醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第五章分子病與先天性代謝病

第五章

分子病與先天性代謝病

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室123本章重點(diǎn)內(nèi)容提示1、概念：分子病、血紅蛋白病2、血紅蛋白的類(lèi)型、發(fā)育演變及遺傳控制3、異常血紅蛋白病發(fā)病的分子基礎(chǔ)4、地中海貧血的基因型及臨床類(lèi)型5、地中海貧血發(fā)病的分子基礎(chǔ)6、先天性代謝?。翰∶?，酶缺陷，遺傳方式7、LDL受體基因突變的功能類(lèi)型4第一節(jié)分子病分子病（MolecularDisease）：基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量的異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類(lèi)疾病。

1949年，Pauling等在研究鐮狀細(xì)胞貧血時(shí)提出分子病的概念。血紅蛋白?。℉emoglobinopathy）：由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量的異常所引起的疾病。

血紅蛋白病是人類(lèi)研究分子病的最好模型。5本節(jié)內(nèi)容闡述血紅蛋白的結(jié)構(gòu)與功能珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)及表達(dá)珠蛋白基因表達(dá)調(diào)控血紅蛋白病6血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)

血紅蛋白四聚體血紅蛋白單體×4珠蛋白鏈血紅素類(lèi)鏈(、)類(lèi)鏈(、、、)7一級(jí)結(jié)構(gòu)類(lèi)鏈（141個(gè)氨基酸）類(lèi)鏈（146個(gè)氨基酸）8二級(jí)結(jié)構(gòu)α螺旋

β折疊片層

9三級(jí)結(jié)構(gòu)四級(jí)結(jié)構(gòu)10血紅蛋白的發(fā)育演變11血紅蛋白類(lèi)型12胚胎Hb：HbGowerⅠ22

HbGowerⅡ22

HbPortland2γ2

胎兒Hb：HbF

2γ2

成人Hb：HbA

22>95%

HbA2

22血紅蛋白類(lèi)型13正常成人血紅蛋白14血紅蛋白的遺傳基礎(chǔ)——珠蛋白基因

珠蛋白基因簇

人類(lèi)珠蛋白基因分為

珠蛋白基因簇

重點(diǎn)掌握基因定位、排列順序15珠蛋白基因簇（16p13）5'-2-1-2-1-2-1-θ1-3'16珠蛋白基因簇（11p15）5'-2-

-G-A-1---3'17珠蛋白基因5’3’Exon1IVS-1Exon2IVS-2Exon3起源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)18珠蛋白基因表達(dá)19珠蛋白基因表達(dá)特點(diǎn)發(fā)育階段特異性

基因簇上的基因5′→3′順次表達(dá)、關(guān)閉合成場(chǎng)所特異性卵黃囊→胎肝→骨髓表達(dá)數(shù)量協(xié)調(diào)性類(lèi)α、類(lèi)β鏈的表達(dá)維持1:1的比例

總之，珠蛋白基因在表達(dá)時(shí)空的遺傳控制上具有精確的協(xié)調(diào)性。20血紅蛋白病(Hemoglobinopathy)由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病稱(chēng)為血紅蛋白病。血紅蛋白病分為兩大類(lèi)：（1）異常血紅蛋白?。?）地中海貧血21異常血紅蛋白病

由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，如有臨床表現(xiàn)者稱(chēng)為異常血紅蛋白病。主要類(lèi)型：（1）鐮狀細(xì)胞病（2）不穩(wěn)定血紅蛋白?。?）血紅蛋白M?。?）氧親和力改變的血紅蛋白病22鐮狀細(xì)胞病

遺傳方式：AR

形成原因：鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形成HbS。在缺氧情況下，HbS聚合形成長(zhǎng)棒狀聚合物，使細(xì)胞鐮變，引起血粘度增高，導(dǎo)致血管梗阻性繼發(fā)癥狀。

HbSHbS

鐮狀細(xì)胞病

HbAHbS

鐮形細(xì)胞性狀

HbAHbA

正常人23鐮狀細(xì)胞病2425臨床癥狀：血管梗阻性繼發(fā)癥狀：一過(guò)性劇痛（肌肉、骨骼和腹痛）急性大面積組織損傷：心梗，肺、腎臟損傷；慢性溶血性貧血26不穩(wěn)定血紅蛋白病

遺傳方式：AD（不完全顯性）

臨床表現(xiàn)：

Hb不穩(wěn)定容易自發(fā)變性，形成的珠蛋白小體（Heinz小體）粘附在細(xì)胞膜導(dǎo)致陽(yáng)離子通透性增加，同時(shí)紅細(xì)胞變形性降低，通過(guò)微循環(huán)時(shí)導(dǎo)致血管內(nèi)、外溶血。

代表疾?。篐bBristol

形成原因：鏈第67位纈氨酸被天冬氨酸取代臨床癥狀：先天性溶血性貧血、黃疸、脾腫大27血紅蛋白病M病（遺傳性高鐵血紅蛋白?。?/p>

形成原因：肽鏈中與血紅素鐵原子連接的組氨酸發(fā)生替代，導(dǎo)致部分鐵原子呈穩(wěn)定的高鐵狀態(tài)。

臨床表現(xiàn)：紫紺和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多

遺傳方式：AD28氧親和力改變的血紅蛋白病

形成原因：由于珠蛋白基因突變致Hb肽鏈上氨基酸發(fā)生置換，致使Hb分子與氧的親和力增高或降低，運(yùn)輸氧功能改變。

臨床表現(xiàn)：紅細(xì)胞增多癥和紫紺29異常血紅蛋白病的分子基礎(chǔ)

——珠蛋白基因突變

主要類(lèi)型：（1）單個(gè)堿基置換（2）移碼突變（3）密碼子的缺失和插入（4）融合基因30單個(gè)堿基置換☆

錯(cuò)義突變31單個(gè)堿基置換☆

無(wú)義突變

DNA144145146147HbAAAGUAUUCGUAAHbMcKees-RockAAGUAA

PROTEIN144145146147HbA賴(lài)氨酸酪氨酸精氨酸（終止）

HbMcKees-Rock

賴(lài)氨酸（終止）32☆

終止密碼突變單個(gè)堿基置換

DNA139

140141

142143HbAAAAUACCGUUAAGCUHbConstant-SpringAAAUACCGUCAAGCU

PROTEIN139

140141

142143HbA賴(lài)氨酸酪氨酸精氨酸（終止）HbConstant-Spring賴(lài)氨酸酪氨酸精氨酸谷酰胺丙氨酸---17233移碼突變34密碼子的缺失或插入35融合基因36地中海貧血

由于珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成障礙，造成鏈和鏈合成失去平衡而導(dǎo)致的溶血性貧血稱(chēng)為地中海貧血?！?/p>

主要類(lèi)型

（1）地中海貧血由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。

（2）地中海貧血由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。37地中海貧血38α地中海貧血

+地貧：一條16號(hào)染色體缺失1個(gè)基因

0地貧：一條16號(hào)染色體缺失2個(gè)基因39臨床類(lèi)型類(lèi)型癥狀正常人靜止型+地貧雜合子無(wú)癥狀輕型（標(biāo)準(zhǔn)型）0地貧雜合子輕度貧血+地貧純合子血紅蛋白H病0地貧和+地貧雙重雜合子溶血性貧血HbBart’s胎兒水腫綜合征0地貧純合子胎兒水腫40α-地中海貧血的分子基礎(chǔ)

從基因缺陷程度區(qū)分為：缺失型和非缺失型

基因缺失：分為+地貧和0地貧

+地貧有：（1）左側(cè)缺失：缺失包括2基因（2）右側(cè)缺失：缺失包括2基因3′端和1基因5′端（3）東南亞缺失型：缺失包括1、2、1和141α-地中海貧血的分子基礎(chǔ)右側(cè)缺失左側(cè)缺失東南亞缺失型42α-地中海貧血的分子基礎(chǔ)

非缺失型（點(diǎn)突變）：

1生成無(wú)功能或穩(wěn)定性降低的mRNA

無(wú)義突變移碼突變終止密碼突變起始密碼突變

2RNA加工突變

3產(chǎn)生不穩(wěn)定Hb43β-地中海貧血

0地貧：完全不能合成鏈

+地貧：部分合成鏈44β-地中海貧血臨床分類(lèi)臨床類(lèi)型基因型基因產(chǎn)物臨床表現(xiàn)重型地貧+/+、0/00/0、+/0鏈幾乎不能合成鏈合成相對(duì)增加HbF和HbA2增高地中海貧血面容溶血性貧血輕型地貧+/A、0/A0/A能合成適量的鏈貧血不明顯或輕度貧血中間型地貧+/+

鏈部分合成介于重型和輕型之間遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥缺失或突變鏈和鏈合成受抑制鏈合成明顯增加HbF持續(xù)增加45β-地中海貧血臨床分類(lèi)46-地中海貧血的分子基礎(chǔ)

地中海貧血已發(fā)現(xiàn)100多種突變類(lèi)型，包括點(diǎn)突變和基因缺失。

絕大多數(shù)地中海貧血是由于基因發(fā)生點(diǎn)突變所致，突變涉及基因內(nèi)及側(cè)翼序列。（1）編碼區(qū)突變（2）非編碼區(qū)突變（3）啟動(dòng)子區(qū)突變（4）RNA裂解信號(hào)突變（5）加帽位點(diǎn)單個(gè)堿基突變47導(dǎo)致地中海貧血的突變模式48☆編碼區(qū)突變

——mRNA穩(wěn)定性降低或形成無(wú)功能mRNA（1）無(wú)義突變密碼子17：A→C

密碼子43：G→T（2）移碼突變密碼子71/72：+A

密碼子41/42：-TCTT（3）起始密碼突變

ATG→AGG49☆非編碼區(qū)突變

——影響mRNA剪切、加工過(guò)程內(nèi)含子GT→AT，喪失一個(gè)剪切信號(hào)50☆非編碼區(qū)突變

——影響mRNA剪切、加工過(guò)程GGT→AGT，激活隱蔽剪切位點(diǎn)51☆啟動(dòng)子區(qū)突變

——降低mRNA的轉(zhuǎn)錄效率52☆RNA裂解信號(hào)突變

——不能準(zhǔn)確裂解和加polyA3’側(cè)翼序列中AATAAA→AACAAA☆加帽位點(diǎn)單個(gè)堿基突變

——干擾加帽過(guò)程，影響轉(zhuǎn)錄效率加帽位點(diǎn)發(fā)生A→C顛換53※

異常血紅蛋白病和地中海貧血有共同的分子基礎(chǔ)

——突變、缺失※

基因缺失是引起地中海貧血的主要原因※

基因突變是引起地中海貧血的主要原因第五章

分子病與先天性代謝病中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室545556本章重點(diǎn)內(nèi)容提示1、概念：分子病、血紅蛋白病2、血紅蛋白的類(lèi)型、發(fā)育演變及遺傳控制3、異常血紅蛋白病發(fā)病的分子基礎(chǔ)4、地中海貧血的基因型及臨床類(lèi)型5、地中海貧血發(fā)病的分子基礎(chǔ)6、先天性代謝病：病名，酶缺陷，遺傳方式7、LDL受體基因突變的功能類(lèi)型57第二節(jié)先天性代謝病☆

先天性代謝缺陷：因一種特殊酶的缺乏產(chǎn)生可能有病理后果的代謝阻斷。☆

1908年，Garrod提出“先天性代謝缺陷”的概念58☆先天性代謝缺陷產(chǎn)生機(jī)制（1）結(jié)構(gòu)基因突變

——

酶結(jié)構(gòu)改變，穩(wěn)定性降低，酶動(dòng)力學(xué)特性改變（2）調(diào)節(jié)基因突變

——

酶合成速率下降，催化活性降低（3）翻譯后修飾加工障礙

——

酶催化中心不完善，活性降低59

底物中間產(chǎn)物1中間產(chǎn)物2中間產(chǎn)物3終產(chǎn)物E1E2E3E4E5代謝旁路開(kāi)放反饋抑制（－）酶蛋白基因突變，導(dǎo)致正常代謝受阻，通過(guò)不同發(fā)病環(huán)節(jié)引起疾病60苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝//////61☆氨基酸代謝病——參與氨基酸代謝過(guò)程的酶遺傳性缺乏苯丙酮尿癥白化病尿黑酸尿癥62苯丙酮尿癥（PKU）酶缺乏致代謝旁路開(kāi)放產(chǎn)物增多

遺傳方式：AR

關(guān)鍵酶：苯丙氨酸羥化酶（PAH）

基因定位：12q24臨床表現(xiàn)：

苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味患者毛發(fā)和皮膚顏色淺63苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸代謝途徑//苯丙氨酸羥化酶（PAH）64白化?。ˋlbnisiom）

酶缺乏致終產(chǎn)物缺乏

遺傳方式：AR

關(guān)鍵酶：酪氨酸酶

基因定位：11q14-21

臨床表現(xiàn)：皮膚呈白色，頭發(fā)呈銀白色虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網(wǎng)膜無(wú)色素視物模糊，眼球震顫，羞明易患皮膚癌65苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝//66白化?。ˋlbnisim）67尿黑酸尿癥（Alkaptonuria）

酶缺乏致中間產(chǎn)物堆積

遺傳方式：AR

關(guān)鍵酶：尿黑酸氧化酶

基因定位：3q21-23

臨床表現(xiàn)：尿中尿黑酸↑

彌漫性色素沉著黃褐病68苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝//69☆糖代謝病——參與糖代謝過(guò)程的酶遺傳性缺乏

半乳糖血癥

糖原貯積癥70半乳糖血癥（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶71

酶缺乏致中間產(chǎn)物堆積

遺傳方式：AR

關(guān)鍵酶：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶

基因定位：9p13

臨床表現(xiàn)：肝硬化半乳糖-1-磷酸↑智力障礙低血糖

半乳糖醇↑致白內(nèi)障半乳糖血癥（Galactosemia）72糖原貯積癥I型（vonGierke病）糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶

酶缺乏致代謝底物堆積

遺傳方式：AR

關(guān)鍵酶：葡萄糖-6-磷酸酶基因定位：17q21

臨床表現(xiàn)：低血糖肝、腎腫大73☆脂類(lèi)代謝病——參與脂類(lèi)分解代謝過(guò)程的酶遺傳性缺乏Gaucher病Tay-Souchs病74Gaucher病

酶缺乏致代謝底物堆積（葡萄糖?；拾贝?網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)）

遺傳方式：AR

關(guān)鍵酶：葡萄糖腦苷酯酶

基因定位：1q21

臨床表現(xiàn)：急性：全身肌張力過(guò)度慢性：肝、脾腫大，貧血病理學(xué)：Gaucher細(xì)胞（肝、脾、骨，中樞神經(jīng)系統(tǒng)）75Tay-Souchs病（家族性黑曚性癡呆）

酶缺乏致代謝底物堆積（GM2神經(jīng)節(jié)苷酯累積）

遺傳方式：AR

關(guān)鍵酶：氨基己糖苷酶A基因定位：15q23-24

臨床表現(xiàn)：

聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏視網(wǎng)膜黃斑變性→失明進(jìn)行性肌張力↓76☆

嘌呤代謝病

——自毀容貌綜合征（Lesch-Nyhan綜合征）

酶缺乏致反饋抑制減弱

遺傳方式：XR

關(guān)鍵酶：HGPRT

基因定位：Xp26-27.2

臨床表現(xiàn)：智力發(fā)育不全舞蹈樣動(dòng)作、強(qiáng)迫性自殘行為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)痛、高尿酸血癥、尿道結(jié)石77☆

嘌呤代謝病

——自毀容貌綜合征（Lesch-Nyhan綜合征）5-磷酸核糖PRPPATPAMP1-氨基-5-PRIMPAMPGMP（－）（－）次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤HGPRT78☆受體蛋白病

——家族性高膽固醇血癥

遺傳方式：AD（不完全顯性）

細(xì)胞膜上LDL受體缺陷

臨床表現(xiàn)：血清膽固醇↑

LDL膽固醇↑

伸肌腱膽固醇沉積（黃色瘤）79LDL受體途徑80☆

LDL受體

基因定位：19p13.1-13.3

基因全長(zhǎng)45kb

含18個(gè)外顯子

mRNA為5.3kb

分子量為160kD

屬于整合膜蛋白81☆