趨化因子SDF-1研究進展

趨化因子SDF—1研究進展SDF-1CXC類趨化因子，其與機體的胚胎發(fā)育、細胞的遷SDF-1來源、結(jié)構(gòu)、生物特性、與疾病的聯(lián)系、臨床應(yīng)用等方面的中、西醫(yī)研究進展進行綜述。標(biāo)簽：SDF-1；CXCL-12；研究進展SDF-1（StromalCell-derivedFactor-1）是一類具有趨化活性的細胞因子，系CXCCXCL-12是由基質(zhì)細胞持續(xù)分泌的，因此CXCL-12被命名為基質(zhì)細胞衍生因子-1（StromalCell-DerivedFactor-SDF-SDF-1SDF-1αSDF1βSDF1αSDF-1SDF-1[1]的表達量會顯著升高[2]B和前B細胞有趨化作用，故又稱其為前B細胞刺激因子（Pre-B-CellGrowth-StimulatingFactor，PBSF）[3]。SDF-1的結(jié)構(gòu)特征趨化因子是一類結(jié)構(gòu)相似的小分子（8-10kD）N-端的兩個半胱氨酸（Cys）4個亞類：CXC（插入一氨基酸殘基）CC（不插入氨基酸殘基）Cys）類C3XC（3個氨基酸殘基）類。SDF-1CXC類趨化因子，其基因編27068個氨基酸構(gòu)成[4]Crump等[5]SDF-1SDF-1的結(jié)構(gòu)模型：SDF-1N1～8C端的66～67氨基酸CXCSDF-1α3條反向平行的βα（Arg12310螺旋（Arg20～Val2β鏈（24～30）（β（37～42）（43～46）β鏈（47～51）相連，第三β鏈通過一個Ⅰ型轉(zhuǎn)角（52～55）C末α螺旋（58～65）SDF-1βSDF-1α相似，并沒有因為在C端5個氨基酸殘基而在二級或三級結(jié)構(gòu)上有顯著的改變[5]。SDF-1的生物特性21SDF-1SDF-1CXCR4CXCR7體[4]SDF-1/CXCR4GGGCXCR7的信號傳導(dǎo)機制目前仍不明確。SDF-1/CXCR4軸介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)GCXCR4GαGDPGTP，進而引起構(gòu)象的改變，使其激活[6]。Gβy亞基從激活后的異源三聚體GSDF-1Gβy亞基可以激活磷脂酞肌醇-3激酶（PI3PI3K可以活化多種信號分PI3K-AKTPI3K-AKT信號通路總的效應(yīng)是抗凋亡和促進細胞的生長與增殖。激活后的PI3K還可以通過活化Cdc42、PYK2、、Crk、P130cas、Paxillin等下游信號分子來介導(dǎo)細胞的遷徙、趨化、粘附等生物學(xué)行為[7]。GCXCR4結(jié)合后可以通過其自身構(gòu)JAK2JAK3JAK-STAT信號通路。JAK-STAT信號通路的活化與細胞的免疫反應(yīng)、細胞的發(fā)育和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。此外，活化后的CXCR4G蛋白調(diào)節(jié)激酶磷酸化，從β-arrestinsCXCR4-β-arrestinCXCR4GGTPaseRafp42/44MAPKASK1p38MAPKMAPKsSDF-1誘導(dǎo)細胞的趨化、遷徙密切相關(guān)[8]。SDF-1/CXCR7典DRYLAIV（Asp-Arg-Tyr-Leu-Ala-Ile-Val）[9]CXCR7表達的是G蛋白的信號受體，故它被歸為非典型趨化因子受體群[2，10]有研究者發(fā)現(xiàn)，SDF-1CXCR7CXCR7β-抑制蛋白之間的作CXCR7抑制蛋白-2信號通路的結(jié)合來實現(xiàn)趨化因子的細胞內(nèi)吞SDF-1從細胞外環(huán)境移除也己經(jīng)被證實[11-12]。22與胚胎發(fā)育的關(guān)系SDF-1與胚胎的心臟血管及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有密切關(guān)系現(xiàn)在已證實在胚胎細胞造血干細胞及神經(jīng)細胞等早期細胞表面有CXCR4表達[4]有研究表明將小鼠的SDF-1或CXCR4基因敲除后小鼠會出現(xiàn)心臟室間隔缺損、小腦發(fā)育異常、造血細胞生成減少、腸道血管發(fā)育異常等情況，會造成小鼠胚胎期死亡或出生后生存期縮短的現(xiàn)象[4]。最近也證實了SDF-1/CXCR4在促進損傷組織修復(fù)中的作用[13]，這也從另一個側(cè)面證明了SDF-1/CXCR4與早期細胞的分化及生長的關(guān)系[4]。用CXCR7缺陷的小鼠來做相關(guān)實驗，證明了CXCR7在血管系統(tǒng)形成過程的重要作用[2]。有研究表明，SDF-1在機體缺氧、受損組織中表達上調(diào)[14]，這可能是機體對損傷進行自我修復(fù)的一種適應(yīng)，這為修復(fù)損傷組織提供了新思路。 23介導(dǎo)細胞遷移與歸巢SDF-1具有典型的細胞趨化作用，能趨化骨髓間充質(zhì)干細胞、造血干細胞、內(nèi)皮祖細胞、腫瘤細胞等[14]。干細胞的遷移在與斑馬魚的有關(guān)研究表明SDF-1SDF-1CXCR4bCXCR7[15]SDF-1CXCR4的結(jié)合解除后產(chǎn)生的粘附和趨化作用是骨髓中干/遷移外周血的基礎(chǔ)，可以幫助干/祖細胞擺脫骨髓基質(zhì)的束縛以及穿越骨髓內(nèi)皮細胞的隔膜。CXCR7作用原理尚不明確，但有研究表明其對腎祖細胞粘附到內(nèi)皮細胞起到了關(guān)鍵作用[18]。干細胞的歸巢干細胞歸巢是指在多種因素作用下，自體或外源性干細[27]。有研究表明[16]CXCR7對于骨髓來源內(nèi)皮祖細胞的歸巢有著重要作用，但具體機制SDF-1/CXCR4SDF-1表達程度有關(guān)。骨髓基質(zhì)細胞和內(nèi)皮CXCR4產(chǎn)生特異性趨化作用的SDF-1，來源于骨髓、臍CD34+干/祖細胞的表面均表達CXCR4/祖細SDF-1濃度梯度遷徙而實現(xiàn)歸巢過程[17]。腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是機體、腫瘤細胞和微環(huán)境三者相互胞-組織間的連接[19]，沿趨化因子濃度梯度侵襲轉(zhuǎn)移[20]和保持細胞極性[21]。CXCR7均被發(fā)現(xiàn)與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)。23細胞表面表達CXCR4，大量研究證明了CXCR4陽性的癌細胞轉(zhuǎn)移率遠高于CXCR4SDF-1介導(dǎo)的趨化作用密不可分[22]。SDF-1過誘導(dǎo)細胞內(nèi)鈣離子動員，激活ERK-1/2SDF-1還可聚集大量的單核細胞，在局部分泌基質(zhì)金屬蛋白酶和上調(diào)該蛋白[22]Gα12Ras之后，利用RasRas-3-激酶、Ras-RhoGTP磷酸酶、Ras-RalGTPSDF-1/CXCR4的。SDF-1/CXCR7軸的研究仍較少，但有研究發(fā)現(xiàn)，CXCR7腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中起到了重要作用；而在乳腺癌細胞中，CXCR7達也增強了腫瘤細胞與內(nèi)皮臍靜脈細胞的粘附[2]。造血與促進血管形成SDF-1基因敲除的小鼠骨髓內(nèi)造血細胞生成減少，LatailladeSDF-1CD34+造血干/祖細胞的SCFIL-3具有協(xié)調(diào)作用[17]。CXCR7CXCR4SDF-1介導(dǎo)的（EndothelialProgenitor發(fā)揮著缺一不可的作用。在調(diào)節(jié)EPCs黏附、滲入基質(zhì)、跨內(nèi)膜轉(zhuǎn)移和形成血管樣結(jié)構(gòu)的過程中，CXCR7CXCR4[23]。Salvucci等[24]軸與其的SDF-1促進基質(zhì)金屬蛋白酶（MatrixMetalloProteinase，MMP）MMP-2MMP-9等，從而間接調(diào)節(jié)血管生成，同時可以誘導(dǎo)微血SDF-1調(diào)SDF-1/CXCR4軸的表達，此兩者在促進血管生成中具有協(xié)同作用，形成正反饋通路。SDF-1/CXCR7EPCs的存活能力[23]。誘導(dǎo)細胞分化CXCR7CXCR4TB細胞和單核巨噬細胞的分化作用[26]T細胞中，SDF-1通過與CXCR4CXCR7相結(jié)合，下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子RUNX3的水平，沉默CD4+表達，促CD8+胸腺細胞分化[25]。SDF-1/CXCR4BB細胞生成受阻于前B細胞期，胎肝中前B細胞生成減少。/CXCR4T[4]BCXCR7表達量也與其分化到漿細胞的能力密切相關(guān)[25]。免疫調(diào)節(jié)功能SDF-1TB贅述。此外，SDF-1還能增加T細胞對抗原的敏感性，促進 T細胞活化。SDF-1/CXCR4還能夠介導(dǎo)成熟B細胞、漿細胞、中性粒細胞、單核細胞、T胞和樹突狀細胞的運動。由此可見SDF-1/CXCR4與機體的免疫功能有著密切關(guān)系[4]。3SDF-1與疾病31SDF-1受體與HIVHIV的外殼與靶細胞膜的融合是HIV有效感染靶細胞HIVgp120CD4+CXCR4CCR5的參與HIVgp120CXCR4的結(jié)合將HIV對靶細胞的感染。有研究發(fā)現(xiàn)[26]，CXCR7HIVHIV32SDF-1與自身免疫病SDF-1與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SystemicLupusErythematosusSLE）有著密切的關(guān)系，SLE腦、皮膚、肺等[28]SLE的發(fā)病機制[29]SLESDF-1水平顯著升高。對于其的升高原因有人猜測為：SLE患者的SDF-1可以趨化祖細胞從骨髓向外周血轉(zhuǎn)移，參與修復(fù)血管與促進心血管再生[28]。有研究還發(fā)現(xiàn)[30]在活動性神經(jīng)精神性狼瘡患者的體內(nèi)BCXCR4NPSLENPSLE患SDF-1SDF-1SLE患者的免疫功能異常、腎臟及腦組織損傷有著密不可分的關(guān)系。在狼瘡模型鼠的研究中用CXCR4拮抗劑給予治療后，小鼠的腎臟損害減輕和死亡率明顯下降，這為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供了新方向[31]。33SDF-1與心血管疾病SDF-1主要是通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細胞、淋巴細胞、造血干細胞SDF-1/CXCR4員SDF-1可幫助受損SDF-1可促進單核細胞、淋巴細胞、造血干細胞等與內(nèi)皮細胞的粘附以預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生。SDF-1/CXCR4軸還可活化和心臟疾病各類累及心臟的疾病大多都會導(dǎo)致心肌細胞損傷而致使心臟。近年來BeltramiSDF-1/CXCR4在干細胞治療心臟疾病的過程中起著十分重要的介導(dǎo)作SDF-1/CXCR4促進干細胞的增殖與分化[34-35]。除此以外，SDF-1/CXCR4在心肌細胞還構(gòu)成了一個自分泌/旁分泌軸，在接受缺氧刺激時活化，可募集抗凋亡激酶ERK和AKT增加抗凋亡[35]SDF-1的介導(dǎo)作用可大大提高使用干細胞移植治療心臟疾病的治療效果。SDF-1與腫瘤SDF-1可促進腫瘤的生長。其對腫瘤的生長影響主要表現(xiàn)在以下幾個方面：①促進腫瘤血管的生長：此前文已說明，故不再贅述；②促腫瘤細胞的增殖與抗凋亡：SDF-1/CXCR4軸參與調(diào)控多種腫瘤細胞的增殖，包括肺癌、胃癌、胰腺癌結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌[36-44]。研究發(fā)現(xiàn)[36]SDF-1/CXCR4軸可導(dǎo)致ERK-1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的P70S6激酶及其靶蛋白即核糖S6蛋白的磷酸化，還可持續(xù)抑制腺苷環(huán)磷酸的生成以及活化抗凋亡因子核因子從而促進腫瘤細胞的增殖與抗凋亡。此外有研究[4]還證實SDF-1/CXCR4 可介導(dǎo)腫瘤細胞的免疫逃避，其具體機制尚不明確。關(guān)于SDF-1/CXCR7SDF-1/CXCR7SDF-1/通過抗凋亡作用間接地促進了細胞增殖[2，39-44]。③促進腫瘤細胞的遷移和運SDF-1為腫瘤的治療提供新的分子靶點。SDF-1與WHIM綜合征WHIM（Warts，Hypogammaglobulinemia，RecurrentBacterialInfection，andMyelokathexis感染及先天性骨髓粒細胞缺乏癥SDF-1/CXCR4SDF-1CXCR4結(jié)合后所引發(fā)的激活信FWHIMSDF-1/CXCR4之間的具體機制尚不清晰[4]。其他近年來對SDF-1在糖尿病微血管的病變過程中（主要包括糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變，SDF-1的SDF-1受體阻滯劑能改善糖尿病腎病[45]。此外，它對神經(jīng)干細胞增殖分化的誘導(dǎo)作用為治療帕金森綜合4SDF-1在臨床治療上的應(yīng)用SDF-1HIVT22、T140、AMD3100、ALX40-4CSDF-1類似物等投入了臨床使用，這些藥物主要是通過阻斷gp120與CXCR4HIV1對靶細胞的感染[4]5SDF-1與中醫(yī)藥的關(guān)系SDF-1所造成的影響，可更好地理解中醫(yī)藥的補血，活[47]——SDF-1[49]SDF-1α/CXCR4濤[50]SDF-1/CXCR4性神經(jīng)干細胞移行，從而達到益精填髓的功效。SDF-1/CXCR4[51]（RB）SO-RB50CXCR4蛋白表達。而侯常等[52]HeLa細胞[53][54]Rg3可抑制腫瘤細胞增殖。6展望SDF-1的生物學(xué)特性被不斷發(fā)掘且它與疾病的關(guān)系被進一步闡越來越受到人們的重視。相信隨著對SDF-1的來源、結(jié)構(gòu)、特點、作用機制、類似物以及受體阻滯劑的研究不斷深入，SDF-1HIVSDF-1SDF-1CXCR4[35]參考文獻.CXCL12-CXCR4/CXCR7進展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2015，01：102-105..CXCR7CXCL12生物學(xué)功能中的研究進展[J].都醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，01：109-113..CXCR7、CXCR4[J].臨床薈萃，2012，13：1193-1195..SDF-1CXCR4分子診斷與治療雜志，2011，01：58-61.CrumpMP，GongJH，LoetscherP，etal.Solutionstrureandbasisforfunctionalactivityofstromalcevl-derivedfactor-l；dissociationofCXCR4activationfrombindingandinhibitionofHIV-I[J].EMBO，1997，16（23：6996-7007.BusilloJM，BenovicJL.RegulationofCXCR4Signaling[J].BiochimBiophysAct，2007，1768（4：952-963.KuciaM，JankowskiK，RecaR，etal.CXCR4-SDF-1signalling，locomotion，chemotaxisandadhesion[J].JMolHistol，2004，3（3：RaffaghelloL，CoccoC，CorriasMV，etal.Chemokinesinneuroectodermaltumourprogressionandmetastasis[J].SeminCancerBiol，1（2：97-102.Sierra，BibenMartinez-Munoz，etal.DisruptedcardiacbutnormalhematopoiesisinmicedeficientinthesecondCXCL12/SDF-1receptorCXCR7[J].ProcNatlAcadSciUS，2007，104（37：14759-14764.GrahamMantovanietal.Thebiochemistryandbiologyoftheatypicalchemokinereceptors[J].ImmunolLet，2012，145（1-：3038.BalabanianK，LaganeB，InfantinoS，vtal.ThechemokineSDF-1/CXCL12bindstoandsignalsthroughtheorphanreceptorRDC1inlymphocytes[J].JBiolChem，2005，280（42：35760-35766.Luker KE，Steele JM，Mihalko LA，et al. Constitutive chemokine-dependentinternalizationandrecyclingo1CXCR7inbreastcancercellstodegradechemokineligands[J].Oncogen，2010，29（32：4599-4610..-1α在組織修復(fù)再生領(lǐng)域的研究進展[J].李楊.SDF-1/CXCR4路在誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)干細胞治療帕金森病中的作用[D].昆明：昆明醫(yī)科大學(xué)，2013.AmanA，PiotrowskiT.Wnt/β-cateninandFgfsignalingcontrolcollectivecellmigrationbyrestrictingcheemokingreceptorexpression[J].DevCell.2008，155：749-761.YanCaiS，XiongX，etal.ChemokinereceptorCXCR7mediateshumanendothelialprogenitorcellssurvival，angiogenesis，butnotproliferation[J].JCellRiochem.2012，11（4：1437-1446.Gazittandmobilizationofhematopoieticstemcellsandhematopoieticcancercellsaremirrorimageprocesses，utilizingsimilarsignalingpathwaysandoccurringconcurrently：circulatingcancercellsconstituteanidealtargetforconcurrenttreatmentwithchemotherapyandantilineage-specificantibodies[J].Leukemi，2004，18（1：1-10.MazzinghiB，RonconiE，Lazzerietal.EssentialbutdifferentialforCXCR4andCXCR7inthetherapeutichomingofhumanrenalprogenitorcells[J].JExpMed，2008，20（2：479-490.YilmazM，Christoforiofmotilityinmetastasizingcells[J].MolCancerRes，2010，8（5：629-642.DesseinAF，StechlYL，JonckheereN，etal.AutocrineinductioninvasiveandmetastaticphenotypesbytheMIF-CXCR4axisindrug-resistanthumancoloncancercell[J].CancerRe，2010，70（1：4644-4654.TheveneauE，MarchantL，KuriyamaS，etal.Collectivechemotaxisrequirescontact-dependentcellpolarity[J].DevCell，2010，19（1：39-53.Pylayeva-GuptaSagiD.RAStumorigenicwe[J].NatRevCance，201，11（1：761-774.DaiR，TanY，CaiS，etal.TheroleofCXCR7ontheadhesion，proliferationandangiogenesisofendothelialprogenitorcells[J].JCellMolMed.201，15（6：1299-1309.Salvuccial.Regulationofendothelialcellbranchingmorphogenesisbyendogenouschemokinestromal-de-rivedfactor-1[J].Blood，200，99（8：2703-2711.MelchionnaR，DiCarloA，DeMoriR，etal.InductionofmyogenicdifferentiationbySDF-1viaCXCR4andCXCR7receptors[J].Muscle4（6：828-835.CollinsLittmanDR，TaniuchiI.RUNXproteinsintranscriptionnetworksthatregulateTcelllineagechoice[J].NatRevImmuno1，2009，9（2：106-115.ShimizuN，SodaY，KanbeK，etal.AputativeGprotein-coupledreceptor，RDC1，isanovelcoreceptorforhumanandsimianimmunodeficiencyviruses[J].JViro2007（269-626.[28.趨化因子CXCL12/SDF-1及其受體CXCR4與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展[J].社區(qū)醫(yī)師，2015，11：5，7.WorthmannK，GuelerF，VietingoffSV，etal.Pathogeneticroleofglomerular.CXCL13expressioninlupllsnephritis[J].Clinical&ExperimentoalImmunolog，2014，178（1：20-27.AndrewWanPrulippeGuilpainBenjaminetal.DysregulatedofCXCR4/CXCL12insubsetsofpatientswithsystemicwpuserythematosus[J].Arthritis，&Rheumatolog，2010，62（1：3436-3446.WangFairhurstTusetal.CXCR4/CXCL12hyperexpressionplaysapivotalroleinthepathogenesisoflupus[J].J2錢洲楠，任國慶.SDF-1/CXCR4軸對內(nèi)皮祖細胞的影響研究進展[J].東醫(yī)藥，2014，34：89-92.馬曄，關(guān)瑞錦.-14進展[J].中國循證心血管醫(yī)