,etal.ClinExpImmuno,163(3):271-83噬血細(xì)胞綜合征第18頁(yè)pHLH發(fā)生機(jī)制（2）基因缺點(diǎn)為基礎(chǔ)背景原因繼發(fā)原因：如病毒感染、惡性腫瘤、免疫缺點(diǎn)病、組織損傷等是誘發(fā)HLH發(fā)病主要誘囚二者共同作用造成HLH發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征第19頁(yè)感染相關(guān)HLH發(fā)病機(jī)制由感染造成機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)調(diào)整失控→Th1/Th2失平衡→Th1↑EBV感染：EBV不但是一個(gè)觸發(fā)扳機(jī)，還可能參加靶細(xì)胞免疫逃逸，誘發(fā)免疫細(xì)胞凋亡異常等復(fù)雜病理過(guò)程?？赡軝C(jī)制LMP1蛋白抑制SAP基因IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑以上機(jī)制造成：誘生大量細(xì)胞毒T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量淋巴因子，細(xì)胞因子風(fēng)暴噬血細(xì)胞綜合征第20頁(yè)段紅梅等。臨床兒科雜志。,23（7）：425-428噬血細(xì)胞綜合征第21頁(yè)HLH病理學(xué)主要病理改變:單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中良性淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)受累器官：脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺等；胸腺、小腸、心臟、腎臟、胰腺等也可受累噬血細(xì)胞綜合征第22頁(yè)HLH病理學(xué)組織中出現(xiàn)多少不等噬血細(xì)胞噬血細(xì)胞特點(diǎn)：胞體大，不規(guī)則，核染色質(zhì)呈粗網(wǎng)狀，胞漿中吞噬數(shù)量不等紅細(xì)胞，亦可吞噬血小板和白細(xì)胞噬血細(xì)胞綜合征第23頁(yè)骨髓中異型淋巴細(xì)胞與噬血細(xì)胞噬血細(xì)胞綜合征第24頁(yè)骨髓中噬血細(xì)胞MichalS噬血細(xì)胞綜合征第25頁(yè)HLH臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性臨床表現(xiàn)輕重程度與免疫細(xì)胞活化程度及細(xì)胞因子水平相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征第26頁(yè)HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（1）與IL-1,TNF-alpha,IL-16等升高相關(guān)高熱為主，其發(fā)生率約100%發(fā)燒多連續(xù)性：數(shù)周-數(shù)月體溫多大于38.5℃，高峰可達(dá)39℃-40℃熱型多不規(guī)則，有少部分病例發(fā)燒出現(xiàn)在病程后期單用抗生素治療無(wú)顯著效果。部分以中樞系統(tǒng)受首發(fā)癥狀者或新生兒期發(fā)病者，發(fā)燒癥狀多不顯著發(fā)燒噬血細(xì)胞綜合征第27頁(yè)HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（2）貧血與出血為全血細(xì)胞降低表現(xiàn)可能與TNF-α,INF-γ抑制及吞噬細(xì)胞吞噬相關(guān)多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等皮膚黏膜出血點(diǎn)、瘀斑:PLT下降臟器出血表現(xiàn)：鼻衄、嘔血等(PLT顯著下降或合并血凝異常）

噬血細(xì)胞綜合征第28頁(yè)肝脾及淋巴結(jié)腫大HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（3）主要為免疫活化細(xì)胞浸潤(rùn)所致脾大：80%，多肋下大于3cm，并隨病情進(jìn)展而進(jìn)行性增大肝大：約50%多為輕度至中度，可有不一樣程度黃疸、肝功損傷表現(xiàn)肝脾腫大在FHL患兒中更顯著部分病人有淋巴結(jié)腫大：以頸部和腹股溝區(qū)為主，可伴有巨大淋巴結(jié)噬血細(xì)胞綜合征第29頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（4）為免疫活化細(xì)胞浸潤(rùn)或炎性介質(zhì)損傷所致普通在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期主要見(jiàn)于新生兒，表現(xiàn)為興奮性增高、顱內(nèi)壓增高、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等有顱神經(jīng)損傷、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識(shí)障礙等

噬血細(xì)胞綜合征第30頁(yè)呼吸系統(tǒng)癥狀HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（5）肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所致發(fā)生率約50%以上咳嗽、咳痰、氣促、肺部啰音、呼吸困難有時(shí)難與感染判別噬血細(xì)胞綜合征第31頁(yè)其它HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（6）皮疹:約6-43%出現(xiàn)，隨高熱出現(xiàn)，呈一過(guò)性,無(wú)特異性；兒童多見(jiàn)；EVB相關(guān)性HLH可有蚊蟲(chóng)叮咬過(guò)敏及皮疹漿膜腔積液：胸腹水、浮腫等循環(huán)系統(tǒng)受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等泌尿系統(tǒng)受累：血尿、浮腫、蛋白尿等腎功效損害表現(xiàn)非特異癥狀：乏力、厭食、體重下降等噬血細(xì)胞綜合征第32頁(yè)HLH輔助檢驗(yàn)HLH為全身性疾病，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，輔助檢驗(yàn)利于明確診療多能夠發(fā)覺(jué)有全血細(xì)胞降低、血凝異常、高細(xì)胞因子血癥、淋巴細(xì)胞功效異常及骨髓內(nèi)吞噬細(xì)胞增加等噬血細(xì)胞綜合征第33頁(yè)HLH常見(jiàn)輔助檢驗(yàn)結(jié)果（1）全血細(xì)胞降低：血常規(guī)示兩系以上降低，以PLT降低顯著，貧血及WBC降低較輕，PLT數(shù)量可反應(yīng)病情凝血異常

多見(jiàn)顯著低纖維蛋白原血癥，可有APTT延長(zhǎng)。合并肝受損時(shí)，其凝血酶原時(shí)間可延長(zhǎng)血脂異常

多有高甘油三酯血癥，在早期出現(xiàn)，可伴脂蛋白異常噬血細(xì)胞綜合征第34頁(yè)HLH常見(jiàn)輔助檢驗(yàn)結(jié)果（2）高細(xì)胞因子血癥可有IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2R）、γ-干擾素（γ-IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）升高可溶性IL-2受體（sIL－2R）即CD25升高為診療標(biāo)準(zhǔn)之一研究示γ-IFN增高與HLH嚴(yán)重度相關(guān)γ-IFN，IL-10顯著升高二者是早期診療HLH主要指標(biāo)尚成為常規(guī)檢測(cè)，有局限湯永民.臨床兒科雜志,,27(8):705-708.噬血細(xì)胞綜合征第35頁(yè)HLH常見(jiàn)輔助檢驗(yàn)結(jié)果（3）肝異常

行生化檢驗(yàn)，多可發(fā)覺(jué)轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變程度與肝受累程度一致。其它可見(jiàn)低鈉血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、LDH升高等高血清鐵蛋白診療HPS一條主要標(biāo)準(zhǔn)，但有研究報(bào)道認(rèn)為只有當(dāng)鐵蛋白>10000μg/L時(shí)才對(duì)確診HPS有90%敏感性和96%特異性

AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.;50:1127-1135.噬血細(xì)胞綜合征第36頁(yè)不一樣疾病血清鐵蛋白初始值A(chǔ)llenCE,etal.PediatrBloodCancer.;50:1127-1135.噬血細(xì)胞綜合征第37頁(yè)不一樣疾病血清鐵蛋白峰值A(chǔ)llenCE,etal.PediatrBloodCancer.;50:1127-1135.HLH病人初始值及峰值顯著增高噬血細(xì)胞綜合征第38頁(yè)HLH常見(jiàn)輔助檢驗(yàn)結(jié)果（4）細(xì)胞免疫功效異常

可有自然殺傷(NK)細(xì)胞數(shù)量及活性降低診療標(biāo)準(zhǔn)之一有研究認(rèn)為NK細(xì)胞數(shù)量顯著降低及CD8十T細(xì)胞數(shù)量顯著升高者均預(yù)后不良

KogawaK。Blood,,99(1):61-66噬血細(xì)胞綜合征第39頁(yè)HLH常見(jiàn)輔助檢驗(yàn)結(jié)果（5）骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象早期：中等度增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不顯著，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn)極期:除組織細(xì)胞增多外，有多少不等吞噬性組織細(xì)胞。紅系、粒系和巨核系均降低晚期:骨髓增生度降低，難與細(xì)胞毒性藥品所致骨髓抑制判別噬血細(xì)胞綜合征第40頁(yè)HLH常見(jiàn)輔助檢驗(yàn)結(jié)果（5續(xù)）骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象部分病人首次骨髓涂片中可發(fā)覺(jué)異形淋巴細(xì)胞，應(yīng)屢次骨髓檢測(cè)動(dòng)態(tài)檢測(cè)診療H敏感性為76.7%，特異性為77.8%噬血現(xiàn)象雖在診療取得性噬血細(xì)胞綜合征中含有主要意義，但沒(méi)有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細(xì)胞綜合征診療有利于原發(fā)病診療，可幫助排除白血病、淋巴瘤及惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等

王昭等。中國(guó)試驗(yàn)血液學(xué)雜志，,17:1064-1066噬血細(xì)胞綜合征第41頁(yè)HLH常見(jiàn)輔助檢驗(yàn)結(jié)果（6）組織病理活檢

受累器官組織活檢如骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)等，可發(fā)覺(jué)良性淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，組織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細(xì)胞為主，也可吞噬血小板及白細(xì)胞分子遺傳學(xué)pHLH尤其是FHLH中可有相關(guān)基因位點(diǎn)突變，可判別原發(fā)與繼發(fā)腦脊液檢驗(yàn)非特異性，可有中等量細(xì)胞增多，主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但鮮有噬血細(xì)胞，可有蛋白增多

噬血細(xì)胞綜合征第42頁(yè)HLH常見(jiàn)輔助檢驗(yàn)結(jié)果（7）病因?qū)W檢驗(yàn)感染相關(guān)性HLH，部分患兒可檢測(cè)出或培養(yǎng)對(duì)應(yīng)病原，病毒感染抗體或DNA影像學(xué)檢驗(yàn)

非特異性，部分病人胸片可見(jiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn)，但有時(shí)難于感染判別；晚期病人頭顱CT或MRI檢驗(yàn)可發(fā)覺(jué)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或水腫。噬血細(xì)胞綜合征第43頁(yè)JankaG.KlinPadiatrSep;221(5):278-85.HLH臨床表現(xiàn)及輔助檢驗(yàn)陽(yáng)性率*普通為非特異性.噬血細(xì)胞綜合征第44頁(yè)HLH診療標(biāo)準(zhǔn)HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需親密觀察，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)伴隨對(duì)HLH機(jī)制研究，診療標(biāo)準(zhǔn)亦在改變當(dāng)前多用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-診療標(biāo)準(zhǔn)噬血細(xì)胞綜合征第45頁(yè)國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)-HLH診療標(biāo)準(zhǔn)HenterJI，etal.PediatrBloodCancer.;48:124-131.噬血細(xì)胞綜合征第46頁(yè)HLH-診療標(biāo)準(zhǔn)(漢字版）滿足以下2條之一者即可建立HLH診療:1.分子生物學(xué)診療符合HLH2.滿足以下8條中5條診療標(biāo)準(zhǔn)原始診療標(biāo)準(zhǔn)(全部患者均需要評(píng)定)①發(fā)燒(連續(xù)時(shí)>7d,最高體溫≥38.5)②脾大（肋下≥3cm）③血細(xì)胞降低：影響2或3系外周血細(xì)胞(血紅蛋白<90g/L(新生兒:血紅蛋白<l00g/L)血小板<100x109/L，中性粒細(xì)胞<1.0x109/L)④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥禁食后三酰甘油≥3.0mmol/L或≥正常值±3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差纖維蛋白原≤1.5g/L或≤正常值±3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差⑤骨髓，脾或淋巴結(jié)中發(fā)覺(jué)噬血細(xì)胞現(xiàn)象而無(wú)惡變證據(jù)新增診療標(biāo)準(zhǔn)⑥NK細(xì)胞活性減低或缺乏(依據(jù)當(dāng)?shù)卦囼?yàn)室指標(biāo))⑦鐵蛋白≥500μg/L⑧可溶性CDR(sIL-2r)≥2400U/mL

備注：以上8條標(biāo)準(zhǔn)必須符合其中5條才能診療HPS，但對(duì)于分子診療符合HLH患者可無(wú)須滿足以上5條標(biāo)準(zhǔn)。噬血細(xì)胞綜合征第47頁(yè)HLH-診療標(biāo)準(zhǔn)備注假如首次骨髓檢驗(yàn)沒(méi)有發(fā)覺(jué)噬血細(xì)胞，應(yīng)復(fù)查骨髓，可進(jìn)行其它器官檢驗(yàn)。屢次骨髓檢驗(yàn)有利于診療。以下檢驗(yàn)可提供支持診療依據(jù)：腦脊液?jiǎn)蝹€(gè)核細(xì)胞增多和/或蛋白增高肝活檢病理表現(xiàn)類(lèi)似慢性連續(xù)性肝炎支持診療HLH臨床及試驗(yàn)室檢驗(yàn)還包含：腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低鈉血癥，高極低密度脂蛋白血癥，低高密度脂蛋白血癥噬血細(xì)胞綜合征第48頁(yè)美國(guó)血液學(xué)會(huì)HLH診療標(biāo)準(zhǔn)在HLH-診療標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，做了部分修改(1)分子生物學(xué)診療符合HPS或X-連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)；(2)以下指標(biāo)4條中最少符合3條：①發(fā)燒，②脾大，③血細(xì)胞降低(外周血最少有兩系以上降低）④有肝炎表現(xiàn)；(3)以下指標(biāo)4條中最少符合1條：①骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中發(fā)覺(jué)噬血現(xiàn)象，②鐵蛋白升高，③可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高(有年紀(jì)相關(guān)性)④NK細(xì)胞活性減低或缺失；(4)其它可支持HLH診療指標(biāo):①高甘油三酯血癥，②低纖維蛋白原血癥，③低鈉血癥。FilipovichAH.。Hematology,:127-131噬血細(xì)胞綜合征第49頁(yè)FilipovichAH.。Hematology,:127-131美國(guó)血液學(xué)會(huì)HLH診療標(biāo)準(zhǔn)噬血細(xì)胞綜合征第50頁(yè)HLH判別診療HLH臨床表現(xiàn)缺乏特異性HLH機(jī)制不明，病因復(fù)雜HLH病情多進(jìn)展快速，未經(jīng)治療多因全血細(xì)胞降低繼發(fā)感染、多臟衰或中樞受累而死亡，故強(qiáng)調(diào)早期診療早期治療噬血細(xì)胞綜合征第51頁(yè)HLH判別診療(1)原發(fā)與繼發(fā)HLH判別原發(fā)與繼發(fā)HLH在臨床表現(xiàn)上缺乏特異性區(qū)分分子生物學(xué)診療當(dāng)前僅在部分研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行，且得到檢測(cè)匯報(bào)周期長(zhǎng)

部分原發(fā)HLH缺乏陽(yáng)性家族史原發(fā)HLH患兒常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而誘發(fā)噬血細(xì)胞綜合征第52頁(yè)原發(fā)HLH約70-80%發(fā)病時(shí)年紀(jì)<1歲兒童中25%為原發(fā)，成人多為繼發(fā)普通情況下，認(rèn)為在2歲前發(fā)病者多提醒為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS；在2-8歲之間發(fā)病者，則要依據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)判斷，假如仍難以確定，則應(yīng)按家族性HPS處理，有條件者盡可能進(jìn)行相關(guān)分子生物學(xué)及遺傳學(xué)檢測(cè)原發(fā)與繼發(fā)HLH判別續(xù)噬血細(xì)胞綜合征第53頁(yè)X連鎖淋巴細(xì)胞增生癥(XLP)X連鎖遺傳，缺點(diǎn)基因(SAP)在Xq25-26,同一母系中相關(guān)二名或以上男性表現(xiàn)出EBV感染相關(guān)XLP表型：①致死性傳單；②低或無(wú)丙種球蛋白血癥；③惡性淋巴瘤（B-NHL）④再生障礙性貧血疑似病例：男性患者，EBV感染表現(xiàn)伴有：①抗EBV核抗體滴度低下或缺乏；②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgMHLH判別診療(2)噬血細(xì)胞綜合征第54頁(yè)與全血細(xì)胞降低相關(guān)疾病判別：惡性組織細(xì)胞?。築M見(jiàn)異常組織細(xì)胞，多無(wú)血脂改變?cè)僬希焊纹⒉淮?，骨髓像白血病：外周?骨髓幼稚細(xì)胞

其它疾病

傳單、敗血癥、類(lèi)風(fēng)濕、SLE等注：以上疾病均可合并繼發(fā)HLH，診治中需判別HLH判別診療（3)噬血細(xì)胞綜合征第55頁(yè)早期診療早期治療治療目標(biāo)短期目標(biāo)：抑制嚴(yán)重免疫活化狀態(tài)殺傷過(guò)分活化免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）針對(duì)存在誘發(fā)原因治療如感染、腫瘤等長(zhǎng)久目標(biāo)：替換存在缺點(diǎn)免疫系統(tǒng)：如造血干細(xì)胞移植HLH治療噬血細(xì)胞綜合征第56頁(yè)HLH治療選擇Blood,,100:2367—2373噬血細(xì)胞綜合征第57頁(yè)HLH治療選擇示意圖噬血細(xì)胞綜合征第58頁(yè)HLH治療用藥品依靠泊苷：依靠泊苷(足葉乙苷，VP-16)為細(xì)胞毒類(lèi)藥品，對(duì)單核．巨噬細(xì)胞及組織細(xì)胞選擇性作用最強(qiáng)，另外也是細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。1980年開(kāi)始用于HLH，取得很好療效，當(dāng)前是家族性HLH(FHL)首選藥品，也是治療關(guān)鍵藥品。皮質(zhì)激素：作用為殺傷淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞，如樹(shù)突細(xì)胞分化。在各種皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多是地塞米松(DEX)，原因之一是其經(jīng)過(guò)血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高治療效價(jià)。噬血細(xì)胞綜合征第59頁(yè)環(huán)孢素(A)：CSA靶目標(biāo)為T(mén)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。對(duì)T細(xì)胞有顯著抑制作；可抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6,IL-1,andTNF-作為維持治療用藥，對(duì)風(fēng)濕免疫類(lèi)疾病并HLH有效。丙種球蛋白：大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)多應(yīng)用于感染相關(guān)HLHHLH治療用藥品（2）噬血細(xì)胞綜合征第60頁(yè)環(huán)孢素(A)：CSA靶目標(biāo)為T(mén)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。對(duì)T細(xì)胞有顯著抑制作；可抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6,IL-1,andTNF-作為維持治療用藥，對(duì)風(fēng)濕免疫類(lèi)疾病并HLH有效。丙種球蛋白：大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)多應(yīng)用于感染相關(guān)HLHHLH治療用藥品（2）噬血細(xì)胞綜合征第61頁(yè)美羅華（Rituximab）：CD20單抗，多用于EBV相關(guān)HLH,可滅活EBV感染B淋巴細(xì)胞，多與其它藥品聯(lián)合應(yīng)用直接拮抗細(xì)胞因子抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑

抗胸腺細(xì)胞球蛋白：抑制T細(xì)胞活化,但單用多療效不佳HLH治療用藥品（3）噬血細(xì)胞綜合征第62頁(yè)慣用方案：HLH-1994HLH-HLH治療方案噬血細(xì)胞綜合征第63頁(yè)HLH-1994方案詳解

初始治療（8周）Dex：10mg/m2.d×2周，5mg/m2.d×2周，2.5mg/m2.d×2周，1.25mg/m2.d×1周，1周減停VP-16：150mg/m2，每七天2次×2周，每七天1次×6周IT(MTX)：第3-6周每七天1次，共4周

噬血細(xì)胞綜合征第64頁(yè)

維持治療（9-52周）：CSA:5-6mg/kg.d（維持谷濃度200ng/L）Dex:每2周用初治量沖擊3天VP-16:150mg/m2，每2周一次BMT：為根治本病方法04HLH治療方案：

與94方案基本一致，但CSA從第一天就開(kāi)始HLH-94方案詳解續(xù)噬血細(xì)胞綜合征第65頁(yè)HLH治療支持/對(duì)癥治療：抗感染血漿/血漿置換凝血因子、血小板、紅細(xì)胞抗DIC，水電酸堿平衡營(yíng)養(yǎng)、熱量器官功效維持:呼吸支持等噬血細(xì)胞綜合征第66頁(yè)HLH治療造血干細(xì)胞移植遺傳性HLH最終治療方法1986年最初報(bào)道成功病例，現(xiàn)成功病例增多肺和肝相關(guān)移植死亡成為問(wèn)題。需要適合預(yù)處理。減低前處理強(qiáng)度移植(reduced-intensityconditioning;RIC)正在試行，但有移植不全風(fēng)險(xiǎn)已見(jiàn)有效報(bào)道使用氟達(dá)拉濱(fludarabine)作為RIC治療抵抗性HLH，