醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

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2023-04-2111:06前言《醫(yī)療器械臨床評價(jià)--同品種對比補(bǔ)充》

一、通過對法規(guī)同品種醫(yī)療器械的定義與判定，可得出以下兩點(diǎn)：

1、擬申報(bào)產(chǎn)品與對照品必須是基本等同：

1）兩者對比項(xiàng)目里的內(nèi)容同時(shí)具有相同性和差異性

2）兩者對比項(xiàng)目只有相同性沒有差異性

3）擬申報(bào)產(chǎn)品的安全性與有效性必須要和對照品的安全性和有效性保持一致

2、走通品種對比路徑申報(bào)的條件：

1）不在《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄里》

2）對照品必須是在中國境內(nèi)已上市的產(chǎn)品

3）驗(yàn)證兩者基本等同

二、驗(yàn)證兩者基本等同的要求：

1）數(shù)據(jù)收集必須是合法渠道獲得（如：合法購買（授權(quán)）、境內(nèi)或境外公開文獻(xiàn)發(fā)表、公司同一產(chǎn)品的更新?lián)Q代等等）

2）數(shù)據(jù)可以是非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

3）驗(yàn)證產(chǎn)品差異性是否對產(chǎn)品的安全和有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)該通過擬申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn)。

溫馨提示：以上純屬個(gè)人觀點(diǎn)，在注冊申報(bào)中還應(yīng)具體產(chǎn)品具體分析，建議在走CER路徑之前，做一份風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。從患者的角度出發(fā)，高風(fēng)險(xiǎn)類的產(chǎn)品建議還是做臨床試驗(yàn)，一是安全性和有效性更可信，二是更利于產(chǎn)品后期市場推廣。

《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》

一、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)適用范圍

1、列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品

2、創(chuàng)新產(chǎn)品/無已上市同品種產(chǎn)品

3、無法進(jìn)行同品種對比或同品種對比時(shí)需要對差異性進(jìn)行臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的產(chǎn)品

4、不在《豁免臨床試驗(yàn)?zāi)夸洝返漠a(chǎn)品

要求：產(chǎn)品的組成、設(shè)計(jì)和性能已定型的醫(yī)療器械。必須已獲得醫(yī)療器械注冊檢測合格報(bào)告且在有效期內(nèi)。

二、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)?zāi)康牡拇_認(rèn)

確定醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)?zāi)康?/p>

器械類型

序號關(guān)注點(diǎn)設(shè)計(jì)主要評價(jià)指標(biāo)

未上市01醫(yī)療器械的療效確認(rèn)醫(yī)療器械的有效性是否優(yōu)于/等效于/非劣于已上市同類產(chǎn)品，同時(shí)確認(rèn)試驗(yàn)器械的安全性產(chǎn)品的有效性02醫(yī)療器械的安全性確認(rèn)醫(yī)療器械的安全性是否優(yōu)于/等效于/非劣于已上市同類產(chǎn)品，同時(shí)確認(rèn)試驗(yàn)器械的有效性產(chǎn)品的安全性

已上市

03增加適應(yīng)癥確認(rèn)醫(yī)療器械對新增適應(yīng)癥的安全有效性在新的適應(yīng)癥基礎(chǔ)上，結(jié)合01與02，確定主要評價(jià)指標(biāo)

04醫(yī)療器械適用人群發(fā)生變化確認(rèn)醫(yī)療器械對新增適用人群的安全有效性在此基礎(chǔ)上結(jié)合01與02確定主要評價(jià)指標(biāo)

05醫(yī)療器械設(shè)計(jì)變更時(shí)確認(rèn)變化部分對產(chǎn)品安全有效性的影響根據(jù)設(shè)計(jì)變更的范圍，結(jié)合01與02確定主要評價(jià)指標(biāo)

06醫(yī)療器械的使用方法或使用環(huán)境發(fā)生變更確認(rèn)產(chǎn)品在特定使用情況下和使用方法下的安全有效性。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合01與02，確定主要評價(jià)指標(biāo)

三、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型

1、平行對照設(shè)計(jì)

2、配對設(shè)計(jì)

3、交叉設(shè)計(jì)

4、單組設(shè)計(jì)

四、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)不同類型設(shè)計(jì)的要素

1、平行對照設(shè)計(jì)

隨機(jī)：指臨床試驗(yàn)中每位受試者均有同等機(jī)會（如試驗(yàn)組與對照組病例數(shù)為1:1）或其他約定的概率（如試驗(yàn)組與對照組病例數(shù)為n:1）被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。

1）隨機(jī)實(shí)施：試驗(yàn)分組隨機(jī)，試驗(yàn)順序隨機(jī)

2）隨機(jī)的方式：完全隨機(jī)化、分層隨機(jī)化/區(qū)組隨機(jī)化、動態(tài)隨機(jī)化

3）隨機(jī)手段：計(jì)算機(jī)偽隨機(jī)數(shù)發(fā)生、隨機(jī)數(shù)字表與硬幣

4）分配隱藏隨機(jī)：隨機(jī)信封、中央隨機(jī)化系統(tǒng)

盲法：盲法是控制臨床試驗(yàn)中因“知曉分組信息”而產(chǎn)生偏倚的重要措施之一。目的是達(dá)到臨床試驗(yàn)中各方人員對分組信息均不可知。

1）不完整設(shè)盲：單盲、雙盲

2）完整設(shè)盲：受試者、研究者、第三方評價(jià)均處于盲態(tài)

3）不設(shè)盲：因器械固有特征及評價(jià)方法影響，無法設(shè)盲。

緊急設(shè)盲：需在試驗(yàn)方案中寫明什么情況下需要緊急破盲。

對照：要遵循均衡、專設(shè)、同期的原則

1）對照的類型：安慰劑對照、標(biāo)準(zhǔn)治療對照、陽性治療對照

2、配對設(shè)計(jì)

1）同一受試對象的兩個(gè)對應(yīng)部位同時(shí)接受試驗(yàn)器械和對照器械治療，試驗(yàn)器械和對照器械的分配需要考慮隨機(jī)。

2）配對設(shè)計(jì)適用于器械的局部效應(yīng)評價(jià)，具有一定的局限性

3）對于診斷類的器械，若試驗(yàn)?zāi)康氖窃u價(jià)產(chǎn)品的診斷準(zhǔn)確性，常見的配對設(shè)計(jì)為同一受試者/受試樣品同時(shí)采用試驗(yàn)器械和對照器械/診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行對比診斷

3、交叉設(shè)計(jì)

1）需要注意，在后一階段治療開始前，安排合理的洗脫期，保障受試者恢復(fù)到基線狀態(tài)

4、單組設(shè)計(jì)

1）是將主要評價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評價(jià)試驗(yàn)器械的安全性和有效性。

2）與目標(biāo)值比較：需要事先指定主要評價(jià)指標(biāo)有臨床意義的目標(biāo)值，通過考察單組臨床試驗(yàn)主要評價(jià)指標(biāo)的結(jié)果是否在指定的目標(biāo)值范圍內(nèi)，從而評價(jià)試驗(yàn)器械的安全性和有效性。包括客觀性能標(biāo)準(zhǔn)（OPC）和性能指標(biāo)（PG）。

3）與歷史研究對照

五、受試對象

樣本與總體：通過對一組樣本干預(yù)效果的觀察，推斷試驗(yàn)方法對所有同類患者的干預(yù)效果

入選標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)方法應(yīng)用于臨床的目標(biāo)群體，如適應(yīng)癥、疾病的分型、疾病程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。

排除標(biāo)準(zhǔn)：去除病情過于復(fù)雜、影響療效評價(jià)，不適合參與試驗(yàn)研究的人群

六、評價(jià)指標(biāo)

評價(jià)指標(biāo)：反映器械作用于受試對象而產(chǎn)生的各種效應(yīng)，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮推餍档念A(yù)期效應(yīng)設(shè)定。

指標(biāo)類型：定量指標(biāo)、定性指標(biāo)、等級指標(biāo)

1）定量指標(biāo)：血壓、血糖、心率、脈搏等

2）等級指標(biāo)：優(yōu)、良、中、差

3）定性指標(biāo)：有效、無效

主要評價(jià)指標(biāo)和次要評價(jià)指標(biāo)

1）主要指標(biāo)：是與試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的、能確切反映器械療效或安全性的指標(biāo)。主要指標(biāo)應(yīng)盡量選擇客觀性強(qiáng)、可量化、重復(fù)性高的指標(biāo)，應(yīng)是專業(yè)領(lǐng)域普遍認(rèn)可的指標(biāo)，通常來源于已發(fā)布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)指南、公開發(fā)表的權(quán)威論著或?qū)＜夜沧R等。

2）次要指標(biāo)：是與試驗(yàn)相關(guān)的輔助性指標(biāo)。

3）一般情況下，主要指標(biāo)僅為一個(gè)，用于評價(jià)產(chǎn)品的安全性或有效性。當(dāng)一個(gè)主要評價(jià)指標(biāo)不足以反映器械的療效或安全性時(shí)，可采用兩個(gè)或多個(gè)主要評價(jià)指標(biāo)。

復(fù)合指標(biāo)：將多個(gè)評價(jià)指標(biāo)組合構(gòu)成一個(gè)指標(biāo)稱為復(fù)合指標(biāo)。復(fù)合指標(biāo)可將客觀測量指標(biāo)和主觀評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行結(jié)合，形成綜合評價(jià)指標(biāo)。

替代指標(biāo)：在直接評價(jià)臨床獲益不可行時(shí)，可采用替代指標(biāo)進(jìn)行間接觀察。是否可采用替代指標(biāo)作為評價(jià)指標(biāo)取決于：

1）替代指標(biāo)與臨床結(jié)果的相關(guān)性

2）替代指標(biāo)對臨床結(jié)果判斷價(jià)值的流行病學(xué)證據(jù)

3）從臨床試驗(yàn)中獲得的有關(guān)試驗(yàn)器械對替代指標(biāo)的影響程度與試驗(yàn)器械對臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響程度相一致的證據(jù)

主觀指標(biāo)的第三方評價(jià)：由獨(dú)立的評價(jià)小組進(jìn)行指標(biāo)評價(jià)。

七、比較類型和檢驗(yàn)假設(shè)

1、比較類型：優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)

優(yōu)效性檢驗(yàn)：采用安慰對照的臨床試驗(yàn)，需進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)；

優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的：確證試驗(yàn)器械的療效/安全性優(yōu)于對照器械/標(biāo)準(zhǔn)治療方法/安慰對照，且其差異大于預(yù)先設(shè)定的有效性界值，即差異有臨床實(shí)際意義。

優(yōu)效性試驗(yàn)，如果設(shè)計(jì)和執(zhí)行良好，試驗(yàn)結(jié)果可直接確證試驗(yàn)器械的安全/療效。

等效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)中，試驗(yàn)器械的療效/安全性建立在對照器械預(yù)期療效/安全性的基礎(chǔ)上。

2、界值：

有效性界值：是指醫(yī)療器械與對照器械之間的差異具有臨床實(shí)際意義的最小值。

等效或非劣效界值是指試驗(yàn)器械與對照器械之間的差異不具有臨床實(shí)際意義的最大值。

優(yōu)效界值、非劣效界值均為預(yù)先制定的一個(gè)數(shù)值，等效界值需要預(yù)先制定優(yōu)側(cè)、劣側(cè)