西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)

西格列汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制分析西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第1頁(yè)1、背景介紹2、降糖及延緩動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制3、與其它口服降糖藥比較4、總結(jié)西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第2頁(yè)背景介紹：

2-型糖尿病是心血管疾病高危原因,是造成患者死亡主要原因之一。2-型糖尿病是一個(gè)代謝紊亂疾病,其病理生理特點(diǎn)包含胰島素分泌降低和胰島素抵抗。單用或聯(lián)合傳統(tǒng)口服降糖藥品能夠提升血糖控制水平,不過(guò)難以長(zhǎng)久維持。為了維持適當(dāng)血糖水平,常需要胰島素聯(lián)合口服降糖藥品。不過(guò),應(yīng)用胰島素治療后,存在低血糖和體重增加等常見(jiàn)不良反應(yīng),也是制約血糖達(dá)標(biāo)主要障礙。所以,耐受性良好、兼具心血管保護(hù)作用新型降糖藥品,成為當(dāng)今2-型糖尿病治療研究熱點(diǎn)。西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第3頁(yè)

降糖機(jī)制（文件1）

近半個(gè)世紀(jì)之前，有研究者發(fā)覺(jué)口服葡萄糖比靜脈注射同等劑量葡萄糖所造成胰島B細(xì)胞胰島素分泌量顯著增加，從而發(fā)覺(jué)人體腸道內(nèi)一些肽——腸促胰島素:內(nèi)源性胰高血糖素樣肽(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)。GLP-1功效有:(1)促進(jìn)葡萄糖依賴胰島素分泌，加速機(jī)體組織對(duì)葡萄糖攝取;(2)抑制胰高血糖素分泌，進(jìn)而抑制糖異生作用;(3)抑制食欲，增加飽腹感;(4)抑制胃腸蠕動(dòng)，延緩胃排空;當(dāng)血糖濃度正常或升高時(shí)，GLP-1和GIP可經(jīng)過(guò)包括環(huán)磷腺苷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)路徑增加胰腺β細(xì)胞合成并釋放胰島素。

西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第4頁(yè)

二肽基肽酶-4（DPP-4）也稱CD26，是一個(gè)跨膜絲氨酸蛋白酶，于1966年首次在小鼠肝臟勻漿中發(fā)覺(jué)。DPP-4主要存在于哺乳動(dòng)物腎臟、腸道、肝臟、脾臟、胰腺上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。年首次確定了DPP4三維結(jié)構(gòu)，人類DPP-4單體由766個(gè)氨基酸組成，主要有5個(gè)區(qū)域:胞質(zhì)區(qū)(1～6)、跨膜區(qū)(7～28)、高度糖基化區(qū)(29～323)、半胱氨酸富集區(qū)(324～551)和催化結(jié)構(gòu)域(552～766)。DPP-4可快速且特異性裂解N末端第二位脯氨酸或丙氨酸殘基，相關(guān)研究顯示:腸促胰島素GLP-1及GIP在該位置含有丙氨酸，因而很輕易被DPP-4降解從而喪失生理活性。西格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，在2-型糖尿病患者中可經(jīng)過(guò)增加活性腸促胰島激素水平而改進(jìn)血糖控制。

西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第5頁(yè)西格列汀延緩動(dòng)脈硬化機(jī)制是？動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)常見(jiàn)以慢性炎癥反應(yīng)為主要特征血管疾病,主要累及大中型血管動(dòng)脈內(nèi)膜,血管內(nèi)皮受損為其起始步驟,繼而引發(fā)血脂沉積,單核細(xì)胞聚集,泡沫細(xì)胞形成,平滑肌細(xì)胞增生和血管內(nèi)皮細(xì)胞功效紊亂,最終造成動(dòng)脈粥樣硬化病變形成。血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)主要介導(dǎo)炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附，降低二者表示，是抗As治療靶點(diǎn)之一。

西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第6頁(yè)載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠35只（7只正常組，28只用高脂飼料喂養(yǎng)12周建立AS模型組。將模型小鼠隨機(jī)分4組(均n=7)：模型組、對(duì)照組(阿托伐他汀鈣片10mg/kg·d)及小、大劑量(50，200mg/kg·d)西格列汀組。給藥6周后，檢測(cè)小鼠血脂、血糖、血清胰島素水平；取主動(dòng)脈弓行HE染色；測(cè)定主動(dòng)脈細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)蛋白表示。

（文件2）

西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第7頁(yè)與模型組和對(duì)照組比較，大、小劑量試驗(yàn)組LDL-C顯著降低(P=0．001，P=0．006)，說(shuō)明西格列汀能降低ApoE-/-小鼠LDL-C水平，且成劑量依賴性。

西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第8頁(yè)

小劑量西格列汀還可顯著下調(diào)VCAM-1，ICAM-1蛋白表示

西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第9頁(yè)延緩動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制：

研究結(jié)果顯示，西格列汀能顯著改進(jìn)LDL-C水平，從而能夠降低心血管危險(xiǎn)原因；小劑量西格列汀還可顯著下調(diào)VCAM-1，ICAM-1蛋白表示，改進(jìn)血管內(nèi)皮功效及炎癥反應(yīng)，延緩或阻止AS進(jìn)展。西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第10頁(yè)試驗(yàn)納入18只雄性家兔，隨機(jī)分為三組（每組6只）。第一組飼正常食物12周，第二組飼富含膽固醇（1%）食物12周，第三組飼富含膽固醇食物12周，從第6周開(kāi)始給予西格列汀口服天天125毫克。

（文件3）西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第11頁(yè)在研究開(kāi)始時(shí)、6周后、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)分別測(cè)血清脂質(zhì)譜（總膽固醇—TC、甘油三酯—TG、高密度脂蛋白—HDL）6周后，試驗(yàn)組和對(duì)照組血脂水平顯著高于正常組西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第12頁(yè)在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)、6周后、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)分別測(cè)血清脂質(zhì)譜（總膽固醇—TC、甘油三酯—TG、高密度脂蛋白—HDL）研究結(jié)束時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組血脂水平顯著高于正常組，但試驗(yàn)組相較于對(duì)照組血脂水平顯著降低。西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第13頁(yè)在研究結(jié)束時(shí)，取出主動(dòng)脈測(cè)量主動(dòng)脈丙二醛（MDA），谷胱甘肽（GSH）評(píng)定主動(dòng)脈氧化應(yīng)激改變。研究結(jié)束時(shí)，經(jīng)過(guò)12周高膽固醇飲食后，誘導(dǎo)未治療組（II）中主動(dòng)脈谷胱甘肽（GSH）水平與正常對(duì)照組（I）相比，顯著降低，丙二醛（MDA）水平顯著增加（p<0.05）。西格列汀治療組（III），在12周高膽固醇飲食后，與誘導(dǎo)未治療組（II）相比丙二醛（MDA）水平顯著降低，谷胱甘肽（GSH）水平有顯著增加（p<0.05）西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第14頁(yè)在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)、6周后、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)分別測(cè)血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和α腫瘤壞死因子（TNF-α）。CRP直接參加了炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病，而且是心血管疾病最強(qiáng)有力預(yù)示因子與危險(xiǎn)因子；α腫瘤壞死因子（TNFα）是一個(gè)主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，并參加正常炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第15頁(yè)在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)、6周后、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)分別測(cè)血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和α腫瘤壞死因子（TNF-α）。CRP直接參加了炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病，而且是心血管疾病最強(qiáng)有力預(yù)示因子與危險(xiǎn)因子；α腫瘤壞死因子（TNFα）是一個(gè)主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，并參加正常炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第16頁(yè)研究結(jié)束時(shí)主動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度（um）改變。由表能夠看出，研究結(jié)束時(shí)試驗(yàn)組與對(duì)照組相比較主動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度顯著較低。西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第17頁(yè)圖（a）為正常組圖（b）為對(duì)照組圖（c）為試驗(yàn)組西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第18頁(yè)西格列汀經(jīng)過(guò)對(duì)脂質(zhì)參數(shù)影響和干擾炎性和氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)延緩高脂血癥兔動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第19頁(yè)既然西格列汀兼具降糖和潛在延緩動(dòng)脈粥樣硬化作用，那么與傳統(tǒng)口服降糖藥相比較西格列汀對(duì)于延緩2-型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化有沒(méi)有優(yōu)勢(shì)？西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第20頁(yè)463名2-型糖尿病患者在初始評(píng)定之后，442例合格參加者被納入主要研究，隨機(jī)分配（百分比1:1，西他列汀組，222;常規(guī)治療組，220例）以接收西他列汀組（常規(guī)治療加西他列?。┖统Ｒ?guī)治療組（繼續(xù)僅僅常規(guī)治療：飲食，鍛煉和/或抗糖尿病藥，除了DPP-4抑制劑，GLP-1類似物和胰島素），研究期中和期末分別測(cè)量頸動(dòng)脈中膜和內(nèi)膜厚度（IMT）及糖化血紅蛋白水平（HbA1c）。

（文件4）西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第21頁(yè)試驗(yàn)組和對(duì)照組在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第22頁(yè)球部厚度頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度斑塊面積斑塊灰度值中位數(shù)期中和結(jié)束時(shí)也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第23頁(yè)試驗(yàn)期間試驗(yàn)組和對(duì)照組降糖藥品及其它藥品使用情況以下表所表示：由上表可得在試驗(yàn)期間兩組使用降糖藥及其它藥品包含：磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮、格列、他汀類、貝特類、血管擔(dān)心素II受體阻斷劑、血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。

西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第24頁(yè)該研究發(fā)覺(jué)在研究開(kāi)始后12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)西格列汀組和常規(guī)治療組平均IMT連續(xù)改變沒(méi)有顯著差異，即與其它口服降糖藥相比較西格列汀在延緩動(dòng)脈粥樣硬化方面未見(jiàn)顯著優(yōu)勢(shì)。西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第25頁(yè)糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白研究開(kāi)始12個(gè)月之后糖化血紅蛋白改變研究開(kāi)始24個(gè)月之后糖化血紅蛋白改變西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第26頁(yè)試驗(yàn)開(kāi)始12個(gè)月后，在西格列汀組中，HbA1c水平降低至6.56％±0.04％，在常規(guī)治療組中為6.67％±0.04％，差異-0.105（p=0.047）；試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，在西格列汀組中HbA1c水平降低至為6.56％±0.05％，在常規(guī)治療組中為6.72％±0.05％，差異-0.159（p=0.008）。西格列汀組HbA1c降低。這些結(jié)果表明，西格列汀能夠更有效降低2-型糖尿病患者糖化血紅蛋白，不過(guò)西格列汀相對(duì)于常規(guī)口服降糖藥并不能顯著延緩2-型糖尿病患者AS進(jìn)展。-西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第27頁(yè)結(jié)論：1、西格列汀能夠降低2—型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平。2、西格列汀能夠經(jīng)過(guò)抑制炎癥和氧化路徑延緩或阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展；3、與傳統(tǒng)口服降糖藥相比，在延緩2-型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化方面未見(jiàn)顯著優(yōu)勢(shì)，未來(lái)還需更多文件去證實(shí)其這方面效果。西格列汀文獻(xiàn)閱讀匯報(bào)第28頁(yè)參考文件：1.王凱亮,韓旸,李洪梅.DPP-Ⅳ抑制劑西格列汀作用機(jī)制及臨床應(yīng)用［J］.中華臨床醫(yī)師雜志,，6(17):5209-5211

2.王健美,王宇,閆承慧,等.西格列汀延緩或阻止動(dòng)脈粥樣硬化作用試驗(yàn)研究［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,,29(12):945-947

3.MajeedSA,HadiNR,AlMAM,etal.Sitagliptinamelioratestheprogressionofatherosclerosisviadownregulationoftheinflammatoryandoxidativepathways[J].SageOpenMedicine,,1(1).

4.OyamaJ-i,MuroharaT,KitakazeM,Ish