第十章心絞痛的藥物治療

第十章心絞痛的藥物治療演示文稿目前一頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)優(yōu)選第十章心絞痛的藥物治療目前二頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)1．供氧減少：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致狹窄、痙攣。2．耗氧增加：（1）心室壁張力（walltension）：與心室內(nèi)壓力（收縮期動(dòng)脈血壓）及心室容積成正比。（2）心肌收縮力（myocardialcontractility）（3）心率（heartrate）心臟的基礎(chǔ)代謝水平、動(dòng)作電位生成。3．心肌缺血的自身保護(hù)機(jī)制①冠脈重構(gòu)②心肌缺血預(yù)適應(yīng)③心肌頓抑和心肌冬眠目前三頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)（一）勞累性心絞痛主要由勞累、情緒激動(dòng)或其他增加心肌耗氧量的因素所誘發(fā)。休息或舌下含用硝酸甘油后迅速消失。包括：1．穩(wěn)定型心絞痛2．初發(fā)型心絞痛3．惡化型心絞痛二、心絞痛的臨床分型臨床常將初發(fā)型、惡化型和自發(fā)性心絞痛稱為不穩(wěn)定型心絞痛。（二）自發(fā)性心絞痛心絞痛的發(fā)生與心肌氧需求無明顯關(guān)系，與冠狀動(dòng)脈血流貯備量減少有關(guān)。疼痛程度較重，時(shí)間較長(zhǎng)，不易為含用硝酸甘油所緩解。包括：1．臥位型心絞痛2．變異型心絞痛3．急性冠狀動(dòng)脈功能不全4．梗死后心絞痛（三）混合性心絞痛目前四頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)三、常用抗心絞痛藥物（一）硝酸酯類：硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯和戊四硝酯等，以硝酸甘油最常用。目前五頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)1.松弛平滑肌：釋放NO→鳥苷酸環(huán)化酶（GC）++→cGMP含量↑，→cGMP依賴性蛋白激酶++細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]↓→肌球蛋白輕鏈去磷酸化→血管平滑肌松弛。2.抑制血小板聚集、粘附。硝酸甘油的基本作用及機(jī)制（nitroglycerin）目前六頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)1．降低心肌耗氧量：擴(kuò)張靜脈血管（最小有效量）和動(dòng)脈血管（稍大劑量），降低了心臟前后負(fù)荷，降低心肌耗氧量。2．增加缺血區(qū)的血液灌注：選擇性擴(kuò)張較大的心外膜血管、輸送血管及側(cè)支血管，而對(duì)阻力血管的舒張作用較弱。心內(nèi)膜下區(qū)域、缺血區(qū)的血液灌注增加最為明顯。3．保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞：釋放NO→內(nèi)源性的PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）↑→保護(hù)心肌細(xì)胞缺血心肌的電穩(wěn)定性↑→提高室顫閾↑→消除折返，改善房室傳導(dǎo)心肌缺血合并癥↓硝酸甘油抗心絞痛作用的原理目前七頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)目前八頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)：首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度僅為8%。舌下含服，l～2分鐘起效，持續(xù)20～30分鐘，t1/2為2～4分鐘。皮膚吸收，用2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑。目前九頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)臨床應(yīng)用：防治各型心絞痛。靜脈給藥用于急性心肌梗死者。心衰。急性呼吸衰竭及肺動(dòng)脈高壓。目前十頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)不良反應(yīng)：（1）血管舒張作用：面頰部皮膚潮紅，搏動(dòng)性頭痛，升高眼內(nèi)壓，血壓下降，心率加快。大劑量可出現(xiàn)直立性低血壓及暈厥。劑量過大可使血壓過度下降，冠狀動(dòng)脈灌注壓過低；并可反射性興奮交感神經(jīng)、增加心率、加強(qiáng)心肌收縮性，反而可使耗氧量增加而加重心絞痛發(fā)作。目前十一頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)（2）超大劑量引起高鐵血紅蛋白血癥。（3）耐受性：硝酸甘油長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用?？蓪?dǎo)致耐受現(xiàn)象，不同硝酸酯類藥物之間存在交叉耐受性，停藥1～2周后耐受性可消失。①-SH消耗，硝酸甘油轉(zhuǎn)化為NO發(fā)生障礙，有人稱之為“血管耐受”。②為非血管機(jī)制，血管舒張導(dǎo)致交感活性增強(qiáng)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，鈉、水潴留。應(yīng)避免大劑量給藥和連續(xù)給藥。目前十二頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)（二）β腎上腺素受體阻斷藥普萘洛爾（propranolol）、阿普洛爾（alprenolol）、吲哚洛爾（pindolol）、索他洛爾（sotalol）、美托洛爾（metoprolol）、阿替洛爾（atenolol）、醋丁洛爾（aecbutolol）、納多洛爾（nadololol）、噻嗎洛爾（timolol）、艾司洛爾（esmolol）、拉貝洛爾（labetalol）等，其中普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾是臨床上最為常用的抗心絞痛β受體阻斷藥。目前十三頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)機(jī)制：1．降低心肌耗氧量：阻斷β受體使心肌收縮力減弱、心肌纖維縮短速度減慢、心率減慢及血壓降低，可明顯減少心肌耗氧量。但它抑制心肌收縮力可增加心室容積，同時(shí)因收縮力減弱心室射血時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致心肌耗氧增加，但總效應(yīng)仍是減少心肌耗氧量。目前十四頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)2．改善心肌缺血區(qū)供血：由于減慢心率，心舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)，增加缺血區(qū)血液灌注量。3．改善心肌代謝：抑制脂肪分解，減少心肌游離脂肪酸含量；改善心肌缺血區(qū)對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善糖代謝，減少耗氧；促進(jìn)氧合血紅蛋白結(jié)合氧的解離而增加組織供氧。目前十五頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)臨床應(yīng)用：穩(wěn)定型心絞痛療效肯定，不穩(wěn)定型心絞痛在無禁忌證時(shí)效果較好，變異型心絞痛不宜應(yīng)用。因β受體阻斷后使α受體作用占優(yōu)勢(shì)，易致冠脈痙攣，從而加重心肌缺血癥狀。目前十六頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)如下：1．心臟不良反應(yīng)：主要為心臟功能抑制，可致心動(dòng)過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，心功能不全者，低血壓等。具有內(nèi)在擬交感活性的藥物影響較小。2．可誘發(fā)和加重哮喘：選擇性的β1受體阻斷藥以及具有內(nèi)在擬交感活性的藥物相對(duì)安全。哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者禁用。3．停藥反應(yīng)：反跳現(xiàn)象，使心動(dòng)過速、心絞痛加重，甚至出現(xiàn)室性心律失常、心肌梗死或猝死。應(yīng)逐漸減量停藥。目前十七頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)（三）鈣通道阻滯藥硝苯地平（nifedipine）、維拉帕米（verapamil）、地爾硫卓（diltiazem）、普尼拉明（prenylamine）及哌克昔林（perhexiline）等。目前十八頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)抗心絞痛作用機(jī)制：1．降低心肌耗氧量：鈣通道阻滯藥能使心肌收縮力減弱，心率減慢，血管平滑肌松弛，血壓下降，心臟負(fù)荷減輕，從而使心肌耗氧減少。2．?dāng)U張冠狀血管：輸送血管、側(cè)支血管、阻力血管均有擴(kuò)張作用，特別是對(duì)處于痙攣狀態(tài)的血管有顯著的解除痙攣?zhàn)饔?，從而增加缺血區(qū)的血液灌注。目前十九頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)3．保護(hù)缺血心肌細(xì)胞：抑制外Ca2+內(nèi)流．減輕缺血心肌細(xì)胞的Ca2+超負(fù)荷而保護(hù)心肌細(xì)胞，對(duì)急性心肌梗死者，能縮小梗死范圍。目前二十頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)4．抑制血小板聚集：不穩(wěn)定型心絞痛與血小板粘附和聚集、冠狀動(dòng)脈血流減少有關(guān)，大多數(shù)急性心肌梗死也是由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，局部形成血栓突然阻塞冠狀動(dòng)脈所致。鈣通道阻滯藥阻滯Ca2+內(nèi)流，降低血小板內(nèi)Ca2+濃度，抑制血小板聚集。5.促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生及釋放內(nèi)源性NO。目前二十一頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)鈣通道阻滯藥與β腎上腺素受體阻斷藥相比：①對(duì)變異型心絞痛者最為有效；②較少誘發(fā)心力衰竭；③可用于伴有外周血管痙攣性疾病的心絞痛者；④適用于伴有哮喘和阻塞性肺疾病患者。目前二十二頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)臨床應(yīng)用：硝苯地平對(duì)變異型心絞痛的效果好；對(duì)穩(wěn)定型心絞痛療效不及普萘洛爾，可合用。硝苯地平對(duì)伴有房室傳導(dǎo)阻滯的患者較安全；一般不易誘發(fā)心衰。但應(yīng)注意其擴(kuò)張外周血管的作用較強(qiáng)，可使血壓過低；也可能因反射性心動(dòng)過速而增加心肌梗死的發(fā)生。目前二十三頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)維拉帕米可用于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛。較少引起低血壓，適用于伴有心律失常的心絞痛患者。地爾硫卓作用強(qiáng)度介于硝苯地平和維拉帕米之間，主要用于變異型心絞痛，對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛療效較好。目前二十四頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)（四）其他抗心絞痛藥物1.鉀通道激活劑：克羅卡林（cromakalim，色滿卡林）、吡那地爾（pinacidil）和尼可地爾（nicorandil）。主要適用于變異型心絞痛，且不易產(chǎn)生耐受性。2.嗎多明釋放NO。舌下含服或噴霧吸入用于穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死伴高充盈壓者療效較好。目前二十五頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)3.丹參酮Ⅱ-A丹參酮Ⅱ-A是從丹參中提出的脂溶性抗心肌缺血有效成分，制成丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉后為水溶性，可注射給藥。其抗缺血作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。臨床應(yīng)用丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉或總丹參酮治療冠心病、心絞痛及急性心肌梗死。目前二十六頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)4.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI可減少冠狀血管對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)，并阻止有害的心室重構(gòu)。ACEI對(duì)心絞痛具有益的作用，但在血壓正常的病人難以顯示出來。如果冠脈的灌注壓過降低，ACEI對(duì)心絞痛具有不利作用。目前二十七頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)四、抗心絞痛藥物的合理用藥美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)介紹穩(wěn)定型心絞痛的綜合防治五要點(diǎn)如下：抗心絞痛藥物和阿司匹林控制血壓和β受體阻斷藥膽固醇和吸煙問題飲食療法和糖尿病問題健康教育目前二十八頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)（一）各型心絞痛的選藥1．預(yù)防心絞痛發(fā)作：硝酸甘油軟膏皮膚貼敷；硝酸異山梨酯舌下含服或口服；美托洛爾、阿替洛爾等β受體阻斷藥口服；硝苯地平等鈣通道阻滯藥口服。以上藥物可選擇1～2種使用。目前二十九頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)2．心絞痛急性發(fā)作的控制：穩(wěn)定型心絞痛急性發(fā)作，硝酸甘油舌下含服/硝酸異山梨酯舌下含服或口服。變異型心絞痛急性發(fā)作，首選鈣通道阻滯藥如硝苯地平。目前三十頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)3．穩(wěn)定性心絞痛的治療：硝酸酯類、鈣通道阻滯藥、β受體阻斷藥可推遲心絞痛發(fā)作。慢性穩(wěn)定性心絞痛的維持治療可選長(zhǎng)效硝酸酯類、鈣通道阻滯藥和β受體阻斷藥。β受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥合并（如普萘洛爾和硝苯地平），兩種不同的鈣通道阻滯藥合并(如硝苯地平和維拉帕米)，硝酸酯類、β受體阻滯藥和鈣通道阻滯藥三種藥物合并。在血壓正常的病人，長(zhǎng)效硝酸酯類可能合適。對(duì)高血壓病人，選用一種緩釋或長(zhǎng)效鈣通道阻滯藥或β受體阻斷藥可發(fā)揮療效；對(duì)有持續(xù)高血壓、竇性心動(dòng)過緩、房室結(jié)功能障礙者，可選緩釋硝苯地平或長(zhǎng)效二氫吡啶類。目前三十一頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)4．變異型心絞痛的治療：宜選用鈣通道阻滯藥或硝酸酯類加鈣通道阻滯藥，不宜使用β受體阻斷藥。5．不穩(wěn)定性心絞痛的治療：阿司匹林，肝素，硝酸甘油和β受體阻斷藥，頑固性病人應(yīng)加用鈣通道阻滯藥。目前三十二頁\總數(shù)三十四頁\編于十七點(diǎn)（二）抗心絞痛藥物的聯(lián)合用藥1．硝酸酯類加β腎上腺素受體阻斷藥：同時(shí)用有機(jī)硝酸酯類和β腎上腺素受體阻斷藥在治療典型的勞累型心絞痛很有效。2