兒童血管炎川崎病診治課件

兒童血管炎的診治江西省兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科概念血管炎是全身各血管的炎癥性疾病，為一全身性疾病，病變可累及各系統(tǒng)、器官的大、中、小動(dòng)脈、毛細(xì)支氣管及小靜脈，故稱為系統(tǒng)性血管炎（SystemicVasculitis）。共同病理特征：血管壁纖維素樣壞死和（或)肉芽腫形成。其常累及全身多個(gè)系統(tǒng)，引起多系統(tǒng)多臟器功能障礙，但也可局限于某一臟器。系統(tǒng)性血管炎常累及的部位為皮膚、腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等。本組疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，大多數(shù)屬疑難雜癥。

I類：大血管炎

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Takayasu動(dòng)脈炎

II類：中等大小血管炎

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兒童時(shí)期結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎

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皮膚多動(dòng)脈炎III類：小血管炎

A肉芽腫性韋格納肉芽腫

Churg-strauss綜合征B非肉芽腫性顯微鏡性多血管炎過敏性紫癜孤立性皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎低補(bǔ)體血癥蕁麻疹血管炎

兒童全身性血管炎分類（2005年EULAR會(huì)議）l川崎病IV類：其他血管炎白塞病繼發(fā)于感染、腫瘤、藥物的血管炎，包括過敏性血管炎孤立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎

Cogan`s綜合征未分類血管炎兒童常見的系統(tǒng)性血管炎大血管炎：Ｔａｋａｙａｓｕ(高安)動(dòng)脈炎(大動(dòng)脈炎)占兒童期原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎第三位,累及主動(dòng)脈及其主要分支和肺動(dòng)脈。病因不清,可能為某種誘因如感染等激發(fā)了機(jī)體的自身免疫反應(yīng),免疫復(fù)合物、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體等參與內(nèi)皮細(xì)胞的活化,黏附因子表達(dá),最終形成細(xì)胞介導(dǎo)的血管損傷。組織學(xué)特征：從血管壁外膜到內(nèi)膜的全層動(dòng)脈炎。臨床表現(xiàn)：與成人類似,急性期有乏力、倦怠、盜汗、發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等全身癥狀;慢性期血管狹窄會(huì)出現(xiàn)缺血癥狀。高血壓為兒童最常見癥狀之一。75%腎動(dòng)脈受累,71%腹主動(dòng)脈受累。中血管炎川崎?。捍ㄆ椴∮址Q黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征,是兒童最常見的血管炎之一,也是發(fā)達(dá)國家小兒后天獲得性心臟病最常見的原因。發(fā)病85%在5歲以下,平均年齡不到2歲。病因:可能為感染因素如衣原體、溶血性鏈球菌、表皮葡萄球菌、耶爾森菌、Ｂ19病毒、ＥＢ病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等促發(fā)易感個(gè)體出現(xiàn)了異常的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)。小血管炎過敏性紫癜：為兒童期最常見的血管炎。病因不清,約50%患兒有前驅(qū)期上感史,近期有報(bào)道本病與其他疾病如風(fēng)濕熱、結(jié)核、結(jié)腸炎等相關(guān)。患兒ＩｇＡ型抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體升高,可能與血管炎損害有關(guān)。白介素1受體拮抗基因多態(tài)性與腎臟損害相關(guān)。典型臨床表現(xiàn)為突出皮膚表面的紫癜、關(guān)節(jié)和胃腸道癥狀。年幼兒和年長兒不同,2歲以下兒童腎臟受累少見,皮下水腫多見。85%患兒有胃腸道受累,表現(xiàn)為急性腹痛、惡心、嘔吐、胃腸道出血。最近報(bào)道其他少見并發(fā)癥如顱內(nèi)出血、肺出血、眼眶下血腫、雙側(cè)視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈閉塞。川崎?。↘awasakiDisease,KD）又名皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（mucocutoneouslymphnodesyndrome），病因不明，常累及嬰幼兒，亦見于成人。該病于1967年由日本學(xué)者KawasakiTomisaku博士首先描述,以后在全世界各地及各種族均有報(bào)道,且有逐年增高趨勢，已經(jīng)是兒科常見疾病之一。

川崎病的流行病學(xué)特征發(fā)病率概況日本:151.2/10萬(2002年)韓國:95.5/10萬(2002年)臺(tái)灣:66/10萬(19962002)香港:39/10萬(19972002)大陸:2.31/10萬~54.2/10萬中國不同地區(qū)發(fā)病率臺(tái)灣:66/10萬(1996-2002)香港:39/10萬(1997-2002)北京:30.1/10萬(1999年)上海:36.8/10萬(2002年)廣東:5.93/10萬(1995-1999)

深圳珠海:18.7江蘇:2.53/10萬(1993-1997)

南京:54.2/10萬陜西:2.34/10萬(1993-1997)云南:4.45/10萬(1998-2002)四川:9.81/10萬(2002年)發(fā)病率的種族差異美國加洲:15.3/10萬新西蘭:8.0/10萬亞裔:35.3/10萬歐洲裔:4.6/10萬非洲裔:24.6/10萬毛利人:9.6/10萬白種人:14.7/10萬太平洋島裔:12.2/10萬美國夏威夷:45.2/10萬東亞裔:32.2/10萬日本裔:197.7/10萬發(fā)病年齡性別年齡5歲以下占84%~86%香港91.7%中位年齡1.7歲~2.5歲10歲以上少見性別1.5~1.8:1;廣東2.23:1發(fā)病季節(jié)四季均可發(fā)病,但發(fā)病高峰有所不同北京,上海,廣東春夏之交日本7~9月份韓國,臺(tái)灣地區(qū)夏季美國1~3月份病因及發(fā)病機(jī)制1.目前并不清楚2.可能與以下一些因素相關(guān):a.感染:各種病原體（如細(xì)菌、病毒、支原體、真菌等）均可能引起，但缺乏直接證據(jù)證明。

b.免疫激活及細(xì)胞因子:介導(dǎo)免疫反應(yīng)或自身免疫反應(yīng)，引起細(xì)胞因子分泌增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞激活，血管內(nèi)皮功能障礙和細(xì)胞間質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)表達(dá)異常等，造成血管壁損傷。

c.遺傳學(xué)背景：存在易感人群。因?yàn)镵D在亞裔人群發(fā)病率顯著高于白種人群;家族發(fā)病率1%，雙胎發(fā)病率13%。感染因素常有上呼吸道或消化道感染等前驅(qū)癥狀但至今未發(fā)現(xiàn)有傳染現(xiàn)象多種病原體與本病密切相關(guān)：柯薩奇B病毒，EB病毒，水痘-帶狀皰疹病毒；支原體感染，葡萄球菌，鏈球菌感染；美國Colorodo州和Denver地區(qū)資料顯示兒童房間使用濕化器可能使發(fā)生川崎病的危險(xiǎn)度增加7.3倍遺傳因素川崎病不是遺傳性疾病,但存在遺傳易感性日本1999~2000年14163例中,有33位父母(父8人,母25人)曾經(jīng)患過川崎病,明顯高于預(yù)期數(shù)(父7.7人,母8.4人);這些父母的子女川崎病復(fù)發(fā)和同胞患病的發(fā)生率分別是另一組的5倍和16倍.Uehara,2003川崎病的危害是兒童時(shí)期最常見的后天性心臟病的病因之一小兒時(shí)期缺血性心臟病的主要原因成年后冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素急性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈瘤破裂、心肌梗塞等是川崎病的主要死亡原因川崎病的病理特點(diǎn)急性期(1~2周)微血管、小靜脈、小動(dòng)脈全層血管炎可有中大動(dòng)脈周圍炎及全心炎川崎病的病理特點(diǎn)亞急性期(3~4周)中動(dòng)脈全層血管炎,以冠狀動(dòng)脈最明顯,可發(fā)生栓塞及動(dòng)脈瘤形成此期微血管炎和心臟炎損害減輕川崎病的病理特點(diǎn)恢復(fù)早期(5~7周)小血管炎和心臟炎消退中動(dòng)脈管壁纖維組織增生、肉芽腫形成、冠狀動(dòng)脈狹窄可有動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張和血栓形成川崎病的病理特點(diǎn)恢復(fù)晚期(第7周后),可遷延數(shù)年中動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、瘢痕形成、鈣化、動(dòng)脈瘤血栓形成,可出現(xiàn)缺血性心臟病,可累及其他部位川崎病的病理特點(diǎn)川崎病恢復(fù)期炎癥持續(xù)存在晚期冠狀動(dòng)脈病變與冠心病十分相似呈內(nèi)膜增厚、透明樣變性蛋、白樣物質(zhì)沉積和鈣化美國心臟協(xié)會(huì)推薦的診斷指南：

主要臨床指標(biāo)：持續(xù)發(fā)熱＞5天，伴下列5項(xiàng)指標(biāo)之4者可診斷:(1)肢端改變：急性期，四肢末端紅斑水腫，恢復(fù)期，指尖脫屑(2)多形性皮疹(3)無滲出的對(duì)稱性無痛性球結(jié)膜充血(4)唇及口腔改變：口唇紅斑干裂、草莓舌、口咽黏膜彌漫充血(5)頸淋巴結(jié)腫大，直徑＞1.5cm，常為非對(duì)稱性具備6項(xiàng)中5項(xiàng)即可確診

100%患者

>39℃

熱程10-14天.至少>5天少數(shù)病人≥3周或<10天可有體溫退后1-2天反復(fù)臨床表現(xiàn)（一）發(fā)熱

89-100%患者,急性期發(fā)熱后24-48小時(shí)之內(nèi)出現(xiàn)，球結(jié)膜充血重于瞼結(jié)膜充血。無水腫及分泌物。

1-2周消退，自限性。臨床表現(xiàn)（二）眼結(jié)膜炎

發(fā)病后24-48小時(shí)出現(xiàn)持續(xù)9-12天與眼充血時(shí)間相近草莓舌口唇黏膜及皮膚交界處皸裂臨床表現(xiàn)（三）口腔黏膜病變

急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，硬腫恢復(fù)期：指趾端脫屑臨床表現(xiàn)（四）四肢變化急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，硬腫恢復(fù)期：指趾端脫屑

發(fā)熱后數(shù)天,于手足硬腫周期出現(xiàn)多形性紅色皮疹:播散性紅斑、丘疹、斑丘疹、偶有小膿皰；可相似于蕁麻疹、多形性紅斑和猩紅熱。全身性分布持續(xù)5-7天卡介苗接種處紅斑硬結(jié)臨床表現(xiàn)（五）多形性皮疹

多形性紅色皮疹

卡介苗接種處紅斑硬結(jié)

70%病人發(fā)生，發(fā)病后1-2天出現(xiàn)持續(xù)約10天頸淋巴結(jié)腫大1.5cm以上多單側(cè)發(fā)生非化膿性，觸痛不明顯偶有頜下彌漫性腫脹，可能被誤診為“腮腺炎”臨床表現(xiàn)（六）頸部淋巴結(jié)腫大川崎病累及各個(gè)系統(tǒng)心血管:50%心肌炎、25%心包炎+少量心包積液心衰心肌損害、20%冠脈損害呼吸:咳嗽,肺炎，偶有肺梗塞消化:腹痛、腹瀉、肝功能損害、黃疸、膽囊積液泌尿:蛋白尿、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高神經(jīng):面神經(jīng)癱瘓、肢體癱瘓(腦動(dòng)脈閉塞)、無菌性腦膜炎關(guān)節(jié):腫痛，關(guān)節(jié)炎

KD心血管并發(fā)癥表現(xiàn)譜冠狀動(dòng)脈%一過性擴(kuò)張（急性期）26.7冠狀動(dòng)脈瘤17.0全身動(dòng)脈瘤（腋、髂、腎等）1.7心包炎或心包積液17.1心肌炎可能心肌梗死1.3死亡0.5一、冠狀動(dòng)脈瘤二、冠狀動(dòng)脈瘤并發(fā)心肌梗死三、冠狀動(dòng)脈瘤并發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄病變冠狀動(dòng)脈損害的高危因素發(fā)病年齡在1歲以下男性心臟擴(kuò)大、奔馬律或心電圖異常血沉明顯增高(大于100mm/h)、周圍血白細(xì)胞總數(shù)大于30×109/L高熱持續(xù)2周以上復(fù)發(fā)并發(fā)體動(dòng)脈瘤不典型川崎病更易并發(fā)冠脈損害實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞增高，以中性為主

ESR&CRP升高貧血，血小板升高低鈉血癥低白蛋白血癥轉(zhuǎn)氨酶升高（一）血液相關(guān)檢查

竇性心動(dòng)過速、非特異性ST-T改變、QRS低電壓、PR/QT延長、心肌缺血，心律失常QT間期延長，R波和T波下降是預(yù)測冠狀動(dòng)脈病變的線索。實(shí)驗(yàn)室檢查（二）心電圖

冠狀動(dòng)脈病變超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜回聲增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈瘤（少見）實(shí)驗(yàn)室檢查（二）二維超聲心動(dòng)圖/彩色多普勒（重點(diǎn)）超聲心動(dòng)圖檢測異常標(biāo)準(zhǔn)日本衛(wèi)生部冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張標(biāo)準(zhǔn)(1984年)5歲以下冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑﹥3mm或5歲以上冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑﹥4mm冠狀動(dòng)脈某一節(jié)段的內(nèi)徑超過相鄰節(jié)段內(nèi)徑的1.5倍小兒冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑與年齡呈正相關(guān)北京兒童醫(yī)院:185名正常小兒3歲以下,冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑﹤2.5mm3~9歲,冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑﹤3.0mm9歲以上,冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑﹤3.5mm冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑/主動(dòng)脈根部內(nèi)徑之比值(CA/AO)與年齡及體表面積無關(guān),平均值0.18,最大值0.25冠狀血管炎大多發(fā)生于病程第2-3周累及左冠狀動(dòng)脈主干、左前降支、右冠狀動(dòng)脈主干和右旋支，左回旋支罕見病變類型：冠狀動(dòng)脈瘤，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞5-10%可發(fā)展成缺血性心臟病，是死亡的主要原因

冠狀動(dòng)脈瘤：小動(dòng)脈瘤或擴(kuò)張：局部冠脈擴(kuò)張內(nèi)徑≤4mm。中等動(dòng)脈瘤：冠脈管腔內(nèi)徑>4mm且≤8mm，≥5

歲發(fā)病的兒童，冠脈管腔內(nèi)徑介于正常冠脈內(nèi)徑的1.5－4倍。巨大冠脈瘤：冠脈管腔內(nèi)徑>8mm，≥5歲的兒童，管腔內(nèi)徑>正常冠脈內(nèi)徑的4倍。冠狀動(dòng)脈瘤冠狀動(dòng)脈異常如果冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑縮小,兩條管壁回聲不規(guī)則、不對(duì)稱,管腔連續(xù)的無回聲區(qū)不規(guī)則或中斷等則提示冠狀動(dòng)脈狹窄和阻塞冠狀動(dòng)脈病變的定量分析有利于指導(dǎo)治療和估計(jì)預(yù)后

診斷標(biāo)準(zhǔn)的基本臨床表現(xiàn)并非特異，因此需除外類似表現(xiàn)的其他疾?。翰《靖腥?麻疹、腺病毒、腸道病毒、EB病毒)；猩紅熱；葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征；中毒休克綜合征；細(xì)菌性淋巴結(jié)炎；藥物過敏反應(yīng)；Stevens—Jonhson綜合征；幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；鉤端螺旋體?。还^敏反應(yīng)(紅皮水腫性多神經(jīng)病)。治療急性期治療治療目的：控制全身血管炎癥，防止冠狀動(dòng)脈瘤形成及血栓性阻塞。（一）阿司匹林：為治療本病首選藥物，具有抗炎、抗血小板作用。其作用機(jī)制是抑制環(huán)氧酶，減少前列腺素的合成。日本推薦中等劑量為30-50mg/kg.d，熱退后5-10mg/kg.d，每日1次，持續(xù)用藥2-3個(gè)月。（二）靜脈注射丙種球蛋白（IVGG）：目前多主張?jiān)缙冢òl(fā)病7-10天內(nèi)）靜脈注射。用法：單次劑量為2g/kg，或1g/kg×2日。

（發(fā)生冠脈病變的百分率）

IVIG治療時(shí)機(jī)：目前推薦治療時(shí)機(jī)為發(fā)病后10天內(nèi)治療于病程5天內(nèi)者，可能需要再次IVIG

如果KD早期沒有得到及時(shí)診斷，在發(fā)病后的10d

仍可考慮應(yīng)用IVIG（三）糖皮質(zhì)激素(GCs):Kato于1979年報(bào)道單獨(dú)口服潑尼松龍治療KD冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率非常高（11/17例），兼之對(duì)應(yīng)用后可能加重感染的顧慮,故一般認(rèn)為本類藥物用于KD并不安全。在此后相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)，國內(nèi)外將GCs的應(yīng)用作為KD合并冠狀動(dòng)脈病變的高危因素，導(dǎo)致GCs在KD治療中被禁忌。

糖皮質(zhì)激素(GCs):

由于GCs具有比IVIG更強(qiáng)的免疫抑制作用，可抑制NF-κB活化，從而抑制炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，阻斷炎癥作用。而KD中小血管炎的發(fā)生與免疫反應(yīng)異常，特別是炎性細(xì)胞因子的大量釋放有關(guān)，細(xì)胞因子通過誘導(dǎo)黏附分子表達(dá),導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。雖然GCs具有促凝作用，但GCs能從KD炎癥反應(yīng)的上游環(huán)節(jié)阻斷炎癥反應(yīng)，因此有必要重新評(píng)價(jià)GCs在KD治療中的作用。糖皮質(zhì)激素目前比較一致的觀點(diǎn)是其一般不作為治療首選藥物，適用于川崎病并發(fā)嚴(yán)重的心肌炎伴心功能不全或?qū)VIG治療無反應(yīng)且病情難以控制者。用法：1.強(qiáng)的松1-2mg/kg.d,熱退后減量，炎癥指標(biāo)正常后停藥。2.或甲強(qiáng)龍沖擊20-30mg/kg.d,連用1-3天。（四）其他治療

1.血漿置換

2.蛋白酶抑制劑烏司他丁3.血小板糖蛋白b/a受體抑制劑：阿昔單抗

4.免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺

5.TNF-a抗體：依那西普，英夫利昔急性期后治療：抗凝治療（一）阿司匹林：3-5mg/kg.d（二）雙密達(dá)莫（潘生丁）：可抑制磷酸二酯酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（CAMP）濃度增高，而產(chǎn)生抗血小板作用，通常用量為5-6mg/kg.d，分2-3次口服。介入治療經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈內(nèi)成形術(shù)（PTCA)PTCRA(旋切術(shù)）冠脈搭橋手術(shù)冠狀動(dòng)脈損害需做搭橋手術(shù)者1~2%川崎病合并冠狀動(dòng)脈閉塞接受搭橋手術(shù)244例,70例(28%)曾發(fā)生心肌梗塞,平均移植血管1.8條,再次手術(shù)者為6%,平均手術(shù)年齡11歲12歲以后接受手術(shù)治療者,1年、5年和15年隨訪其冠狀動(dòng)脈通暢率分別為95%9、1%和91%12歲以下接受手術(shù)治療者,1年、5年和15年隨訪其冠狀動(dòng)脈通暢率則分別為93%、73%和65%Tsuda2004冠脈搭橋術(shù)②冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)：適應(yīng)證（1）.左冠狀動(dòng)脈主干高度阻塞；（2）.多支(2—3支)高度阻塞；（3）.左前降支高位高度阻塞；（4）.側(cè)支循環(huán)呈危險(xiǎn)狀態(tài)：或發(fā)生再梗塞者，應(yīng)考慮采用冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù))。日本168例85月隨訪，77％再通率。

預(yù)后本病為自限性疾病，多數(shù)能治愈。主要死因?yàn)楣跔顒?dòng)脈病變所致心肌梗死和動(dòng)脈瘤破裂。復(fù)發(fā)率約2%-3%。川崎病的管理與隨訪參照日本循環(huán)學(xué)會(huì)和美國心臟病學(xué)會(huì)制定的