藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系

藥物為什么會(huì)產(chǎn)生某種藥效(yàoxiào)?藥效(yàoxiào)的強(qiáng)弱又取決于什么?

化學(xué)科學(xué)的開展認(rèn)識(shí)了從天然藥物別離出的有效成分和它們的化學(xué)結(jié)構(gòu),使我們希望從這些化學(xué)結(jié)構(gòu)來發(fā)現(xiàn)它們顯示藥效道理(dàoli),進(jìn)而改造它們,合成新的藥物,供臨床應(yīng)用。第一頁，共39頁。1藥物作用(zuòyòng)的生物學(xué)根底非特異性結(jié)構(gòu)(jiégòu)藥物

通過與受體生物(shēngwù)大分子結(jié)合兩者立體空間互補(bǔ)電荷分布匹配各種鍵力的作用受體構(gòu)象改變生化反響藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型關(guān)系較少，主要受藥物理化性質(zhì)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥物生物靶點(diǎn)體內(nèi)過程影響因素第二頁，共39頁。2藥物(yàowù)作用的生物靶點(diǎn)

生物靶點(diǎn)酶其它離子通道核酸受體

52%22%6%17%3%能夠與藥物(yàowù)分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子。第三頁，共39頁。3藥物作用(zuòyòng)的體內(nèi)過程吸收(xīshōu)、分布、代謝、消除〔ADME〕藥物(yàowù)的釋放藥物－受體在靶組織的相互作用優(yōu)化生物利用度優(yōu)化處方和給藥途徑優(yōu)化所需的生物效應(yīng)動(dòng)力相藥劑相藥效相到達(dá)作用部位的濃度與生物靶點(diǎn)的相互作用第四頁，共39頁。4藥物作用的體內(nèi)(tǐnèi)過程藥物肌注(jīzhù)或皮下注射靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)消化道肝血液藥物吸收代謝胃腸道、皮下、肌肉等部位排泄尿、膽汁、肺等部位重吸收腎小管肝腸循環(huán)組織分布蛋白結(jié)合作用部位〔受體〕動(dòng)力學(xué)時(shí)相藥物受體+藥物受體復(fù)合物受體構(gòu)象改變藥理效應(yīng)藥效學(xué)時(shí)相第五頁，共39頁。5決定藥效的主要因素有二：〔1〕藥物(yàowù)必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效?！?〕藥物(yàowù)和受體相互作用，形成復(fù)合物，產(chǎn)生生物化學(xué)和生物物理的變化。依賴于藥物(yàowù)的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)，但也受代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。第六頁，共39頁。6第一節(jié)藥物(yàowù)的根本結(jié)構(gòu)①定義在藥物結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系研究中，將具有相同藥理作用的藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同局部，稱為根本結(jié)構(gòu)。②舉例：如擬腎上腺素類藥物的根本結(jié)構(gòu)，局部麻醉藥的根本結(jié)構(gòu)，磺胺類藥物的根本結(jié)構(gòu)。③應(yīng)用根本結(jié)構(gòu)確實(shí)定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥(xīnyào)的設(shè)計(jì)。④特點(diǎn)根本結(jié)構(gòu)可變局部的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專屬性。第七頁，共39頁。7第二節(jié)理化性質(zhì)對(duì)藥效(yàoxiào)的影響藥效(yàoxiào)的影響因素藥物(yàowù)的化學(xué)結(jié)構(gòu)及由結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì)：溶解性、分配系數(shù)、解離度、電子等排、官能團(tuán)間距和立體化學(xué)影響的過程：ADME與受體相互作用最終影響藥效第八頁，共39頁。8一、溶解度和分配(fēnpèi)系數(shù)對(duì)藥效的影響分配(fēnpèi)系數(shù)分配系數(shù)P〔Partitioncoefficient〕：藥物的親脂性和親水性的相對(duì)大小P值表示藥物的脂溶性的大小。藥物分子結(jié)構(gòu)的改變對(duì)脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著的影響(yǐngxiǎng)；不同類型的藥物對(duì)脂水分配系數(shù)的要求不同，只有適合的脂水分配系數(shù)，才能充分發(fā)揮藥物的療效。

第九頁，共39頁。9分子結(jié)構(gòu)的改變將對(duì)脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著影響。主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素親水性：氨基、羧基、羥基如增加鹵素，lgP增加4~20倍；增加CH2，lgP增加2~4倍；引入OH，lgP下降5~150倍。引入以下(yǐxià)基團(tuán)至脂烴化合物〔R〕，其lgP的遞降順序大致為：C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2引入以下(yǐxià)基團(tuán)至芳烴化合物〔Ar〕，其lgP的遞降順序大致為：C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH2第十頁，共39頁。10解離(jiělí)度分子型-離子型比例取決于：1.藥物(yàowù)酸堿性pH分配假說〔Handerson公式〕二、解離度對(duì)藥效(yàoxiào)的影響第十一頁，共39頁。11pH分配(fēnpèi)假說〔Handerson公式〕弱酸(堿)在不同pH值時(shí)分子(fēnzǐ)態(tài)、離子態(tài)所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91第十二頁，共39頁。12由Handerson公式得出(déchū)的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律胃中pH為1~1.5，故多數(shù)弱酸(ruòsuān)性藥物在胃中以分子態(tài)存在，易于吸收。如阿司匹林〔pKa3.5〕為弱酸(ruòsuān)，在胃中99%以分子態(tài)存在，故只在胃中吸收。腸道pH為7~8，故多數(shù)弱堿性藥物在腸道吸收。如可待因〔pKa8.0〕，胃中多以離子態(tài)存在而不吸收，只在腸道吸收。酸堿性很弱的藥物或中性分子，在體內(nèi)多以非離子型存在，故易吸收而產(chǎn)生全身作用。第十三頁，共39頁。13酸〔堿〕性藥物的生物活性與環(huán)境(huánjìng)pH的關(guān)系第十四頁，共39頁。14多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體液中局部解離，離子型和非離子型〔分子型〕同時(shí)存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，再起作用。因此藥物需有適宜的解離度。離子型不易通過細(xì)胞膜原因是：〔1〕水是極化分子，與離子間產(chǎn)生(chǎnshēng)靜電引力，進(jìn)行水合，離子的水合作用使體積增大，并更易溶于水，難以通過脂質(zhì)的細(xì)胞膜；〔2〕細(xì)胞膜是由帶電荷的大分子層所組成〔如蛋白質(zhì)的組成局部氨基酸可解離為羧基負(fù)離子和銨基正離子〕，能排斥或吸附離子，將阻礙離子的運(yùn)行。第十五頁，共39頁。15弱酸性藥物巴比妥類和水楊酸類在酸性胃液中幾乎不解離(jiělí)，呈分子型，易在胃中吸收；弱堿性藥物如奎寧和麻黃堿在胃液中幾乎全部解離(jiělí)，呈離子型，很難吸收，直到在堿性較高的小腸內(nèi)才可吸收。例如：巴比妥酸〔R=H〕或5-乙基巴比妥酸〔R=C2H5),在生理pH7.4時(shí)，幾乎完全解離，因不能透過血腦屏障而無鎮(zhèn)定催眠(cuīmián)作用C5被苯基和乙基取代后成為苯巴比妥，其解離常數(shù)減小，分子型增多可進(jìn)入(jìnrù)中樞而有鎮(zhèn)定作用第十六頁，共39頁。16酸性藥物如巴比妥類和水楊酸類堿性藥物如奎寧，麻黃堿，氨基(ānjī)比林弱堿性藥物如咖啡堿和茶堿完全離子化的藥物如季銨鹽類和磺酸類第十七頁，共39頁。17酸性藥物(yàowù)：隨介質(zhì)pH增大，解離度增大，體內(nèi)吸收率降低。堿性藥物(yàowù)隨介質(zhì)pH增大，解離度減小，體內(nèi)吸收率升高。第十八頁，共39頁。18第一章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系第三節(jié)基團(tuán)(jītuán)變化對(duì)藥效的影響基團(tuán)的改變又可改變理化性質(zhì)，影響(yǐngxiǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)代謝，使生物活性也有改變。第十九頁，共39頁。19一、酸性和堿性(jiǎnxìnɡ)基團(tuán)磺酸：水溶性和電離度很大，僅有磺酸基的化合物無生物活性。不易透過細(xì)胞膜，使活性和毒性均降低。羧酸：羧基成鹽可增加水溶性，生物活性一般(yībān)下降。但解離度小的羧基與受體的一定堿性基團(tuán)結(jié)合，能增加與受體的親和力，增強(qiáng)生物活性。氨基酸：一些氨基酸可主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物膜，可利用氨基酸為載體，將一些活性結(jié)構(gòu)局部和氨基酸拼合，形成轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律近似于氨基酸的藥物，以更好地發(fā)揮作用。第二十頁，共39頁。20羧酸衍生物酯：羧基成酯后可增加脂溶性，易于吸收，而酯類藥物可在體內(nèi)水解成羧基而發(fā)揮作用，因此可利用(lìyòng)這一性質(zhì)把羧酸類藥物制成前藥，增加吸收，或到達(dá)緩釋的目的。酰胺：與受體可形成氫鍵或偶極結(jié)合，增加與受體親和力。肽為酰胺結(jié)構(gòu)，酰胺能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結(jié)合，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。β-內(nèi)酰胺類抗生素和多肽類的胰島素、加壓素等顯示獨(dú)特的生物活性。酰胺和酯存在共軛，彼此是電子等排體。以酰胺代替酯，生物活性一般無大改變。第二十一頁，共39頁。21堿性基團(tuán)：胺、肼、胍及所有含氮的雜環(huán)。*胺具堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)發(fā)生作用。*胺易形成銨離子，與受體的負(fù)電部位靜電相互作用。*氮原子又參與氫鍵形成，易與多種受體部位結(jié)合。生物活性：伯胺>仲胺>叔胺季銨易電離成穩(wěn)定的銨離子，作用較強(qiáng)。但水溶性大，不易通過(tōngguò)生物膜和血腦屏障，以致口服吸收不良，也無中樞作用。第二十二頁，共39頁。22二、烴基

增加脂溶性，改變解離度、溶解度和分配(fēnpèi)系數(shù)，引入烴基還會(huì)增加位阻增加穩(wěn)定性。第二十三頁，共39頁。23三、鹵素(lǔsù)1、立體(lìtǐ)效應(yīng)通過(tōngguò)鹵素置換，可實(shí)現(xiàn)控制分子立體構(gòu)象和起到保護(hù)官能團(tuán)的作用。如可樂定，見P13強(qiáng)吸電子基，影響分子的電荷分布和脂溶性2、電子效應(yīng)

強(qiáng)吸電子基團(tuán)第二十四頁，共39頁。243、疏水效應(yīng)(xiàoyìng)鹵素的引入多增大(zēnɡdà)脂溶性。氟原子例外:引入芳香族化合物中，增大(zēnɡdà)脂溶性；引入脂肪族化合物中，卻降低脂溶性。第二十五頁，共39頁。25四、羥基(qiǎngjī)和巰基羥基：可增強(qiáng)與受體的結(jié)合力；可形成氫鍵，使水溶性增加；取代(qǔdài)在脂肪鏈上，常使活性和毒性下降；取代(qǔdài)在芳環(huán)上時(shí)，那么使活性和毒性均增高。

巰基：對(duì)水溶性的影響小，脂溶性較相應(yīng)的醇高；易被氧化形成二硫鍵，二硫鍵也易被復(fù)原成巰基。巰基化合物又易與雙鍵，主要與α,β-不飽和酮加成。也易與金屬離子生成硫醇鹽，并可與一些酶的吡啶環(huán)生成復(fù)合物，因此對(duì)代謝的影響顯著。第二十六頁，共39頁。26五、醚和硫醚

醚中氧的孤電子對(duì)能吸引質(zhì)子，有親水性，烴基那么有親脂性，故醚類化合物能定向排列于脂水兩相之間，易于通過生物膜。氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對(duì)生物活性影響不大。但氧的負(fù)電性如影響了分子近旁的正電性，那么會(huì)對(duì)活性有一定影響。硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對(duì)稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大(zēnɡdà)。亞砜那么為較穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新的手性中心，可拆分對(duì)映異構(gòu)體，硫氧鍵又使極性增大(zēnɡdà)，一般使水溶性增大(zēnɡdà)。第二十七頁，共39頁。27第四節(jié)立體(lìtǐ)結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響*生物活性物質(zhì)(wùzhì)對(duì)生物大分子的作用部位有專一的親和力。*親和力來自相互間結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)性，即電性的互補(bǔ)性和立體結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性。*藥物分子中的各基團(tuán)和原子的空間排列與受體相互適合。第二十八頁，共39頁。28一、原子間距離對(duì)藥效的影響：肽鍵間具有很規(guī)那么的空間排列：(1)a-螺旋的兩個(gè)連續(xù)的螺圈間距離為5.38×10-10m；(2)當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的肽鏈伸展到最長(zhǎng)時(shí)，相鄰兩個(gè)肽鍵的距離約為3.61×10-10m。

藥物的兩個(gè)特定原子間的距離，恰好與這兩個(gè)距離相近(xiānɡjìn)，或?yàn)槠浔稊?shù)。這種特定的原子間距離，使其電子密度分布可適合于蛋白質(zhì)局部的受體，形成復(fù)合物而產(chǎn)生藥效。第二十九頁，共39頁。29二、立體異構(gòu)對(duì)藥效(yàoxiào)的影響：立體異構(gòu)：1、分子式相同2、原子或原子團(tuán)互相連接的次序相同3、空間的排列方式(fāngshì)不同第三十頁，共39頁。30分子存在手性中心兩對(duì)映體互為實(shí)物和鏡像相同的理化性質(zhì)(xìngzhì)生理活性有不同的情況剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制理化性質(zhì)和生理活性都有較大(jiàodà)差異藥效構(gòu)象：藥物與受體相互作用時(shí)，受體會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，柔性藥物分子也會(huì)呈現(xiàn)(chéngxiàn)各種構(gòu)象，并以某一構(gòu)象與受體部位結(jié)合。光學(xué)異構(gòu)幾何異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)第三十一頁，共39頁。31幾何異構(gòu)XZ-：作用(zuòyòng)于多巴胺受體，抗精神病藥E-：作用(zuòyòng)于H1受體，抗組胺藥第三十二頁，共39頁。32光學(xué)(guāngxué)異構(gòu)具有(jùyǒu)同等的活性強(qiáng)度第三十三頁，共39頁。33光學(xué)(guāngxué)異構(gòu)作用相同，強(qiáng)弱(qiánɡ