喹諾酮類抗菌藥物

喹諾酮類抗菌藥物第1頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一目錄臨床應用（適應癥及禁忌癥）藥代動力學（分布,吸收,代謝,排泄及PK/PD）概述（發(fā)展歷程及作用機理）喹諾酮在呼吸系統(tǒng)感染中專家共識及其他臨床監(jiān)護（不良反應及相互作用、注意事項）第2頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一發(fā)展歷程60年代最早的喹諾酮—萘啶酸（G-）70-80年代—吡哌酸（假單胞菌）1983年—環(huán)丙沙星（銅綠假單胞菌+）1985年—喹諾酮構(gòu)效關(guān)系1985-1995年—氧氟沙星及左氧氟沙星1999年莫西沙星德國上市G+，G-，抗厭氧菌效果增強第3頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一前20位藥品用藥金額及DDDs排名第4頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一喹諾酮分類分代代表藥物Ⅰ(1962-1969)萘啶酸，吡咯酸Ⅱ(1969-1979)西諾沙星、吡哌酸Ⅲ(1980-1996)諾氟沙星，環(huán)丙沙星，依諾沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星Ⅳ(1997-)莫西沙星，加替沙星第5頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一作用機制抑制細菌DNA回旋酶（gyrase)和拓撲異構(gòu)酶IV,從而影響DNA的正常形態(tài)與功能，達到抗菌的目的。拓撲異構(gòu)酶Ⅳ：負責將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構(gòu)酶Ⅳ。DNA回旋酶：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影響小，不影響人體細胞生長代謝第6頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一作用機制第7頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一目錄臨床應用（適應癥及禁忌癥）藥代動力學（分布,吸收,代謝,排泄及PK/PD）概述（發(fā)展歷程及作用機理）喹諾酮在呼吸系統(tǒng)感染中專家共識及其他臨床監(jiān)護（不良反應及相互作用、注意事項）第8頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一各代喹諾酮類藥物的主要發(fā)展趨勢分代抗菌譜抗菌活性應用第一代窄(G-,除銅綠)中等泌尿系感染第二代擴大(G-,銅綠,部分G+)中等泌尿系、腸道感染第三代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)較強敏感菌所致各種感染第四代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)強敏感菌所致各種感染第9頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一主要喹諾酮結(jié)構(gòu)式莫西沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星第10頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一構(gòu)效關(guān)系革蘭氏陰性菌第11頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一構(gòu)效關(guān)系革蘭氏陽性菌第12頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一構(gòu)效關(guān)系厭氧菌第13頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一臨床適應癥目前臨床主要應用抗菌活性強的第三、四代喹諾酮類藥物。氟喹諾酮類藥物具有廣譜抗菌活性，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有抗菌活性，此外對肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌、伯氏柯克斯體也敏感。革蘭陽性菌包括：金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌)、肺炎球菌(包括青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株)、A組化膿鏈球菌。革蘭陰性菌包括：嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)生和不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株)、嗜血副流感桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉氏菌(包括產(chǎn)生和不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株)、大腸桿菌、陰溝桿菌、結(jié)核桿菌。第14頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，腸道感染，皮膚軟組織，骨及關(guān)節(jié)感染等腸道感染和傷寒志賀菌引起的菌疾，鼠傷寒、豬霍亂腸炎沙門菌引起的胃腸炎沙門菌引起的傷寒和副傷寒臨床適應癥成人患者首選喹諾酮第15頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一泌尿生殖系統(tǒng)感染單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎銅綠假單胞菌性尿道炎前列腺炎呼吸系統(tǒng)感染青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染支原體、衣原體肺炎，嗜肺軍團菌由于對結(jié)核桿菌有較好的抗菌活性，亦可用于耐鏈霉素、異煙肼的結(jié)核桿菌,用作第二線藥物治療結(jié)核病。臨床適應癥首選環(huán)丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及β-內(nèi)酰胺類首選環(huán)丙沙星首選左氧氟沙星，莫西沙星和加替沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類第16頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一藥理學特點革蘭氏陰性桿菌：流感嗜血桿菌，腸桿菌科細菌，銅綠假單胞菌革蘭陽性球菌：在目前臨床常用的氟哇諾酮類藥物中，對肺炎鏈球菌的體外抗菌活性由強到弱依次為吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。厭氧菌：克林沙星和西他沙星的抗厭氧菌活性最強。但在氟喹諾酮類藥物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(僅限于復雜腹腔感染)曾經(jīng)獲得過美國FDA的批準可用于厭氧菌感染的治療。非典型致病原：在早期上市的氟喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星和氧氟沙星對非典型致病原也有較好的抗菌活性，但對肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。第17頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一藥理學特點環(huán)丙沙星：對除大腸埃希菌以外的腸桿菌科細菌，不動桿菌屬，銅綠假單胞菌具有良好的抗菌作用，對葡萄球菌屬，鏈球菌屬亦具抗菌活性，首選用于炭疽的一線預防。左氧氟沙星：對葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性通常是環(huán)丙沙星的2-4倍，對厭氧菌的抗菌活性為環(huán)丙沙星的4倍，對腸桿菌科細菌的抗菌活性與環(huán)丙沙星相當。莫西沙星：抗肺炎鏈球菌抗菌活性是環(huán)丙沙星的64倍，對其他G+菌的活性是環(huán)丙沙星的4--64倍，對厭氧菌活性明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星,對肺炎衣原體的活性是環(huán)丙沙星的17--33倍.對結(jié)核分枝桿菌有較強活性，與利福平相當或略強。第18頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一禁忌癥及慎用對氟喹諾酮類藥物過敏者孕婦及哺乳婦女18歲以下患者有癲癇史者避免用于QT間期延長的病人、患有低鉀血癥病人及接受Ia類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或Ⅲ類(如胺碘酮、索托洛爾)抗心律失常藥物治療的病人患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者(如腦動脈硬化)肝、腎功能不全，老齡患者葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者第19頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一目錄臨床應用（適應癥及禁忌癥）藥代動力學（分布,吸收,代謝,排泄及PK/PD）概述（發(fā)展歷程及作用機理）喹諾酮在呼吸系統(tǒng)感染中專家共識及其他臨床監(jiān)護（不良反應及相互作用、注意事項）第20頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一藥代動力學吸收：口服吸收良好，但可螯合多價陽離子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等，使F↓。分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁（環(huán)丙沙星）、前列腺組織中濃度>血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃，除莫西沙星（腦膜炎時：腦脊液/血藥濃度=750%，其余小于50%）。代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形腎排；其他藥物肝腎清除均很重要。第21頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一構(gòu)效關(guān)系第22頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一藥代動力學奎諾仙西普樂左克可樂必妥（2）第23頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一藥代動力學拜復樂（2）第24頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一藥代動力學第25頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征喹諾酮類藥物的殺菌作用呈濃度依賴性，并且具有明顯的抗生素后效應，其體內(nèi)細菌清除率和臨床有效率與AUC[(血清藥物濃度-時間)曲線下面積]0-24h/MIC或者Cmax(最大藥物濃度或藥物峰濃度)/MIC呈正相關(guān)?？紤]到由于藥物半衰期和毒性的限制，某些喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星不宜采用一日劑量單次給藥的方法來提高Cmax/MIC，因此，目前更傾向于采用AUC0-24h/MIC來評估和預測喹諾酮類藥物的細菌學療效和臨床療效。第26頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征第27頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征不同致病菌:喹諾酮類藥物治療肺炎鏈球菌感染時理想的AUC/MIC應達到30-40，治療革蘭陰性腸道桿菌或銅綠假單胞菌感染時理想的則應達到100以上。感染嚴重程度:對于輕中度感染患者或無免疫功能缺陷的感染患者，喹諾酮類藥物對致病菌的AUC/MIC至少應達到25;對于重癥感染和(或)伴免疫功能缺陷的感染患者，對致病菌則需要保持在100以上才能取得理想療效.第28頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一本院喹諾酮制劑通用名環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星商品名西普樂奎諾仙可樂必妥左克可樂必妥拜復樂拜復樂劑型及規(guī)格針劑(200mg/100ml)片劑(250mg)針劑(0.5g/100ml)針劑(2ml:0.1g)片劑(0.5g)針劑(400mg/250ml)片劑(400mg)價格84.6元/瓶（甲）1.73元/盒（甲）156元/瓶（乙）56.8/4支（乙）62元/4片（乙）331元/瓶（乙）89.5元/3片（乙）第29頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一目錄臨床應用（適應癥及禁忌癥）藥代動力學（分布,吸收,代謝,排泄及PK/PD）概述（發(fā)展歷程及作用機理）喹諾酮在在呼吸系統(tǒng)感染中專家共識及其他臨床監(jiān)護（不良反應及相互作用、注意事項）第30頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一不良反應藥物上市時間及國家撤市時間撤市原因替馬沙星1992，美國1992溶血性貧血，低血糖，腎衰司帕沙星1993，日本1995嚴重的光毒性格帕沙星1997，德國1999Q-T間期延長曲伐沙星1997，美國1999肝臟毒性加替沙星1999，美國2006血糖紊亂、心臟全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物第31頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一構(gòu)效關(guān)系第32頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一不良反應胃腸道不良反應：司帕沙星，氟羅沙星，格帕沙星（＞10%），其他（2%~8%）

中樞神經(jīng)毒性:按發(fā)生風險大小排序依次為:莫西沙星(5.4%)>曲伐沙星(4.4%)>諾氟沙星>司帕沙星（4.2%）>環(huán)丙沙星(1.6%)>依諾沙星(1.2%)>培氟沙星(0.8%)>氧氟沙星(0.6%)>左氧氟沙星(0.2%～1.1%)

第33頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一不良反應—中樞神經(jīng)毒性機制：氟喹諾酮藥物可抑制γ氨基丁酸GABA與受體結(jié)合，使神經(jīng)興奮閾值降低，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮表現(xiàn)：頭痛、失眠，重者精神異常、抽搐、驚厥等。高危：老年人，同時使用非甾體類抗炎藥或茶堿的人群，癲癇病史，腦外傷，低氧血癥患者。

第34頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一不良反應肝毒性一過性肝酶升高：格帕沙星（12%~16%）其他（＜3%）嚴重肝毒性：曲伐沙星（0.006%，140例/18個月），莫西沙星（8例/10年）血糖紊亂低血糖：加替沙星（1.7%），克林沙星（4%），左氧氟沙星（1.9%），莫西沙星（0.65%）高血糖：加替沙星（0.1%~0.6%，1%~3.3%），吉米沙星（1.4%）第35頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一不良反應—血糖異常第36頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一不良反應過敏反應

血管性水腫(包括咽、喉或臉部水腫)、氣道阻塞、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等第37頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一不良反應皮膚反應光毒性：司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星（＞10%），除此之外的品種（＜2.5%）皮疹：克林沙星（4%），吉米沙星（2.8%）軟骨毒性：培氟沙星（14%），除此之外的品種（1.5%）

肌腱炎：培氟沙星（2.7%），除此之外的品種（0.4%，左氧氟沙星/氧氟沙星>環(huán)丙沙星>其他）在無害的陽光照射劑量下產(chǎn)生的異常皮膚損害反應（皮膚潮紅和腫痛），通常發(fā)生在裸露皮膚，但有時覆蓋部位也可發(fā)生類似反應在未成年動物中應用可致關(guān)節(jié)軟骨病變發(fā)生，故18歲以下者應避免使用。第38頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一危險人群：年齡>60歲的老年人，接受糖皮質(zhì)激素治療者，接受腎、心臟或肺移植者，運動員或從事劇烈活動者，既往曾有肌腿問題者(如有類風濕性關(guān)節(jié)炎病史)，腎功能不全患者。2008年7月美國FDA要求所有上市的全身應用的氟喹諾酮類藥物增加黑框警告，提示肌鍵炎和肌腱斷裂的風險，在用藥過程中，一旦發(fā)生肌腱炎或者肌腱斷裂，須立即停藥，嚴禁運動。不良反應—肌腱炎第39頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一不良反應心血管系統(tǒng)毒性Q-T間期延長：司帕沙星（9~28ms），加替沙星（2.9ms），莫西沙星（6ms），左氧氟沙星（3ms）。尖端扭轉(zhuǎn)：司帕沙星（14.5/100萬），室速—格帕沙星（報告的7例死亡病例中3例出現(xiàn)室速），左氧氟沙星，加替沙星，莫西沙星（美國FDA1997-2003報告了與左氧氟沙星相關(guān)的TdP47例，與莫西沙星相關(guān)的TdP18例，與環(huán)丙沙星相關(guān)的TdP2例，與加替沙星相關(guān)的TdP33例）環(huán)丙沙星被認為是目前發(fā)生嚴重心臟不良事件最少的氟喹諾酮類藥物。血液系統(tǒng)毒性：溶血，血小板減少。替馬沙星（0.02%）。第40頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一相互作用

經(jīng)細胞色素酶CYP450途徑代謝的藥物：喹諾酮類藥物按照對GYP450抑制能力的強弱排序依次為依諾沙星、克林沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星。如喹諾酮+環(huán)孢霉素（腎臟毒性），茶堿+環(huán)丙沙星（盡量避免），環(huán)丙沙星+華法林（增強抗凝），加替沙星+洋地黃。

口服降糖藥

非甾體抗炎藥：喹諾酮類藥物與NSAID聯(lián)用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率，臨床主要表現(xiàn)為失眠、精神緊張和抽搐，應盡量避免聯(lián)用。顯著抑制GABA與突膜細胞膜的結(jié)合。低劑量的CPFX與布洛芬聯(lián)用時，即可誘發(fā)驚厥。第41頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一相互作用抗心律失常藥：可增加Q-T間期延長的風險，嚴重時可發(fā)生致命性心律失常，應盡量避免聯(lián)用。西沙比利:喹諾酮類藥物與西沙比利聯(lián)用也可以導致Q-T間期延長，應盡量避免聯(lián)用。第42頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一相互作用含有金屬離子的口服藥:含有鎂、鋁、鐵、鈣、鋅等金屬離子的口服制劑均可導致口服喹諾酮類藥物的生物利用度和血藥濃度大幅度降低。有文獻報道，同時服用含金屬離子的藥物可使環(huán)丙沙星的吸收減少90%，在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物，則影響輕微。新的氟喹諾酮類藥物受影響的程度相對較小，一般認為，鈣離子制劑對莫西沙星、加替沙星的吸收影響不明顯。

在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物，則影響輕微。第43頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一相互作用第44頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一氨基糖甙類：這兩類藥物對革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性,通過抑制DNA回旋酶并阻礙細胞蛋白質(zhì)合成的雙重作用方式以發(fā)揮其協(xié)同作用,尤其在用于大腸桿菌引起的感染時藥效增加，同時聯(lián)用還可防止未被殺死的假單胞菌重新生長。β-內(nèi)酰胺類：β-內(nèi)酰胺類可阻礙細胞壁黏肽的合成,造成細胞壁缺損,從而使喹諾酮類易于發(fā)揮殺菌作用。相互作用第45頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一其他抗菌藥類合用對療效的影響①與磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善細胞膜的通透性，可明顯增加環(huán)丙沙星抗綠膿桿菌和金葡菌的作用。②環(huán)丙沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用對非典型的分支桿菌具協(xié)同作用,乙胺丁醇聯(lián)用,可使76%的分支桿菌分離株敏感,28%有協(xié)同抑制作用③抗厭氧菌方面，喹諾酮與甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代頭孢菌素聯(lián)用呈無關(guān)作用。相互作用第46頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一合用使毒副反應增加的有:①喹諾酮類藥物與萬古霉素二者合用可能導致毒性增加,出現(xiàn)腎小管上皮損害,蛋白尿等中毒癥狀;②喹諾酮藥物與氯霉素、紅霉素同用可導致效用降低,同時,對肝、腎功能及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應可能進一步加重;③環(huán)丙沙星與阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且對腎功能不全者損害更大。④與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用時，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素單藥使用即可導致Q-T間期延長，與喹諾酮類藥物聯(lián)用可增加Q-T間期延長和發(fā)生致命性心律失常的風險，不推薦聯(lián)合使用。相互作用第47頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一注意事項環(huán)丙沙星注射劑每200mg靜滴時間不得少于30分鐘，左氧氟沙星注射液每100ml滴注時間不得少于60分鐘，莫西沙星注射液每400mg滴注時間應大于60分鐘。大劑量應用或尿pH>7時易發(fā)生結(jié)晶尿和腎毒性，故大劑量滴注時應多飲水，避免形成結(jié)晶尿。第48頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一目錄臨床應用（適應癥及禁忌癥）藥代動力學（分布,吸收,代謝,排泄及PK/PD）概述（發(fā)展歷程及作用機理）喹諾酮在在呼吸系統(tǒng)感染中專家共識及其他臨床監(jiān)護（不良反應及相互作用、注意事項）第49頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一專家共識—CAP第50頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一專家共識—CAP第51頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一專家共識—CAP第52頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一專家共識—HAP第53頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一專家共識—AECOPD目前認為，AECOPD患者積極有效地進行抗菌治療不僅可迅速緩解患者的癥狀，而且可有效降低氣道內(nèi)細菌的負荷量，預防下一次急性加重。第54頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一喹諾酮—耐藥第55頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一DNA基因突變（主要機制）:DNA螺旋酶或拓撲異構(gòu)酶活性位點的改變，降低了與氟喹諾酮類的親和力。細胞膜通透性的改變:大腸桿菌具有微孔蛋白的缺失或突變引起對藥物的吸收減少或主動排出增加的耐藥基因已被證實。金黃色葡萄球菌及革蘭氏陽性菌缺少細胞外膜，因而不存在細胞膜通透性下降的耐藥機制，但金黃色葡萄球菌耐喹諾酮類藥物與norA介導的膜蛋白泵出系統(tǒng)改變有關(guān)。至今未見由于產(chǎn)酶降解或修飾喹諾酮類而造成細菌耐藥的報道。喹諾酮—耐藥機制第56頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一高濃下，細菌DNA回旋酶染色體突變低濃下，膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低喹諾酮類藥物間有交叉耐藥，與其他抗菌藥間無交叉耐藥性喹諾酮—耐藥特點第57頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一在臨床應用中存在的問題治病耐藥菌的快速發(fā)展臨床工作中不合理使用問題非醫(yī)療濫用問題臨床應用研究薄弱第58頁，共63頁，2023年，2月20日，星期一針對特殊病原菌的推薦抗菌藥物治療

病原體首選藥物備選藥物肺炎鏈球菌不耐青霉素MIC<2ug/ml

青霉素G阿莫西林大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素（口服〔頭孢泊肟、頭孢羅齊、頭孢呋辛、頭孢地尼、頭孢托侖〕，或腸外給予〔頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟〕克林霉素）、doxycyline、呼吸道喹諾酮a耐青霉素MIC>2ug/ml基于藥敏（頭孢噻肟、頭孢曲松、氟喹諾酮）萬古霉素、利奈唑胺、大劑量阿莫西